ANSM - Mis à jour le : 11/08/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

TADIM, 1 million d’unités internationales (UI) poudre pour solution pour inhalation par nébuliseur

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque flacon contient 1 million d’unités internationales (UI) (équivalent à environ 80 mg) de colistiméthate sodique.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution pour inhalation par nébuliseur.

La poudre est blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

TADIM est indiqué chez adulte et l’enfant dans la prise en charge des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose (voir rubrique 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Il est recommandé que le colistiméthate sodique (CMS) soit administré sous une surveillance médicale qui requiert une expérience appropriée pour son utilisation.

Posologie

La posologie peut être adaptée en fonction de la sévérité de l’infection et de la réponse clinique.

Posologies recommandées:

Administration par inhalation

Adultes, adolescents et enfants ≥ 2 ans

1-2 MUI deux à trois fois par jour (maximum 6 MUI / jour)

Enfants <2 ans

0,5-1 MUI deux fois par jour (max 2 MUI / jour)

Les recommandations cliniques en rapport avec les schémas thérapeutiques, y compris sur la durée de traitement, la périodicité et l’administration concomitante à d'autres antibiotiques doivent être respectées.

Sujet âgé

Aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire, toutefois la prudence est recommandée chez les insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire

Mode d’administration

TADIM est destiné à être reconstitué avec une solution diluante et administré par nébulisation en utilisant un nébuliseur adapté.

Les caractéristiques de nébulisation du produit sur la base d’études in vitro réalisées avec différents systèmes de nébulisation, sont détaillées ci-dessous :

Dans une solution aqueuse, le colistiméthate sodique est hydrolysé en colistine, la substance active. Pour les précautions particulières d’élimination et de manipulation de la solution reconstituée, voir la rubrique 6.6.

Si d'autres traitements sont en cours, ils doivent être pris dans l'ordre recommandé par le médecin.

Tableau de conversion des posologies:

Dans l'Union Européenne (UE), la dose de colistiméthate sodique (CMS) doit être prescrite et administrée seulement en unités internationales (UI). L'étiquetage du produit indique le nombre d’UI par flacon.

Des confusions et des erreurs médicamenteuses ont eu lieu en raison des différentes expressions de la dose en termes d’activité. Aux Etats-Unis, et dans d’autres parties du monde, la dose exprimée est en milligrammes d’activité de colistine base (mg ACB).

Le tableau de conversion suivant est mentionné pour information et les valeurs doivent être seulement considérées comme indicatives et approximatives.

Tableau de conversion en CMS

4.3. Contre-indications  

TADIM est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au colistiméthate sodique ou à d’autres polymyxines.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Bronchospasme

L’inhalation de colistiméthate sodique peut être à l’origine d’une toux ou d’un bronchospasme. Une sensation d’asphyxie a été rapportée dans certains cas. Il est préférable d’administrer la première dose sous surveillance médicale. Un traitement préalable par un bronchodilatateur est recommandé et doit être systématique, notamment s’il entre dans le protocole thérapeutique habituel du patient. Il est nécessaire d’évaluer le VEMS avant et après administration.

La survenue d’une hyperréactivité bronchique induite par le colistiméthate sodique chez un patient sans traitement préalable par bronchodilatateurs nécessite de répéter le test à distance en utilisant un bronchodilatateur. Les signes d’une hyperréactivité bronchique en présence d’un bronchodilatateur peuvent indiquer une réponse allergique et le colistiméthate sodique doit être interrompu. Le bronchospasme doit alors faire l'objet d'un traitement médical approprié.

Il est possible que survienne une hyperréactivité bronchique en réponse au colistiméthate sodique lors d’administrations prolongées ; aussi il est recommandé de déterminer le VEMS avant et après administration de TADIM dans le cadre de visites médicales régulières.

Insuffisance rénale

Le colistiméthate sodique est excrété par voie rénale et peut être néphrotoxique à de fortes concentrations sériques. Même si cette toxicité est peu probable pendant le traitement par inhalation, il est recommandé de mesurer ses concentrations sériques surtout chez les patients insuffisants rénaux.

Toxicité rénale

Il a été rapporté une altération de la fonction rénale, habituellement après administration de doses intraveineuses ou intramusculaires plus élevées que les doses recommandées chez des patients présentant une fonction rénale normale, ou lorsque la posologie intraveineuse ou intramusculaire n’a pas été réduite chez des patients atteints d'insuffisance rénale, ou lors d'utilisation concomitante d'autres médicaments néphrotoxiques. Cet effet est généralement réversible à l'arrêt du traitement.

Neurotoxicité

Après administration intraveineuse ou intramusculaire, des concentrations sériques élevées de colistiméthate sodique peuvent être associées en cas de surdosage ou lorsque la posologie chez des patients atteints d'insuffisance rénale n’a pas été réduite ; cela peut induire une neurotoxicité. L'administration concomitante de myorelaxants non dépolarisants ou d'antibiotiques ayant des effets neurotoxiques similaires peut aussi induire une neurotoxicité. Une réduction de la dose de colistiméthate sodique peut soulager les symptômes. Les effets neurotoxiques rapportés comportent : vertige, paresthésie faciale transitoire, trouble de l'élocution, instabilité vasomotrice, troubles visuels, confusion, psychose et apnée (voir également rubrique 4.5).

Porphyrie

Ce médicament doit être utilisé avec la plus grande prudence chez les patients atteints de porphyrie.

Résistance microbiologique

Des cas de résistance acquise au colistiméthate sodique dans les infections à Pseudomonas aeruginosa mucoïde ont été rapportés lors de l’utilisation clinique. Il est nécessaire de tester la sensibilité chez les patients recevant un traitement au long cours lors de consultations régulières et en cas d’exacerbation de l'infection pulmonaire (voir rubrique 5.1).

Autre

Le colistiméthate sodique est connu pour réduire la libération présynaptique de l'acétylcholine à la jonction neuro-musculaire et doit être utilisé chez les patients atteints de myasthénie avec la plus grande prudence et seulement si cette prescription est absolument nécessaire.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Compte tenu des effets du colistiméthate sodique sur la libération d’acétylcholine, les myorelaxants non dépolarisants doivent être administrés avec la plus grande prudence chez les patients recevant du colistiméthate sodique, leurs effets pouvant être prolongés (voir rubrique 4.4).

Une extrême prudence s’impose en cas d’utilisation de colistiméthate sodique inhalé avec d’autres médicaments néphrotoxiques ou neurotoxiques (céfalotine sodique, aminosides et myorelaxants non dépolarisants, par exemple), y compris ceux administrés par voie intraveineuse ou voie intramusculaire (voir rubrique 4.4).

Un traitement concomitant de colistiméthate sodique avec les macrolides tels que l'azithromycine et la clarithromycine, ou les fluoroquinolones comme la norfloxacine et la ciprofloxacine, doit être envisagé avec prudence chez les patients présentant une myasthénie (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

La sécurité d’emploi chez la femme enceinte n’a pas été établie. Les études chez l’animal n’ont pas révélé d’effet tératogène potentiel. Il a cependant été montré que le colistiméthate sodique traverse la barrière placentaire et il existe par conséquent un risque de toxicité fœtale en cas d’administration pendant la grossesse. TADIM ne doit être prescrit pendant la grossesse que si les bénéfices sont supérieurs aux risques potentiels.

Allaitement

Le colistiméthate sodique étant excrété dans le lait maternel, l’allaitement est déconseillé pendant le traitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets du colistiméthate sodique sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l’animal avec le colistiméthate n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables sur la fertilité (voir rubrique 5.3)..

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Une neurotoxicité caractérisée par des étourdissements, une confusion ou des troubles visuels, a été signalée suite à l’administration parentérale de colistiméthate sodique. Il est nécessaire de prévenir les patients de s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines si ces effets surviennent.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus fréquents après inhalation de colistiméthate sodique sont la toux et le bronchospasme (signalé par une sensation d’oppression thoracique qui peut être mise en évidence par une diminution du VEMS) chez environ 10 % des patients. (Voir également rubrique 4.4)

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence. La fréquence est définie comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000), très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Si des réactions d’hypersensibilité telles que des éruptions cutanées surviennent, le traitement par le colistiméthate sodique devra être interrompu.

Les cas de maux de gorge et de douleurs dans la bouche peuvent être dus à une hypersensibilité ou à une surinfection par Candida sp.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Un surdosage peut entraîner une apnée, une faiblesse musculaire, un vertige, une paresthésie faciale transitoire, un trouble de l'élocution, une instabilité vasomotrice, des troubles visuels, de la confusion, une psychose et une insuffisance rénale.

Il n’existe pas d’antidote. La prise en charge d’un surdosage repose sur un traitement symptomatique et des mesures visant à augmenter la clairance du colistiméthate sodique, telles que la diurèse osmotique à l'aide de mannitol, une dialyse péritonéale ou une hémodialyse prolongée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : autres antibactériens, polymyxines, code ATC : J01 XB01.

Mécanisme d’action

Le colistiméthate sodique est une prodrogue de la colistine, antibiotique de la famille des polymyxines (appartenant au groupe des polymyxines E). Il possède une structure polypeptidique et est dérivé de Bacillus polymyxa var. colistinus.

Les antibiotiques de la famille des polymyxines sont des agents surfactants qui agissent en se liant à la membrane cellulaire bactérienne et en modifiant sa perméabilité, ce qui provoque la mort des cellules bactériennes. Les polymyxines ont un effet bactéricide sur les bactéries à Gram négatif dont la membrane externe est hydrophobe.

Effets pharmacodynamiques

Un effet bactéricide concentration-dépendant des polymyxines sur les bactéries sensibles a été rapporté.

Mécanismes de résistance

La résistance apparaît en raison de modifications du lipopolysaccharide (LPS) ou d’autres composants de la membrane de la cellule bactérienne.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Classes

ESPÈCES HABITUELLEMENT SENSIBLES

Aérobies à Gram négatif

Acinetobacter sp.

Haemophilus influenzae

Klebsiella sp.

Pseudomonas aeruginosa

Espèces inconstamment sensibles (résistance acquise > 10%)

Aérobies à Gram négatif

Achromobacter xylosoxidans (Alcaligenes xylosoxidans)

Stenotrophomonas maltophilia

Classes

ESPÈCES NATURELLEMENT RÉSISTANTES

Aérobies à Gram négatif

Burkholderia cepacia et espèces apparentées

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia spp.

Résistance

Le taux de résistance acquise au colistiméthate sodique dans les infections à Pseudomonas aeruginosa mucoïde est de 3 % environ. Toutefois, le taux de résistance peut varier localement et être plus élevé (voir rubrique 4.4).

Résistance croisée

La résistance aux polymyxines n’est pas croisée avec d’autres familles d’antibiotiques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

L’absorption digestive est négligeable, aussi il est peu probable que si le colistiméthate sodique déposé dans le rhino-pharynx était avalé, cela augmente l’exposition systémique. L’absorption après administration dans les poumons est fonction du système de nébulisation, de la taille des gouttelettes de l’aérosol et de l’état des poumons.

Une étude chez des volontaires sains ayant reçu du colistiméthate sodique par voie inhalée a démontré que la Cmax de la polymyxine E1 (partie active) variait entre 40,0 et 69,9 ng/mL, et que l’ASC variait entre 350 et 668 ng/mL/h, selon le nébuliseur, le volume de remplissage et la concentration. Ces derniers paramètres faisaient varier la dose de 0,3 millions UI à 2 millions UI. La demi-vie était approximativement de 5,2h. Il a été calculé que la biodisponibilité absolue variait entre 5% et 18% selon le nébuliseur. L’ASC après administration intraveineuse d’une dose de 0,5 million UI était de 3352 ng/mL/h et la Cmax était de 1232 ng/mL.

Distribution

La liaison aux protéines est faible. Les antibiotiques de colistiméthate sodique persistent généralement dans les tissus musculaires, le foie, les reins, le cœur et le cerveau. Le volume de distribution a été calculé à 0,09 L/kg dans une seule étude chez des patients atteints de mucoviscidose.

Métabolisme

Le colistiméthate sodique est converti en base in vivo.

Élimination

Aucune information n’est disponible concernant l’élimination du colistiméthate sodique après inhalation.

Après administration par voie intraveineuse, l’excrétion s’effectue principalement par voie rénale, 62 % de la dose parentérale étant retrouvés inchangés dans l’urine dans un délai de 8 heures et environ 80 % dans un délai de 24 heures. Il n’y a pas d’excrétion biliaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études de toxicité et de génotoxicité à doses répétées n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les études chez l’animal avec le colistiméthate n’indiquent pas d’effets délétères sur la fertilité ou le développement embryo-fœtal.

Il n’existe pas de données concernant la carcinogénicité éventuelle du colistiméthate sodique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Aucun.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

L’ajout d’autres antibiotiques à des solutions de TADIM peut entraîner une précipitation.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 3 ans

Après reconstitution :

La stabilité physico‑chimique de la solution reconstituée dans le flacon d’origine a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 ºC.

En cas d’auto-administration de l’antibiotique nébulisé, il doit être recommandé aux patients d’utiliser la solution immédiatement après sa préparation. Si cela n’est pas possible, la solution doit être conservée au réfrigérateur pendant 24 heures au maximum.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

Le produit est fourni dans un flacon ISO 10R (volume nominal 10 mL) en verre transparent de type I fermé hermétiquement par un bouchon en chlorobutyle siliconé de type I et protégé par une capsule déchirable en aluminium de 20 mm munie d’un opercule central en plastique rouge. Le produit est fourni en boîte de 30 flacons. Dans les Etats membres de I’Union européenne où le système I-neb est utilisé, chaque boîte contient également un disque « TADIM Disc » pour utilisation avec le système I-neb AAD.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

TADIM peut être reconstitué pour obtenir une solution limpide, incolore à jaune pâle, soit avec de l’eau pour préparations injectables (eau ppi) afin d’obtenir une solution hypotonique limpide, incolore à jaune pâle, soit avec un mélange 50/50 d’eau pour préparations injectables et de solution de chlorure de sodium à 0,9 %, afin d’obtenir une solution isotonique limpide soit avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % afin d’obtenir une solution hypertonique. Le volume utilisé pour la reconstitution doit être celui indiqué dans le mode d’emploi du nébuliseur et n’est généralement pas supérieur à 4 mL. Pendant la reconstitution, faire tourner le flacon doucement pour éviter la formation de mousse.

Après reconstitution, TADIM peut être utilisé avec tout nébuliseur sous réserve qu'il soit adapté à l'inhalation de solution d’antibiotique.

Après reconstitution, les solutions doivent être utilisées immédiatement; Si toutefois cela n’est pas possible, la solution doit être conservée au réfrigérateur et utilisée dans les 24 heures. Toute solution inutilisée restant dans le nébuliseur après le traitement doit être éliminée. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Se reporter au mode d’emploi du dispositif pour des renseignements sur le mode d’administration de TADIM avec le système I-neb AAD.

Les nébuliseurs habituellement utilisés fonctionnent sur la base d’un flux continu et il est vraisemblable qu’une partie du produit administré soit libéré dans l’environnement du patient. Avec un nébuliseur classique, il faut s’assurer que l’administration de TADIM s’effectue dans une pièce correctement ventilée, en particulier dans un contexte hospitalier où il est possible que plusieurs patients utilisent un nébuliseur en même temps. Un système de tuyaux ou des filtres peuvent permettre d’éviter la dispersion de l’aérosol dans l’environnement.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ZAMBON S.p.A.

VIA LILLO DEL DUCA 10

20091 BRESSO (MI)

ITALIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 387 113 2 5 : poudre en flacon (verre) : boîte de 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière de 6 mois – Renouvellement non restreint.

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