ANSM - Mis à jour le : 07/12/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ESTROFEM 2 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

estradiol (sous forme d'estradiol hémihydraté) ……………………….........................................2 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 36,8 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé bleu, rond, biconvexe, gravé NOVO 280. Diamètre de 6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fractures ostéoporotiques et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La posologie est fonction de chaque cas individuel.

La posologie usuelle est de 1 comprimé par jour pendant les 25 premiers jours du mois avec des pauses thérapeutiques de 5 à 6 jours.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible (voir rubrique 4.4).

S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être débuté n'importe quel jour.

Chez les femmes précédemment traitées par un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement par ESTROFEM.

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté au moins 12 à 14 jours par mois par cycle de 28 jours pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène.

Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose.

Si la patiente a oublié de prendre un comprimé, celui-ci doit être pris dès que possible dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de la prise. Si plus de 12 heures se sont écoulées, le comprimé doit être jeté.

L'oubli d'un comprimé peut favoriser la survenue de métrorragies et de spottings

4.3. Contre-indications  

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées ou antécédent de tumeur

maligne estrogéno-dépendante (par exemple : cancer de l'endomètre)

· Hémorragie génitale non diagnostiquée

· Hyperplasie endométriale non traitée

· Antécédent de thromboembolie veineuse ou thromboembolie veineuse en évolution (thrombose

veineuse profonde, embolie pulmonaire)

· Troubles thrombophiliques connus (par exemple : déficit en protéine C, en protéine S ou en

antithrombine (voir rubrique 4.4))

Antécédent d'accident thromboembolique artériel ou accident thromboembolique artériel en évolution (par exemple : angor, infarctus du myocarde)

· Affection hépatique aiguë ou antécédent d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests

hépatiques

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être uniquement poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

L'expérience du traitement des femmes ayant une ménopause précoce (due à une insuffisance ou à une chirurgie ovarienne) étant limitée, les preuves concernant les risques associés à l'utilisation d'un THS chez les femmes en ménopause précoce sont également limitées. Cependant, en raison du faible risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque peut être plus favorable chez ces femmes que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (incluant le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers sont recommandés, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant ou à l'infirmier/ère (voir paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant les outils d'imagerie appropriés, par exemple une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des conditions suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les conditions suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par ESTROFEM en particulier :

· Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose

· Facteurs de risque thromboemboliques (voir ci-dessous)

· Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le

cancer du sein

· Hypertension artérielle

· Troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique)

· Diabète avec ou sans atteinte vasculaire

· Lithiase biliaire

· Migraine ou céphalée (sévère)

· Lupus érythémateux disséminé

· Antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)

· Épilepsie

· Asthme

· Otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

· Ictère ou altération de la fonction hépatique

· Augmentation significative de la pression artérielle

· Céphalée inhabituelle de type migraine

· Grossesse.

Hyperplasie endométriale et carcinome

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie et de carcinome endométriaux est augmenté en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Une augmentation du risque de cancer de l'endomètre a été rapportée chez les utilisatrices d'estrogènes seuls par rapport aux non utilisatrices, de 2 à 12 fois en fonction de la durée de traitement et de la dose d'estrogène (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'ajout d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle prévient l'augmentation du risque associée à un traitement à base d'estrogènes seuls.

Chez les femmes non hystérectomisées, des métrorragies et des spottings peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. Si ces évènements débutent un certain temps après le début du traitement ou s'ils persistent après l'arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'exclure une pathologie maligne.

Une stimulation non contrôlée par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. Par conséquent, l'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.

Cancer du sein

Les données disponibles montrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif ou chez celles prenant un THS à base d'estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

Traitement estro-progestatif combiné

L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiative study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estro-progestatif combiné, apparaissant au bout d’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par des estrogènes seuls

L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées traitées par estrogènes seuls. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs. (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Les THS, en particulier les traitements estroprogestatifs combinés, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer de l'ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque de 1,3 à 3 fois plus élevé de survenue d'une thromboembolie veineuse (TEV), par exemple une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel évènement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique 4.8).

Les patientes présentant un état thrombophilique connu ont un risque augmenté de TEV et la prise d'un THS pourrait augmenter ce risque. Les THS sont donc contre-indiqués chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Généralement, les facteurs de risque reconnus de TEV sont : utilisation d'estrogènes, âge élevé, intervention chirurgicale majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse/postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thromboembolique veineux.

Comme chez tous les patients en période postopératoire, des mesures prophylactiques doivent être appliquées pour prévenir une TEV après une intervention chirurgicale. Si une immobilisation prolongée doit suivre une intervention chirurgicale programmée, l'arrêt provisoire du THS, 4 à 6 semaines avant l'intervention, est recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.

Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV mais ayant un parent du premier degré avec un antécédent de TEV à un âge jeune, un dépistage peut être proposé après avoir attentivement présenté ses limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage). Si une anomalie thrombophilique est identifiée, associée à une TEV chez des membres de la famille, ou si le déficit est « sévère » (par exemple : déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C, ou association de déficits), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de l'utilisation du THS doit être soigneusement évalué.

Si une TEV se développe après l'initiation du traitement, ce dernier devra être arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacter immédiatement leur médecin en cas de symptômes évoquant un évènement thromboembolique (par exemple : gonflement douloureux d'une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne

Les essais randomisés contrôlés n'ont pas mis en évidence de protection contre les infarctus du myocarde chez les femmes ayant ou non une maladie coronarienne et prenant une association estroprogestative ou un THS à base d'estrogènes seuls. Les données randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées prenant un traitement à base d'estrogènes seuls.

Accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'une association estroprogestative ou d'un traitement à base d'estrogènes seuls est associée à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique jusqu'à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou la durée de la ménopause. Cependant, comme le risque de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmes prenant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Autres pathologies

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une anomalie rénale ou cardiaque doivent donc être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement estrogénique substitutif ou pendant le traitement hormonal substitutif car de rares cas d'augmentation importante du taux plasmatique des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Les estrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d’angiœdème héréditaire ou acquis.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, conduisant à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurée sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurée par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou biologiquement actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine et céruloplasmine).

L'utilisation d'un THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Des données suggèrent que le risque de probable démence est augmenté chez les femmes débutant une association estroprogestative continue ou un THS à base d'estrogènes seuls après 65 ans.

Augmentation des taux d’ALAT

Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) par l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Des élévations du taux d’ALAT ont également été observées chez les patientes traitées par glécaprévir/pibrentasvir utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des estrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun estrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres estrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le traitement par glécaprévir/pibrentasvir. Voir rubrique 4.5.

Excipients

ESTROFEM contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

ESTROFEM contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (par exemple : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (par exemple : rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés de manière concomitante avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent modifier le métabolisme des estrogènes.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Effet du THS à base d’estrogènes sur d’autres médicaments

Il a été démontré que les contraceptifs hormonaux contenant des estrogènes diminuent significativement les concentrations plasmatiques de lamotrigine lorsqu’ils sont administrés de façon concomitante, en raison de l’induction de la glucuronidation de la lamotrigine. Cela peut réduire le contrôle des crises. Bien que l’interaction potentielle entre le traitement hormonal substitutif et la lamotrigine n’ait pas été étudiée, on s’attend à ce qu’une interaction similaire existe, ce qui peut conduire à une réduction du contrôle des crises chez les femmes prenant les deux médicaments en association.

Interactions pharmacodynamiques

Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le VHC par l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des estrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun estrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres estrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le traitement par glécaprévir/pibrentasvir (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

ESTROFEM n'est pas indiqué au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse pendant le traitement par ESTROFEM impose l'arrêt immédiat du traitement.

À ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des estrogènes.

Allaitement

ESTROFEM n'est pas indiqué au cours de l'allaitement.

Fertilité

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

Expérience clinique

Les effets indésirables ont été rapportés chez moins de 10 % des patientes traitées au cours des essais cliniques. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont une tension/douleur mammaire, une douleur abdominale, des œdèmes et des céphalées.

Les effets indésirables suivants peuvent survenir au cours du traitement par ESTROFEM 2 mg :

Classes de systèmes d’organes	Fréquents ≥ 1/100 ; < 1/10	Peu Fréquents ≥ 1/1 000 ; < 1/100	Rares ≥ 1/10 000 ; < 1/1 000
Affections du système nerveux	Céphalée	Sensation vertigineuse Migraine	Aggravation d'une épilepsie
Trouble du métabolisme et de la nutrition			Intolérance au glucose
Affections vasculaires		Maladie thromboembolique veineuse	Hypertension artérielle
Affections des organes de reproduction et du sein	Tension/douleur mammaire, Hypertrophie mammaire Dysménorrhée Ménorragie Métrorragie Leucorrhée Hyperplasie endométriale (voir rubrique 4.4)	Tumeur bénigne du sein Augmentation de taille d’un léiomyome utérin Vaginite/candidose vaginale	Galactorrhée
Affections hépatobiliaires			Anomalie des tests de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Prurit	Décoloration de la peau Acné
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Modification du poids (augmentation ou diminution) Rétention hydrique avec œdème périphérique	Asthénie	Réaction anaphylactique (chez des femmes ayant des antécédents de réaction allergique)
Affections psychiatriques		Dépression Trouble de l’humeur	Modification de la libido
Affections gastro-intestinales	Nausées Douleur abdominale	Flatulence Vomissement

Risque de cancer du sein

L'augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.

Le niveau de risque est dépendant de la durée d'utilisation (voir rubrique 4.4).

Les estimations du risque absolu basées sur les résultats de la plus grande étude randomisée contrôlée versus placebo (l'étude WHI) et de la plus grande méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentées ci-après :

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

*Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²).

Remarque : Etant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

*Issu des taux d'incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²).

Remarque : Etant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Etudes américaines WHI - Risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

*Etude WHI chez les femmes sans utérus n’ayant pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein.

**Lorsque l'analyse était restreinte aux femmes n'ayant pas pris de THS avant l'étude, il n'y avait pas d'augmentation du risque pendant les 5 premières années de traitement. Après 5 ans, le risque était supérieur aux non-utilisatrices.

Risque de cancer de l'endomètre

Femmes ménopausées ayant un utérus intact

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1 000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée car cela augmente le risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à base d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle peut éviter cette augmentation du risque. Dans l'étude « Million Women Study », l'utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Risque de cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95 % 1,31-1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2 000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2 000 sur une période de cinq ans.

Risque de thromboembolie veineuse

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'une thromboembolie veineuse (TEV), c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel évènement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés ci-dessous :

Études WHI - Risque supplémentaire de TEV sur une période d'utilisation de 5 ans

*Etude chez les femmes sans utérus

Risque de maladie coronarienne

Le risque de développer une maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices d'une association estroprogestative après 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'une association estroprogestative ou d'un traitement à base d'estrogènes seuls est associée à une augmentation du risque relatif d'accident vasculaire cérébral ischémique jusqu'à 1,5 fois. Le risque d'accident vasculaire cérébral hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

Le risque relatif ne dépend pas de l'âge ou de la durée du traitement, mais le risque de base de survenue d'un accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge. Le risque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmes prenant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.4).

Études WHI combinées - Risque supplémentaire d'accident vasculaire cérébral ischémique* sur une période d'utilisation de 5 ans

*sans distinction entre les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Le surdosage peut se manifester par des nausées et des vomissements. Le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ESTROGENES NATURELS ET SEMISYNTHETIQUES, NON ASSOCIES, code ATC: G03CA03.

Le principe actif, 17 β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Informations sur les études cliniques :

· Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique.

Le soulagement des symptômes de la ménopause survient au cours des premières semaines de traitement.

· Prévention de l'ostéoporose.

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. À l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.

Les résultats de l'essai WHI et d'une méta-analyse de plusieurs essais montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif - principalement chez des femmes en bonne santé - diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.

Après 2 ans de traitement par ESTROFEM, l'augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) de la colonne lombaire était de 5,3 %. Le pourcentage de femmes dont la DMO lombaire s'est maintenue ou a augmenté pendant le traitement était de 68 %.

ESTROFEM avait également un effet sur la DMO de la hanche. L'augmentation moyenne après 2 années était de 3,9 % au niveau du col du fémur et de 3,2 % au niveau de la hanche.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après administration orale de 17 β-estradiol sous forme micronisée, l'absorption digestive est rapide. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 4 à 6 heures. La demi-vie du 17 β-estradiol est d'environ 14-16 heures. Plus de 90 % du 17 β-estradiol sont liés aux protéines plasmatiques. Le métabolisme du 17 β-estradiol s'effectue essentiellement au niveau hépatique. Il est oxydé en estrone, lui-même transformé en sulfate d'estrone. Les estrogènes, excrétés par voie biliaire puis réabsorbés au niveau de l'intestin, sont dégradés au cours du cycle entéro-hépatique. Le 17 β-estradiol et ses métabolites sont principalement excrétés par voie urinaire (90-95 %) sous forme inactive glucuro- et sulfoconjugués. Une partie est excrétée dans les fécès (5-10 %).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, talc, pelliculage bleu*

*Composition du pelliculage bleu : laque aluminique d'indigotine (E132), macrogol 400, hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet

6.3. Durée de conservation  

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Ne pas mettre au réfrigérateur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

1 distributeur journalier de 28 comprimés ou 3 distributeurs journaliers de 28 comprimés.

Le distributeur journalier de 28 comprimés comprend 3 parties :

· un fond en polypropylène coloré opaque

· un couvercle circulaire en polystyrène transparent

· un cadran central en polystyrène coloré opaque.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

NOVO NORDISK

10-12 COURS MICHELET

92800 PUTEAUX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 325 487 6 7 : 28 comprimés en distributeur journalier.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II

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