ANSM - Mis à jour le : 17/09/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM EG 4 g/500 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Pipéracilline................................................................................................................................ 4 g

Sous forme de pipéracilline sodique

Tazobactam......................................................................................................................... 500 mg

Sous forme de tazobactam sodique

Pour un flacon.

Excipient à effet notoire : chaque flacon de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM EG 4 g/500 mg contient 9,4 mmol (216 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM EG est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans (voir rubriques 4.2 et 5.1) :

Adultes et adolescents

· Pneumonies sévères y compris pneumonies acquises à l’hôpital et sous ventilation mécanique

· Infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrites)

· Infections intra-abdominales compliquées

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous (y compris infections du pied chez les patients diabétiques)

Traitement des patients présentant une bactériémie associée à l’une des infections listées ci-dessus ou susceptible de l’être.

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM EG peut être utilisé dans la prise en charge des patients neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à une infection bactérienne.

Remarque : l’utilisation en cas de bactériémie due à E. coli et K. pneumoniae (résistants à la ceftriaxone) produisant des bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) n’est pas recommandée chez les patients adultes, voir rubrique 5.1.

Enfants âgés de 2 à 12 ans

· Infections intra-abdominales compliquées

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM EG peut être utilisé dans la prise en charge des enfants neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à une infection bactérienne.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La dose et la fréquence d’administration de la pipéracilline/tazobactam dépendent de la sévérité et du site de l’infection et des agents pathogènes attendus.

Patients adultes et adolescents

Infections

La dose habituelle est de 4 g de pipéracilline/0,5 g de tazobactam administrée toutes les 8 heures.

Pour les pneumonies nosocomiales et les infections bactériennes chez les patients neutropéniques, la dose recommandée est de 4 g de pipéracilline/0,5 g de tazobactam administrée toutes les 6 heures. Cette posologie peut aussi être utilisée pour traiter des patients présentant d’autres infections indiquées quand elles sont particulièrement sévères.

Le tableau suivant résume la fréquence d’administration du traitement et la dose recommandée pour les patients adultes et adolescents par indication ou affection :

Insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degré réel d’insuffisance rénale (chaque patient doit être surveillé attentivement afin de détecter tout signe de toxicité du produit ; la dose du médicament et l’intervalle d’administration doivent être ajustés en conséquence) :

Pour les patients hémodialysés, une dose supplémentaire de pipéracilline/tazobactam 2 g/0,25 g doit être administrée après chaque séance de dialyse, car l’hémodialyse élimine 30 % à 50 % de la pipéracilline en 4 heures.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n’est requise pour les personnes âgées ayant une fonction rénale normale ou des valeurs de clairance de la créatinine au-dessus de 40 mL/min.

Population pédiatrique (2–12 ans)

Infections

Le tableau suivant résume la fréquence d’administration du traitement et la dose en fonction du poids corporel par indication ou affection pour les patients pédiatriques âgés de 2 à 12 ans :

* Ne doit pas dépasser le maximum de 4 g/0,5 g par dose en 30 minutes.

Insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degré réel d’insuffisance rénale (chaque patient doit être surveillé attentivement afin de détecter tout signe de toxicité du produit ; la dose du médicament et l’intervalle doivent être ajustés en conséquence) :

Pour les enfants hémodialysés, une dose supplémentaire de 40 mg de pipéracilline/5 mg de tazobactam/kg doit être administrée après chaque séance de dialyse.

Utilisation chez les enfants âgés de moins de 2 ans

La sécurité et l’efficacité de la pipéracilline/tazobactam chez les enfants âgés de 0 à 2 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée d’études cliniques contrôlées n’est disponible.

Durée du traitement

La durée habituelle du traitement pour la plupart des indications se situe entre 5 et 14 jours. Cependant, la durée du traitement doit être guidée par la sévérité de l’infection, le ou les agents pathogènes et l’évolution clinique et bactériologique du patient.

Mode d’administration

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM EG 4 g/500 mg est administré par perfusion intraveineuse (pendant 30 minutes).

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité aux substances actives, à tout autre agent antibactérien de la classe des pénicillines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de réaction allergique aiguë sévère à toute autre bêta-lactamine (par exemple, céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

La sélection de la pipéracilline/tazobactam pour traiter un patient individuel doit prendre en compte la pertinence de l’utilisation d’une pénicilline semi-synthétique à large spectre sur la base de facteurs tels que la sévérité de l’infection et la prévalence de la résistance à d’autres agents antibactériens appropriés.

Avant d’instaurer un traitement par PIPERACILLINE/TAZOBACTAM EG, un interrogatoire minutieux doit être mené pour rechercher des réactions antérieures d’hypersensibilité aux pénicillines, à d’autres bêta-lactamines (par exemple, céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes) et d’autres allergènes.

Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales (anaphylactiques/anaphylactoïdes [y compris choc]) ont été rapportées chez des patients recevant un traitement avec des pénicillines, incluant la pipéracilline/tazobactam. Ces réactions se produisent plus vraisemblablement chez les personnes présentant des antécédents d’hypersensibilité à plusieurs allergènes. Des réactions graves d’hypersensibilité nécessitent l’arrêt de l’antibiotique, et peuvent nécessiter l’administration d’épinéphrine et d’autres mesures d’urgence.

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM EG peut provoquer des réactions indésirables cutanées graves, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique, la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). Si les patients développent une éruption cutanée, ils doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et PIPERACILLINE/TAZOBACTAM EG doit être interrompu si les lésions progressent.

Des colites pseudomembraneuses induites par les antibiotiques peuvent se manifester par une diarrhée sévère, persistante, pouvant mettre en jeu le pronostic vital. La survenue de symptômes de colites pseudo-membraneuses peut se produire pendant ou après le traitement antibactérien. Dans ces cas, PIPERACILLINE/TAZOBACTAM EG doit être arrêté.

Le traitement par PIPERACILLINE/TAZOBACTAM EG peut conduire à l’émergence d’organismes résistants, pouvant être à l’origine de surinfections.

Des saignements se sont produits chez des patients recevant des bêta-lactamines. Ces réactions ont parfois été associées à des anomalies des tests de la coagulation, tels que le temps de saignement, l’agrégation plaquettaire et le temps de prothrombine, et se produisent plus vraisemblablement chez les patients présentant une insuffisance rénale. Si des saignements se produisent, l’antibiotique doit être arrêté et un traitement approprié mis en place.

Une leucopénie et une neutropénie peuvent apparaître, particulièrement lors de traitements prolongés ; par conséquent, une évaluation périodique de la fonction hématopoïétique doit être effectuée.

Comme avec un traitement avec les autres pénicillines, des complications neurologiques sous la forme de convulsions peuvent se produire quand des doses élevées sont administrées, particulièrement chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.8).

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)

Des cas de LHH ont été rapportés chez des patients traités par pipéracilline/tazobactam, souvent après un traitement supérieur à 10 jours. La LHH est un syndrome d’activation immunitaire pathologique pouvant mettre en jeu le pronostic vital, caractérisé par des signes et symptômes cliniques d’inflammation systémique extrême (par exemple, fièvre, hépatosplénomégalie, hypertriglycéridémie, hypofibrinogénémie, ferritine sérique élevée, cytopénies et hémophagocytose). Les patients développant des manifestations pathologiques précoces d’activation immunitaire doivent immédiatement être évalués. Si le diagnostic de LHH est établi, le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être arrêté.

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM EG 4 g/500 mg contient 216 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 10,8 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Une hypokaliémie peut apparaître chez les patients présentant une kaliémie basse ou ceux recevant simultanément des médicaments hypokaliémiants ; un contrôle périodique de l’ionogramme peut être recommandé chez ces patients.

Insuffisance rénale

En raison d’une néphrotoxicité potentielle (voir rubrique 4.8), la pipéracilline/tazobactam doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hémodialysés. La dose intraveineuse et l’intervalle d’administration doivent être ajustés en fonction du degré de l’altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

Dans une analyse secondaire utilisant des données d’un vaste essai multicentrique, contrôlé, randomisé, lorsque le débit de filtration glomérulaire (DFG) était examiné après une administration d’antibiotiques fréquemment utilisés chez des patients gravement malades, l’utilisation de la pipéracilline/tazobactam a été associée à un taux plus faible d’amélioration réversible du DFG par rapport aux autres antibiotiques. Cette analyse secondaire a conclu que la prise de pipéracilline/tazobactam était une cause de récupération rénale tardive chez ces patients.

L’utilisation combinée de pipéracilline/tazobactam et de vancomycine peut être associée à une augmentation de l’incidence de lésion rénale aiguë (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Myorelaxants non dépolarisants

La pipéracilline, utilisée de façon simultanée avec le vécuronium, a été impliquée dans la prolongation du bloc neuromusculaire du vécuronium. En raison de leur mécanisme d’action similaire, il est attendu que le bloc neuromusculaire par l’un des myorelaxants non dépolarisants puisse être allongé en présence de pipéracilline.

Anticoagulants

Lors d’une administration simultanée d’héparine, les anticoagulants oraux et les autres substances qui peuvent modifier la coagulation sanguine, y compris la fonction plaquettaire, des tests de coagulation appropriés doivent être effectués plus fréquemment et surveillés régulièrement.

Méthotrexate

La pipéracilline peut réduire l’excrétion du méthotrexate ; par conséquent, les taux sériques de méthotrexate doivent être surveillés chez les patients pour éviter une toxicité de la substance.

Probénécide

Comme avec les autres pénicillines, l’administration simultanée de probénécide et de pipéracilline/tazobactam induit une demi-vie plus longue et une clairance rénale plus basse à la fois pour la pipéracilline et le tazobactam ; cependant, le pic des concentrations plasmatiques pour chacune des substances n’est pas modifié.

Aminoglycosides

La pipéracilline, seule ou en association avec le tazobactam, n’a pas modifié significativement les paramètres pharmacocinétiques de la trobramycine chez les sujets présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère ou modérée. Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéracilline, du tazobactam, et du métabolite M1 n’étaient pas non plus significativement modifiés par l’administration de tobramycine.

L’inactivation de la tobramycine et de la gentamicine par la pipéracilline a été démontrée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Pour plus d’informations relatives à l’administration de la pipéracilline/tazobactam avec les aminoglycosides, veuillez vous reporter aux rubriques 6.2 et 6.6.

Vancomycine

Une augmentation de l’incidence de lésion rénale aiguë chez des patients traités par une association de pipéracilline/tazobactam et de vancomycine, par rapport à des patients traités par vancomycine seule, a été rapportée dans des études (voir rubrique 4.4). Certaines de ces études ont démontré que l’interaction était dépendante de la dose de vancomycine.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été constatée entre la pipéracilline/tazobactam et la vancomycine.

Effets sur les tests de laboratoire

Les méthodes non-enzymatiques de mesure du glucose urinaire peuvent générer des résultats faussement positifs, comme avec les autres pénicillines. Par conséquent, des tests de détection enzymatique du glucose urinaire sont nécessaires sous traitement par pipéracilline/tazobactam.

Un certain nombre de méthodes de détection chimique de la protéinurie peut générer des résultats faussement positifs. La détection des protéines avec les bandelettes urinaires n’est pas modifiée.

Le test de Coombs direct peut être positif.

Les tests Platelia Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad peuvent générer des résultats faussement positifs chez les patients recevant la pipéracilline/tazobactam. Des réactions croisées avec des polysaccharides et des polyfuranoses d’origine non-aspergillaire ont été rapportées avec le test Platelia Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad.

Les résultats positifs pour les tests listés ci-dessus chez les patients recevant PIPERACILLINE/TAZOBACTAM EG doivent être confirmés par d’autres méthodes de diagnostic.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de la pipéracilline/tazobactam chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur le développement, mais aucune preuve de tératogénicité, à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).

La pipéracilline et le tazobactam traversent le placenta. La pipéracilline/tazobactam doit être utilisée pendant la grossesse uniquement si clairement indiqué, c’est-à-dire uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme enceinte et le fœtus.

Allaitement

La pipéracilline est excrétée dans le lait maternel en faibles concentrations ; les concentrations de tazobactam n’ont pas été étudiées dans le lait maternel. Les femmes qui allaitent doivent être traitées uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme et l’enfant.

Fertilité

Une étude sur la fertilité chez le rat n’a pas montré d’effet sur la fertilité et l’accouplement après administration intra-péritonéale de tazobactam ou de l’association pipéracilline/tazobactam (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables  

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la diarrhée (survenant chez 1 patient sur 10).

Parmi les effets indésirables les plus graves, la colite pseudo-membraneuse et la nécrolyse épidermique toxique surviennent chez 1 à 10 patients sur 10 000. Les fréquences de pancytopénie, de choc anaphylactique et de syndrome de Stevens-Johnson ne peuvent être estimées sur la base des données actuellement disponibles.

Dans le tableau suivant, les effets indésirables sont listés par classe de système d’organes et selon la terminologie MedDRA (terme préférentiel). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes d’organes	Très fréquent (≥ 1/10)	Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)	Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations		Infection à Candida*		colite pseudo-membraneuse
Affections hématologiques et du système lymphatique		thrombopénie, anémie*	leucopénie	agranulocytose	pancytopénie*, neutropénie, anémie hémolytique*, thrombocytose*, éosinophilie*
Affections du système immunitaire					choc anaphylactoïde*, choc anaphylactique*, réaction anaphylactoïde*, réaction anaphylactique*, hypersensibilité*
Troubles du métabolisme et de la nutrition			hypokaliémie
Affections psychiatriques		insomnie			délire*
Affections du système nerveux		céphalées	convulsions*
Affections vasculaires			hypotension, phlébite, thrombophlébite, bouffée congestive
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales				épistaxis	pneumonie éosinophilique
Affections gastro-intestinales	diarrhée	douleur abdominale, vomissements, constipation, nausées, dyspepsie		stomatite
Affections hépatobiliaires					hépatite*, jaunisse
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		rash, prurit	érythème polymorphe*, urticaire, rash maculopapuleux*	nécrolyse épidermique toxique*	syndrome de Stevens-Johnson*, dermatite exfoliative, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)*, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)*, dermatite bulleuse, purpura
Affections musculo-squelettiques et systémiques			arthralgie, myalgie
Affections du rein et des voies urinaires					insuffisance rénale, néphrite tubulo-interstitielle*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		fièvre, réaction au site d’injection	frissons
Investigations		alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, hypoprotéinémie, hypoalbuminémie, test de Coombs direct positif, créatininémie augmentée, phosphatases alcalines augmentées, urémie augmentée, allongement du temps de thromboplastine partielle activée	hypoglycémie, bilirubinémie augmentée, allongement du temps de prothrombine		allongement du temps de saignement, gamma-glutamyl transférase augmentée

* Effet indésirable du médicament observé après la commercialisation

Le traitement par pipéracilline a été associé à une augmentation de l’incidence de la fièvre et des rashs chez les patients atteints de mucoviscidose.

Effets de la classe des antibiotiques bêta-lactamines

Les antibiotiques de la classe des bêta-lactamines, incluant la pipéracilline/tazobactam, peuvent entraîner des manifestations d’encéphalopathie et des convulsions (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Des cas de surdosage avec la pipéracilline/tazobactam ont été rapportés après commercialisation. La plupart des événements rencontrés, y compris nausées, vomissements et diarrhée, ont également été rapportés avec la dose recommandée habituelle. Les patients peuvent présenter une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions si des doses plus élevées que les doses recommandées sont administrées par voie intraveineuse (particulièrement en cas d’insuffisance rénale).

Prise en charge

En cas de surdosage, le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être arrêté. Aucun antidote spécifique n’est connu.

Le traitement doit être adapté et symptomatique selon l’état clinique du patient.

Des concentrations sériques excessives de pipéracilline ou de tazobactam peuvent être réduites par hémodialyse (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, Associations de pénicillines - inhibiteurs de bêta-lactamase inclus, code ATC : J01CR05.

Mécanisme d’action

La pipéracilline, pénicilline semi-synthétique à large spectre exerce une activité bactéricide par inhibition à la fois de la synthèse du septum et de la paroi cellulaire.

Le tazobactam, une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines, est un inhibiteur de nombreuses bêta-lactamases, qui entraîne fréquemment une résistance aux pénicillines et aux céphalosporines mais il n’inhibe pas les enzymes AmpC ou les métallo-bêta-lactamases. Le tazobactam potentialise le spectre antibiotique de la pipéracilline pour y inclure de nombreuses bactéries productrices de bêta-lactamases qui ont acquis une résistance à la pipéracilline seule.

Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamie

Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) est considéré comme le déterminant pharmacodynamique majeur de l’efficacité pour la pipéracilline.

Mécanisme de résistance

Les deux principaux mécanismes de résistance à la pipéracilline/tazobactam sont :

· Inactivation du composant pipéracilline par ces bêta-lactamases qui ne sont pas inhibées par le tazobactam : bêta-lactamases dans la classe moléculaire B, C et D. De plus, le tazobactam ne procure pas de protection contre les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) dans les groupes d’enzyme de la classe moléculaire A et D.

· Altération des protéines de liaison à la pénicilline (PBP), qui se traduit par la réduction de l’affinité de la pipéracilline pour la cible moléculaire dans la bactérie.

De plus, des altérations dans la perméabilité de la membrane bactérienne, tout comme l’expression des pompes à efflux multi-drogues, peuvent entraîner ou contribuer à la résistance bactérienne à la pipéracilline/tazobactam, particulièrement chez les bactéries à Gram négatif.

Concentrations critiques

Concentrations critiques cliniques EUCAST (CMI) pour la pipéracilline/tazobactam (tableau des concentrations critiques cliniques EUCAST version 11.0, valable à partir du 01-01-2021). Pour les besoins des tests de sensibilité, la concentration de tazobactam est fixée à 4 mg/L

Pathogène	Concentrations critiques selon les espèces (S≤/R>), mg/L de pipéracilline
Entérobactéries (anciennement entérobactériacées)	8/8
Pseudomonas aeruginosa	< 0,001/161
Espèces de Staphylococcus	-2
Espèces d’Enterococcus	-3
Streptococcus des groupes A, B, C et G	-4
Streptococcus pneumoniae	-5
Streptocoques du groupe viridans	-6
Haemophilus influenzae	0,25/0,25
Moraxella catarrhalis	-7
Anaérobies à Gram positif (sauf Clostridioides difficile)	8/16
Anaérobies à Gram négatif	8/16
Achromobacter xylosoxidans	4/4
Concentrations critiques (PK/PD) non liées aux espèces	8/16
1 Pour plusieurs agents, EUCAST a introduit des concentrations critiques qui classent les organismes de type sauvage (organismes sans mécanismes de résistance acquise phénotypiquement détectables à l’agent) dans la catégorie « Sensible, exposition accrue (I) » au lieu de « Sensible, schéma posologique standard (S) ». Les concentrations critiques sensibles pour ces associations organisme-agent sont répertoriées comme des concentrations critiques arbitraires, « hors échelle » de S ≤ 0,001 mg/L. 2 La plupart des S. aureus sont producteurs de pénicillinase, et certains sont résistants à la méticilline. Ces deux mécanismes les rendent résistants à la benzylpénicilline, à la phénoxyméthylpénicilline, à l’ampicilline, à l’amoxicilline, à la pipéracilline et à la ticarcilline. Les isolats qui s’avèrent sensibles à la benzylpénicilline et à la céfoxitine peuvent être signalés comme sensibles à toutes les pénicillines. Les isolats qui s’avèrent résistants à la benzylpénicilline mais sensibles à la céfoxitine sont sensibles aux associations comportant des inhibiteurs de β-lactamases, aux isoxazolylpénicillines (oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline et flucloxacilline) et à la nafcilline. Pour les agents administrés par voie orale, il faut veiller à obtenir une exposition suffisante au site de l’infection. Les isolats qui s’avèrent résistants à la céfoxitine sont résistants à toutes les pénicillines. La plupart des staphylocoques à coagulase négative sont producteurs de pénicillinase, et certains sont résistants à la méticilline. Ces deux mécanismes les rendent résistants à la benzylpénicilline, à la phénoxyméthylpénicilline, à l’ampicilline, à l’amoxicilline, à la pipéracilline et à la ticarcilline. Aucune méthode disponible actuellement ne permet de détecter de manière fiable la production de pénicillinase au sein des staphylocoques à coagulase négative, mais la résistance à la méticilline peut être détectée avec la céfoxitine, tel que décrit. Les S. saprophyticus sensibles à l’ampicilline sont mecA-négatifs et sensibles à l’ampicilline, à l’amoxicilline et à la pipéracilline (sans ou avec un inhibiteur de bêta-lactamases). 3 La sensibilité à l’ampicilline, à l’amoxicilline et à la pipéracilline (avec et sans inhibiteur de bêta-lactamases) peut être déduite de celle de l’ampicilline. La résistance à l’ampicilline est peu fréquente chez E. faecalis (à confirmer en fonction de la CMI) mais fréquente chez E. faecium. 4 La sensibilité de Streptococcus des groupes A, B, C et G aux pénicillines est déduite de la sensibilité à la benzylpénicilline, à l’exception de la phénoxyméthylpénicilline et des isoxazolylpénicillines pour Streptococcus du groupe B. Les Streptococcus des groupes A, B, C et G ne produisent pas de bêta-lactamases. L’ajout d’un inhibiteur de bêta-lactamases n’apporte pas de bénéfice clinique. 5 Le test de dépistage sur disque de 1 µg d’oxacilline ou un test CMI de la benzylpénicilline sont utilisés pour exclure les mécanismes de résistance aux bêta-lactamines. Lorsque le test de dépistage est négatif (zone d’inhibition de l’oxacilline ≥ 20 mm, ou CMI de la benzylpénicilline ≤ 0,06 mg/L), toutes les bêta-lactamines pour lesquelles des concentrations critiques cliniques sont disponibles, y compris celles qui comportent une « Remarque », peuvent être déclarées sensibles sans autre test, à l’exception du céfaclor qui, s’il est déclaré, doit être signalé comme « Sensible, exposition accrue » (I). Streptococcus pneumoniae ne produit pas de bêta-lactamases. L’ajout d’un inhibiteur de bêta-lactamases n’apporte pas de bénéfice clinique. Sensibilité déduite de celle de l’ampicilline (CMI ou diamètre de la zone). 6 La benzylpénicilline (CMI ou diffusion sur disque) peut être utilisée pour rechercher une résistance aux bêta-lactamines chez les streptocoques du groupe viridans. Les isolats classés comme négatifs au test de dépistage peuvent être déclarés sensibles aux bêta-lactamines pour lesquelles des concentrations critiques cliniques sont disponibles (y compris celles qui comportent une « Remarque »). Les isolats classés comme positifs au test de dépistage doivent être testés pour la sensibilité aux agents individuels. L’ajout d’un inhibiteur de bêta-lactamases n’apporte pas de bénéfice clinique. Pour les isolats sensibles à la benzylpénicilline (zone d’inhibition ≥ 18 mm ou CMI ≤ 0,25 mg/L), la sensibilité peut être déduite de celle de la benzylpénicilline ou de l’ampicilline. Pour les isolats résistants à la benzylpénicilline (zone d’inhibition < 18 mm ou CMI > 0,25 mg/L), la sensibilité est déduite de celle de l’ampicilline. 7 La sensibilité peut être déduite de celle de l’amoxicilline/acide clavulanique.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, particulièrement pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Groupements d’espèces pertinentes selon la sensibilité à la pipéracilline/tazobactam ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES Micro-organismes aérobies à Gram positif Enterococcus faecalis (isolats sensibles à l’ampicilline ou à la pénicilline uniquement) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méticilline uniquement) Espèces de Staphylococcus, coagulase négative (isolats sensibles à la méticilline uniquement) Streptococcus agalactiae (streptocoques du groupe B)† Streptococcus pyogenes (streptocoques du groupe A)† Micro-organismes aérobies à Gram négatif Citrobacter koseri Haemophilus influenza Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Micro-organismes anaérobies à Gram positif Espèces de Clostridium Espèces d’Eubacterium Micro-organismes anaérobies à Gram positif†† Micro-organismes anaérobies à Gram négatif Groupe des Bacteroides fragilis Espèces de Fusobacterium Espèces de Porphyromonas Espèces de Prevotella

ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES Micro-organismes aérobies à Gram positif Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae† Streptococcus du groupe viridans† Micro-organismes aérobies à Gram négatif Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Espèces d’Enterobacter Escherichia coli Klebsiella pneumonia Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Espèces de Serratia

ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES Micro-organismes aérobies à Gram positif Corynebacterium jeikeium Micro-organismes aérobies à Gram négatif Burkholderia cepacia Espèces de Legionella Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Autres micro-organismes Chlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia

† Les streptocoques ne sont pas des bactéries productrices de β-lactamases ; la résistance de ces organismes est due à des altérations des protéines de liaison à la pénicilline (PBPs) et, par conséquent, les isolats sensibles sont sensibles à la pipéracilline seule. La résistance à la pénicilline n’a pas été signalée chez S. pyogenes. †† Y compris Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus et Peptostreptococcus spp.

Essai Merino (septicémies dues à des organismes producteurs de BLSE)

Au cours d’un essai clinique randomisé, prospectif, de non-infériorité, en groupes parallèles, publié, le traitement définitif (c’est-à-dire basé sur une sensibilité confirmée in vitro) par pipéracilline/tazobactam, comparé au méropénème, n’a pas révélé une mortalité à 30 jours non inférieure chez les patients adultes présentant des septicémies dues à E. coli ou K. pneumoniae résistants à la ceftriaxone.

Au total, 23 des 187 patients (12,3 %) randomisés pour recevoir la pipéracilline/tazobactam ont atteint l’objectif principal sur la mortalité à 30 jours contre 7 des 191 (3,7 %) randomisés pour recevoir le méropénème (différence de risque, 8,6 % [IC unilatéral à 97,5 % – ∞ à 14,5 %] ; P = 0,90 pour la non-infériorité). La différence n’a pas atteint la marge de non-infériorité de 5 %.

Les effets étaient cohérents dans une analyse de la population per protocole, 18 des 170 patients (10,6 %) ayant atteint l’objectif principal dans le groupe pipéracilline/tazobactam contre 7 des 186 patients (3,8 %) dans le groupe méropénème (différence de risque, 6,8 % [IC unilatéral à 97,5 %, – ∞ à 12,8 %] ; P = 0,76 pour la non-infériorité).

La résolution clinique et microbiologique (objectifs secondaires) au jour 4 est survenue chez 121 des 177 patients (68,4 %) du groupe pipéracilline/tazobactam contre 138 des 185 patients (74,6 %) randomisés pour recevoir le méropénème (différence de risque, 6,2 % [IC à 95 % – 15,5 à 3,1 %] ; P = 0,19). Pour les objectifs secondaires, les tests statistiques étaient bilatéraux, avec une valeur de P < 0,05 considérée comme significative.

Au cours de cet essai, une différence en termes de mortalité a été constatée entre les groupes à l’étude. Il a été supposé que les décès survenus dans le groupe pipéracilline/tazobactam étaient liés à des maladies sous-jacentes plutôt qu’à l’infection concomitante.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Les concentrations maximales de la pipéracilline et du tazobactam après une administration de 4 g/0,5 g pendant 30 minutes par perfusion intraveineuse sont respectivement de 298 μg/mL et de 34 μg/mL.

Distribution

La pipéracilline et le tazobactam sont approximativement liés à 30 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines de la pipéracilline ou du tazobactam n'est pas modifiée par la présence de l’autre composant. La liaison du métabolite du tazobactam aux protéines est négligeable.

La pipéracilline/tazobactam est largement distribuée dans les tissus et les liquides biologiques comprenant muqueuse intestinale, vésicule biliaire, poumon, bile et os. Les concentrations tissulaires moyennes sont généralement 50 à 100 % celles du plasma. La distribution dans le liquide céphalo-rachidien est faible chez les sujets sans inflammation méningée, comme avec les autres pénicillines.

Biotransformation

La pipéracilline est métabolisée en un métabolite déséthyl mineur microbiologiquement actif. Le tazobactam est métabolisé en un seul métabolite qui a été considéré comme microbiologiquement inactif.

Elimination

La pipéracilline et le tazobactam sont éliminés via le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.

La pipéracilline est rapidement excrétée sous forme inchangée, avec 68 % de la dose administrée retrouvée dans les urines. Le tazobactam et son métabolite sont principalement éliminés par excrétion rénale, avec 80 % de la dose administrée retrouvée sous forme inchangée et le reste sous forme de métabolite unique. La pipéracilline, le tazobactam, et la déséthyl pipéracilline sont également sécrétés dans la bile.

Après une dose unique ou répétée de pipéracilline/tazobactam à des sujets sains, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactam varie de 0,7 à 1,2 heure et n’est pas modifiée par la dose ou la durée de la perfusion.

Les demi-vies d’élimination à la fois de la pipéracilline et du tazobactam augmentent avec la diminution de la clairance rénale.

Il n’existe pas de modifications significatives de la pharmacocinétique de la pipéracilline dues au tazobactam. La pipéracilline semble diminuer légèrement la clairance du tazobactam.

Populations particulières

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente approximativement de 25 % et 18 %, respectivement, chez les patients présentant une cirrhose hépatique par rapport aux sujets sains.

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente avec la diminution de la clairance de la créatinine. L’augmentation de la demi-vie est respectivement pour la pipéracilline et le tazobactam de deux fois et de quatre fois pour une clairance de la créatinine en dessous de 20 mL/min par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale.

L’hémodialyse élimine 30 à 50 % de la pipéracilline/tazobactam, avec une élimination supplémentaire de la dose de tazobactam de 5 % sous forme de métabolite. La dialyse péritonéale élimine approximativement 6 % et 21 % des doses de pipéracilline et de tazobactam, respectivement, avec une élimination maximale de la dose de tazobactam de 18 % sous forme de métabolite.

Population pédiatrique

Dans une analyse pharmacocinétique de la population, la clairance estimée pour des patients de 9 mois à 12 ans était comparable à celle des adultes, avec une moyenne (écart type) de la population de 5,64 (0,34) mL/min/kg. La clairance estimée de la pipéracilline est 80 % de cette valeur pour les patients pédiatriques âgés de 2 à 9 mois. Le volume de distribution de la pipéracilline pour la population moyenne (écart type) est de 0,243 (0,011) L/kg et est indépendant de l’âge.

Personnes âgées

La demi-vie moyenne pour la pipéracilline et le tazobactam était 32 % et 55 % plus longue, respectivement, chez les personnes âgées par rapport aux sujets jeunes. Cette différence peut être due aux changements liés à l'âge de la clairance de la créatinine.

Groupe ethnique

Aucune différence dans la pharmacocinétique de la pipéracilline ou du tazobactam n’a été observée entre des volontaires sains d’origine asiatique (n = 9) et caucasienne (n = 9) ayant reçu des doses uniques de 4 g/0,5 g.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’humain. Aucune étude de carcinogénèse n’a été menée avec la pipéracilline/tazobactam.

Une étude sur la fertilité et la reproduction générale chez le rat utilisant une administration intrapéritonéale de tazobactam ou l’association pipéracilline/tazobactam a mis en évidence une diminution de la taille des portées et une augmentation chez les fœtus du retard d'ossification et des malformations des côtes lors d’une intoxication maternelle. La fertilité de la génération F1 et le développement embryonnaire de la génération F2 n'étaient pas altérés.

Les études de tératogénèse avec administration de tazobactam ou l’association pipéracilline/tazobactam chez la souris et le rat ont révélé une légère réduction du poids des fœtus de rat à des doses toxiques pour la mère mais n’ont pas révélé d’effets tératogènes.

Le développement péri/postnatal est altéré (réduction des poids fœtaux, augmentation de la mortalité des petits, augmentation des mort-nés) lors d’une intoxication maternelle après administration intrapéritonéale de tazobactam ou de l’association pipéracilline/tazobactam chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Aucun.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Chaque fois que PIPERACILLINE/TAZOBACTAM EG est utilisé simultanément avec un autre antibiotique (par exemple, aminoglycosides), les substances doivent être administrées séparément. Le mélange des bêta-lactamines avec un aminoglycoside in vitro peut entraîner une inactivation importante de l’aminoglycoside.

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM EG ne doit pas être mélangé avec d’autres substances dans une seringue ou un flacon de perfusion tant que la compatibilité n’a pas été établie.

En raison d’une instabilité chimique, PIPERACILLINE/TAZOBACTAM EG ne doit pas être utilisé dans des solutions contenant uniquement du bicarbonate de sodium.

La solution de Ringer lactate (solution de Hartmann) n’est pas compatible avec la pipéracilline/ tazobactam.

La pipéracilline/tazobactam ne doit pas être ajoutée à des produits dérivés du sang ou hydrolysats d’albumine.

6.3. Durée de conservation  

Flacons non ouverts : 3 ans

Solution reconstituée dans le flacon

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 12 heures maximum à une température comprise entre 2 °C et 8 °C après reconstitution avec l’un des solvants compatibles pour la reconstitution (voir rubrique 6.6).

Solution reconstituée diluée pour perfusion

La solution reconstituée diluée doit être utilisée immédiatement après préparation.

D’un point de vue microbiologique, les solutions reconstituées et diluées doivent être utilisées immédiatement après ouverture. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Flacons non ouverts : ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

Flacon en verre incolore de 50 mL avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle et capsule en aluminium de type « flip-off » en boîte de 1, 10 ou 50 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La reconstitution et la dilution doivent être réalisées dans des conditions d’asepsie. La solution doit être inspectée visuellement avant l’administration pour rechercher des particules et une décoloration. La solution doit être utilisée uniquement si elle est limpide et exempte de particules.

Utilisation intraveineuse

Reconstituez chaque flacon avec le volume de solvant décrit dans le tableau ci-dessous, en utilisant l’un des solvants compatibles pour la reconstitution. Agitez jusqu’à dissolution. Avec une agitation constante, la reconstitution se produit généralement dans les 5 à 10 minutes (pour plus de détails sur la manipulation, veuillez voir ci-dessous).

* Solvants compatibles pour la reconstitution :

· Solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL)

· Eau stérile pour préparations injectables⁽¹⁾

· Solution injectable de glucose à 5 %

⁽¹⁾ Le volume maximum recommandé d’eau stérile pour préparations injectables par dose est de 50 mL.

Les solutions reconstituées doivent être aspirées du flacon par une seringue. Quand la reconstitution a été effectuée comme indiqué, le contenu du flacon aspiré par la seringue apportera la quantité de pipéracilline et de tazobactam indiquée sur l’étiquette.

Les solutions reconstituées peuvent ensuite être diluées au volume souhaité (par exemple, 50 mL à 150 mL) avec l’un des solvants compatibles suivants :

· Solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL)

· Glucose à 5 %

· Dextran à 6 % dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 %

Co-administration avec les aminoglycosides

En raison de l’inactivation in vitro des aminoglycosides par les bêta-lactamines, il est recommandé d’administrer séparément la pipéracilline/tazobactam et l’aminoglycoside. La pipéracilline/tazobactam et l’aminoglycoside doivent être reconstitués et dilués séparément quand un traitement simultané avec des aminoglycosides est indiqué.

Voir rubrique 6.2 pour les incompatibilités.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

A usage unique. Jeter toute solution non utilisée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9 -15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 442 7 2 : Poudre en flacon (verre), boîte de 1.

· 34009 302 442 8 9 : Poudre en flacon (verre), boîte de 10.

· 34009 302 442 9 6 : Poudre en flacon (verre), boîte de 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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