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HYDROXYZINE BLUEFISH 25 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 12/12/2023
HYDROXYZINE BLUEFISH 25 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chlorhydrate d'hydroxyzine ........................................................................................................... 25 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 55 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé blanc à blanc cassé, de 10,0 mm x 4,00 mm, oblong et biconvexe avec une barre de cassure sur les deux faces.
La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement symptomatique de l’anxiété chez l’adulte.
Traitement symptomatique du prurit chez les adultes et les enfants âgés de ≥ 6 ans..
4.2. Posologie et mode d'administration
HYDROXYZINE BLUEFISH doit être pris à la dose efficace la plus faible et pendant la durée de traitement la plus courte possible.
Etant donné que le comprimé de 25 mg ne peut pas être divisé en deux demi-doses égales, d’autres dosages appropriés et d’autres formes contenant de l’hydroxyzine doivent être administrées dans le cas où une dose inférieure à 25 mg est nécessaire.
Adulte
Traitement symptomatique de l’anxiété
50 mg par jour, en 3 prises, la dose la plus important devant être prise le soir. Dans les cas les plus sévères, des doses maximales de 100 mg/jour peuvent être utilisées. la dose maximale quotidienne est de 100 mg par jour.
Le traitement de l’anxiété doit toujours être utilisé comme traitement adjuvant. Dans la mesure du possible, le traitement doit être initié, supervisé et arrêté par le même médecn.
Traitement symptomatique du prurit
La dose de départ est de 50 mg le soir (environ une heure avant le coucher). Elle peut si nécessaire être augmentée à 25 mg au total, 3 à 4 fois par jour. La dose maximale journalière est de 100 mg par jour.
Enfants âgés de ≥ 6 à 17 ans .
Traitement symptomatique du prurit :
1 mg/kg/jour, jusqu’à 2 mg/kg/jour en plusieurs doses (voir rubrique 5.2).
Chez les enfants de < 40 kg, la dose maximale journalière est de 2 mg/kg/jour.
Chez les enfants de ≥ 40 kg, la dose maximale journalière est de 100 mg par jour.
Ajustement de la dose
La dose doit être dans l’intervalle posologique en accord avec la réponse au traitement du patient.
Populations particulières
Sujet âgé
Chez les personnes âgées, il est recommandé de débuter avec la moitié de la dose recommandée du fait de l’action prolongée. La dose la plus faible possible doit être sélectionnée pour le traitement des personnes âgées. La dose maximale journalière est 50 mg (voir rubrique 4.4). Le résultat et le besoin en traitement doit être évalué de façon continue.
Insuffisant rénal
La prudence est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La posologie doit être diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère du fait de la diminution de l’excrétion du métabolite cétirizine. Consulter le tableau ci-dessous et ajuster la dose comme indiqué. L’effet anxiolytique médié par l’hydroxyzine peut être affecté par une réduction de la dose et ceci doit être évalué au cas par cas.
Ajustement de la dose pour les patients adultes atteints d’insuffisance rénale.
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Groupe |
DFGe (ml/min) |
Pourcentage de la dose recommandée |
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Insuffisance rénale légère |
60 - < 90 |
100 % |
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Insuffisance rénale modérée |
30 - < 60 |
50 % |
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Insuffisance rénale sévère |
15 - < 30 |
25 % |
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Insuffisance rénale terminale (IRT) |
< 15 |
25 % 3 fois par semaine |
Insuffisant hépatique
La prudence est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, et une diminution de la posologie doit être envisagée.
Population pédiatrique :
HYDROXYZINE BLUEFISH, comprimé pelliculé est déconseillé chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans car ils peuvent avoir des difficultés à avaler les comprimés.
La sécurité et l’efficacité de l’hydroxyzine chez les enfants de moins de 12 mois n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante d'eau. Les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture.
· Patients souffrant de porphyrie.
· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
· Patients présentant un allongement acquis ou congénital connu de l’intervalle QT.
· Patients présentant des facteurs de risque connus d’allongement de l’intervalle QT, incluant une pathologie cardiovasculaire connue, des troubles électrolytiques significatifs (hypokaliémie, hypomagnésémie), des antécédents familiaux de mort subite d’origine cardiaque, une bradycardie significative, et un traitement concomitant par un médicament connu pour allonger l’intervalle QT et/ou susceptible d’induire des torsades de pointes (voir rubriques 4.4 et 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Effets cardiovasculaires
L’hydroxyzine est associée à un allongement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme. Lors de la surveillance post-marketing, des cas d’allongement de l’intervalle QT et de torsade de pointes ont été rapportés chez des patients prenant de l’hydroxyzine. La plupart de ces patients présentaient d’autres facteurs de risque, des anomalies électrolytiques et la prise d’un traitement concomitant pouvant y avoir contribué (voir rubrique 4.8). L’hydroxyzine doit être utilisée à la dose efficace la plus faible et pendant la durée de traitement la plus courte possible.
Le traitement par hydroxyzine doit être interrompu en cas de survenue de signes ou de symptômes pouvant être associés à une arythmie cardiaque et les patients doivent immédiatement consulter un médecin.
Les patients devront être informés de la nécessité de déclarer rapidement tout symptôme cardiaque.
Insuffisant hépatique
La posologie doit être diminuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).
Chez les patients avec insuffisance hépatique recevant régulièrement de l’hydroxyzine, la fonction hépatique doit être surveillée.
Insuffisant rénal
L’hydroxyzine doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère et la posologie doit être diminuée (voir rubrique 4.2).
Sujets âgés
L’hydroxyzine n’est pas recommandée chez les patients âgés en raison de la diminution de l’élimination de l’hydroxyzine dans cette population par comparaison à la population adulte et du risque plus élevé d’effets indésirables (par ex. effets anticholinergiques) (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Chez les patients âgés, il est conseillé de commencer le traitement avec la moitié de la dose recommandée en raison d'une action prolongée (voir rubrique 4.2).
Autres mises en garde et précautions d’emploi
En raison de ses potentiels effets anticholinergiques, l'hydroxyzine doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant de glaucome, de rétention urinaire, de diminution de la motilité gastro-intestinale, de myasthénie grave, ou de démence.
L’hydroxyzine doit être administrée avec précaution chez les patients présentant un risque de convulsion.
Les jeunes enfants sont plus susceptibles de développer des effets indésirables du système nerveux central (voir rubrique 4.8). Chez l’enfant, les convulsions ont été plus fréquemment rapportées que chez l’adulte.
Des ajustements de dose peuvent être nécessaires si l’hydroxyzine est utilisée de façon concomitante avec d’autres médicaments dépresseurs du système nerveux central ou des médicaments avec des propriétés anticholinergiques (voir rubrique 4.5).
L’utilisation concomitante de l’alcool et de l’hydroxyzine doit être évitée (voir rubrique 4.5).
Le traitement doit être interrompu au moins 5 jours avant la réalisation d’un test allergique ou d’un test de provocation bronchique à la méthacholine, afin d’éviter un effet sur le résultat du test (voir rubrique 4.5).
Il peut être observé des cas de bouche sèche pour les fortes doses et les patients doivent par conséquent être informés de ce risque et observer une bonne hygiène de la bouche et des dents.
Le prescripteur doit discuter avec le patient de la durée prévue du traitement et l’informer des premiers effets indésirables.
Effets cérébrovasculaires
Un risque multiplié environ par trois d’effets cérébrovasculaires a été observé dans des études cliniques randomisées, versus placebo avec certains neuroleptiques atypiques chez les patients présentant une démence. Le mécanisme sous-jacent de cette augmentation de risque n’est pas connu. Une augmentation du risque avec d’autres neuroleptiques et chez d’autres populations de patients ne peut pas être exclue. Par conséquent, l’hydroxyzine doit être utilisé avec précaution chez les patients avec un facteur de risque d'accident vasculaire cérébral.
Excipients
Ce médicament contient du lactose.
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient du sodium.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de 25 mg, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium »
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La co-administration d’hydroxyzine avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT et/ou induisant des torsades de pointes comme par exemple des anti-arythmiques de classe IA (par ex. quinidine, disopyramide) et de classe III (par ex. amiodarone, sotalol), certains antihistaminiques, certains antipsychotiques (par ex. halopéridol), certains antidépresseurs (par ex. citalopram et escitalopram), certains antipaludéens (par ex. méfloquine), certains antibiotiques (par ex. érythromycine, lévofloxacine, moxifloxacine), certains antifongiques (par ex. pentamidine), certains médicaments gastro-intestinaux (par ex. prucalopride), certains anticancéreux (par ex. torémifène, vandétanib) et la méthadone, augmentent le risque d’arythmie cardiaque. Par conséquent, ces associations sont contre-indiquées (voir rubrique 4.3).
Bétahistidine et médicaments anticholinestérases
L’hydroxyzine antagonise les effets de la bétahistidine et des anticholinestérases
Test allergologique
Le traitement doit être interrompu au moins 5 jours avant la réalisation d’un test allergique ou d’un test de provocation bronchique à la méthacholine, afin d’éviter un effet sur le résultat du test.
Inhibiteurs de la MAO
L’administration concomitante d’hydroxyzine avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase doivent être évités.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Médicaments qui induisent une bradycardie et une hypokaliémie
A utiliser avec précaution lors d'utilisation de médicaments qui induisent une bradycardie et une hypokaliémie.
+ Dépresseurs du système nerveux central
Les patients doivent être informés que l'hydroxyzine peut majorer la dépression centrale ou les effets des médicaments qui ont des propriétés anticholinergiques. La posologie doit être adaptée en fonction de chaque individu.
+ Alcool
Majoration par l'alcool de l'effet de l'hydroxyzine.
+ Adrénaline
L’hydroxyzine contrecarre l’action vasopressive de l’adrénaline (voir rubrique 4.9).
+ Phénytoïne
Chez le rat, l’hydroxyzine a antagonisé l’action anticonvulsivante de la phénytoïne.
+ Cimétidine
La cimétidine à la posologie de 600 mg deux fois par jour augmente de 36 % la concentration sérique d'hydroxyzine et diminue de 20 % le pic de concentration du métabolite cétirizine.
+ Substrats du CYP2D6
L'hydroxyzine est un inhibiteur du CYP2D6 (Ki = 3,9 µM ; 1,7 µg/ml) et peut, à doses élevées, provoquer des interactions médicamenteuses avec les substrats du CYP2D6 :
· bêta-bloquants (métoprolol, propafénone, timolol)
· antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (fluoxétine, fluvoxamine)
· antidépresseurs (amitriptyline, clomipramine, désipramine, duloxétine, imipramine, paroxétine, venlafaxine)
· antipsychotiques (aripiprazole, halopéridol, rispéridone, thioridazine),
· codéine, dextrométhorphane, flécaïnide, mexilétine, ondansétron, tamoxifène, tramadol.
UDP-glucuronyl transférase et cytochrome P450
Il est peu probable que l'hydroxyzine affecte la métabolisation des médicaments qui sont des substrats des cytochromes P450 2C9, 2C19 et 3A4 et des UDP-glucuronyl transférases.
Inhibiteurs du CYP3A4/5
L'hydroxyzine est métabolisée par l'alcool déshydrogénase et le CYP3A4/5 et une augmentation de la concentration sanguine en hydroxyzine peut être attendue lorsque l'hydroxyzine est co-administrée avec des médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs de ces enzymes. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 sont notamment les suivants : télithromycine, clarithromycine, delavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole et certains inhibiteurs de la protéase du VIH, notamment atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir et tipranavir/ritonavir. Les inhibiteurs puissants de l'alcool déshydrogénase sont notamment le disulfirame et le métronidazole. Aucune interaction de l'hydroxyzine n'est attendue avec les substrats du CYP3A4/5.
Diurétiques thiazidiques
L'utilisation simultanée de substances actives susceptibles de provoquer des perturbations électrolytiques, comme les diurétiques thiazidiques (hypokaliémie), doit être évitée car elle augmente le risque d'arythmies malignes (voir rubrique 4.4).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Chez les nouveaux nés dont les mères ont été traitées par de l’hydroxyzine en fin de grossesse et/ou pendant le travail, les évènements suivants ont été observés immédiatement ou seulement quelques heures après la naissance : hypotonie, troubles moteurs, notamment troubles extrapyramidaux, mouvements cloniques, dépression du SNC, états hypoxiques néonatals ou rétention urinaire.
Allaitement
La cétirizine, le principal métabolite de l'hydroxyzine, est excrétée dans le lait maternel. Bien qu'aucune étude formelle n'ait été menée concernant l'excrétion de l'hydroxyzine dans le lait humain, des effets indésirables grave ont été observés chez les nouveau-nés/nourrissons allaités de femmes traitées par hydroxyzine. L'hydroxyzine est donc contre-indiquée pendant l'allaitement. L'allaitement au sein doit être arrêté si un traitement à l'hydroxyzine est nécessaire.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables sont principalement associés à une dépression du SNC ou à une stimulation paradoxale du SNC, à une activité anti-cholinergique ou à des réactions d'hypersensibilité.
A. Etudes cliniques
Administration de l’hydroxyzine par voir orale :
Le tableau suivant liste les effets indésirables rapportés lors des études contrôlées versus placebo, dont la fréquence était supérieure ou égale à 1% au cours du traitement par l'hydroxyzine. Les études ont inclus 735 patients qui ont reçu de l’hydroxyzine jusqu’à 50 mg par jour et 630 patients qui ont reçu le placebo.
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Evénements indésirables |
% de patients |
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Hydroxyzine (N=735) |
Placebo (N=630) |
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Somnolence |
13,74 |
2,70 |
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Céphalées |
1,63 |
1,90 |
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Fatigue |
1,36 |
0,63 |
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Sécheresse buccale |
1,22 |
0,63 |
B. Expérience après commercialisation
Le tableau ci-dessous indique les effets indésirables rapportés dans le cadre de l’utilisation post-commercialisation de l’hydroxyzine, par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
Les fréquences ont été estimées en utilisant les définitions suivantes : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
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Fréquence indéterminée |
thrombocytopénie |
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Affections du système immunitaire |
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Rare |
réactions d'hypersensibilité |
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Très rare |
choc anaphylactique |
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Affections psychiatriques |
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Peu fréquent |
agitation, confusion |
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Rare |
désorientation, hallucinations |
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Fréquence indéterminée |
agressivité, dépression, tics |
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Affections du système nerveux |
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Fréquent |
sédation |
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Peu fréquent |
vertiges, insomnie, tremblements |
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Rare |
convulsions, dyskinésie |
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Fréquence indéterminée |
dystonie, paresthésie, syncope |
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Rare |
trouble de l'accommodation, vision trouble |
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Fréquence indéterminée |
crise oculogyre |
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Affections cardiaques |
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Rare |
arrêt cardiaque, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire |
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Fréquence indéterminée |
arythmies ventriculaires (par ex. torsades de pointes), allongement de l'intervalle QT (voir rubrique 4.4). |
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Affections vasculaires |
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Rare |
hypotension |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Très rare |
bronchospasme |
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Affections gastro-intestinales |
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Peu fréquent |
nausées |
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Rare |
constipation, vomissements |
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Fréquence indéterminée |
diarrhée |
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Affections hépatobiliaires : |
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Rare |
anomalies des tests de la fonction hépatique |
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Fréquence indéterminée |
hépatite |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané : |
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Rare |
prurit, érythème, rash papuleux, urticaire, dermatite |
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Très rare |
angio-œdème, augmentation de la sudation, érythème pigmenté fixe, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson |
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Fréquence indéterminée |
dermatite bulleuse, par ex. nécrolyse épidermique toxique, pemphigoïdes |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Rare |
rétention urinaire |
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Fréquence indéterminée |
dysurie, énurésie |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
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Peu fréquent |
malaise, pyrexie |
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Fréquence indéterminée |
asthénie, œdème |
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Investigations |
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Fréquence indéterminée |
Augmentation du poids. |
Un traitement par neuroleptiques peut entraîner un allongement de l'intervalle QT et des arythmies cardiaques. Des cas de mort subite pouvant avoir des causes cardiaques (voir rubrique 4.4) ont été rapportés pendant un traitement par ces médicaments.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
L'administration de 60-100 mg d'hydroxyzine à un enfant de 2 ans n'a entraîné aucune intoxication, ni une intoxication légère ; l'administration de 300 mg d'hydroxyzine à un enfant de 2 ans a entraîné une intoxication sévère. L'administration de 1-1,5 g d'hydroxyzine à des adultes a entraîné une légère intoxication. L'administration de 1,5-2,5 g d'hydroxyzine à des adultes a entraîné une intoxication modérée.
Symptômes
Les symptômes observés après un surdosage important sont principalement associés à de puissants effets anticholinergiques, à une dépression du SNC ou à une stimulation paradoxale du SNC. Les symptômes incluent : nausées, vomissements, tachycardie, pyrexie, somnolence, troubles de l'accommodation, tremblements, confusion ou hallucinations. Ces symptômes peuvent être suivis par un état de conscience altéré,, une dépression respiratoire, des convulsions ou une hypotension, voire un coma profond et un arrêt cardio-respiratoire. Un allongement de l'intervalle QT et une arythmie sévère avec une issue fatale ont été décrits en relation avec un surdosage de neuroleptiques.
Traitement
Un traitement symptomatique et de soutien est indiqué. Un lavage gastrique avec intubation endotrachéale peut être effectué si une quantité cliniquement significative du médicament a été ingérée. L'administration de charbon actif doit être envisagée, mais on ne dispose que de peu de données d'efficacité. Il n’existe pas d’antidote spécifique. Une surveillance des des voies respiratoires de l’état respiratoire et circulatoire, notamment cardiaque avec des enregistrements ECG en continu f doit être mise en place et un apport adéquat en oxygène doit être disponible. La surveillance de la fréquence cardiaque et de la pression sanguine doit être poursuivie jusqu'à ce que le patient ne présente plus de symptômes pendant 24 heures.
Les patients présentant des modifications de l’état mental doivent être examinés afin de déterminer s’ils consomment simultanément d’autres médicaments ou de l’alcool, et recevoir si nécessaire de l’oxygène, de la naloxone, du glucose et de la thiamine.
La noradrénaline ou le métaraminol doivent être administrés lorsqu’un stimulant de la pression artérielle est nécessaire.
L’adrénaline ne doit pas être utilisée dans le traitement de l’intoxication, car elle pourrait réduire davantage la pression artérielle.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
Le chlorhydrate d’hydroxyzine n’est pas un dépresseur cortical mais son action pourrait être due à une suppression de l’activité dans certaines régions clés sous-corticales du SNC.
Effets pharmacodynamiques, efficacité clinique et sécurité
Des effets antihistaminiques et bronchodilatateurs du chlorhydrate d’hydroxyzine ont été démontrés expérimentalement et confirmés cliniquement. En outre, un effet antiémétique a été mis en évidence dans le test à l’apomorphine et dans le test au veriloid. Les études pharmacologiques et cliniques indiquent que le chlorhydrate d’hydroxyzine administré à la dose thérapeutique n’augmente pas la sécrétion gastrique ni l’acidité et qu’il présente, dans la plupart des cas, une légère activité antisécrétoire. Une diminution de l’urticaire et des rougeurs a été démontrée chez les adultes et les enfants volontaires sains après l’injection intradermique d’histamine ou d’antigènes. Le chlorhydrate d’hydroxyzine s’est également avéré efficace pour réduire les démangeaisons dans différentes formes d’urticaire, d’eczéma et de dermatite.
En cas d’insuffisance hépatique, l’effet antihistaminique d’une dose peut durer jusqu’à 96 heures après l’administration.
Les études d’EEG réalisées chez des volontaires sains ont montré que le médicament présente un profil anxiolytique-sédatif. L’effet anxiolytique a été confirmé par divers tests psychométriques classiques. Les études polysomnographiques réalisées chez des patients souffrant d’anxiété et d’insomnie ont montré une augmentation du temps total de sommeil, une réduction du temps total de réveils nocturnes et une réduction de la latence de sommeil après administration unique et répétée de doses journalières de 50 mg. Une diminution de la tension musculaire a été constatée chez les patients trop anxieux à la suite de l’administration d’une dose quotidienne de 3 x 50 mg.
Aucun trouble de la mémoire n’a été observé. Les patients anxieux n’ont présenté aucun symptôme de sevrage après 4 semaines de traitement.
Délai d’action
L’effet antihistaminique commence environ 1 heure après la prise orale. L’effet sédatif commence de 30 à 45 minutes après la prise d’un comprimé. Le chlorhydrate d’hydroxyzine présente également un effet sympatholytique et spasmolytique, et une faible affinité pour les récepteurs muscariniques. Le chlorhydrate d’hydroxyzine présente un faible effet analgésique.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique et les effets antiprurigineux du chlorhydrate d’hydroxyzine ont été étudiés chez 12 enfants (âge moyen 6,1 ± 4,6 ans) atteints de dermatite atopique sévère, chacun ayant reçu une dose orale unique de 0,7 mg/kg. Le prurit s’est atténué de manière significative de 1 à 24 heures après l’administration de la dose, avec une réduction de plus de 85 % entre le 2e et la 12e heures. L’effet antiprurigineux puissant persiste même lorsque les concentrations sériques de la substance active sont faibles (10 % des concentrations maximales atteintes uniquement). Chez les enfants, les effets biologiques du chlorhydrate d’hydroxyzine semblent beaucoup plus prolongés que ne le laissent supposer les valeurs de la demi-vie
.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le chlorhydrate d'hydroxyzine est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal. Le pic de concentration plasmatique (Cmax) est atteint environ 2 heures (tmax) après une administration orale. Après des administrations uniques de 25 et 50 mg chez l'adulte, les Cmax sont respectivement de 30 et 70 ng/ml. La vitesse et la magnitude de l'exposition au chlorhydrate d'hydroxyzine sont similaires lors de prise de comprimés ou de sirop. Après administrations répétées une fois par jour, la concentration augmente d'environ 30 %. La biodisponibilité orale du chlorhydrate d'hydroxyzine correspond à environ 80 % de celle d'une administration intramusculaire (IM).
Distribution
Le chlorhydrate d'hydroxyzine présente une large diffusion dans l'organisme et est généralement plus concentré dans les tissus que dans le plasma. Le volume apparent de distribution est de 7-16 l/kg chez l'adulte. Après administration orale, le chlorhydrate d'hydroxyzine diffuse au niveau cutané. Les concentrations d'hydroxyzine dans la peau sont plus élevées que les concentrations sériques après administration d'une dose unique et de doses répétées.
Le chlorhydrate d'hydroxyzine traverse la barrière hémato-encéphalique et placentaire, ce qui peut entraîner une concentration plus élevée chez le fœtus que chez la mère.
Biotransformation
Le chlorhydrate d'hydroxyzine est fortement métabolisé. La formation du principal métabolite, la cétirizine, un métabolite acide carboxylique (environ 45 % de la dose orale), est induite par l'alcool déshydrogénase. Ce métabolite a des propriétés antagonistes H1 périphériques importantes. D'autres métabolites identifiés sont un métabolite N-désalkylé et un métabolite O-désalkylé dont la demi-vie plasmatique est de 59 heures. Ces voies métaboliques sont induites principalement par le CYP3A4/5.
Élimination
La demi-vie de l'hydroxyzine est d'environ 14 heures (7-20 h) chez l'adulte. La demi-vie du principal métabolite, la cétirizine, est d'environ 10 heures chez l'adulte. Les études ont montré une clairance plasmatique (Cl/F) calculée après administration orale de 13 ml/min/kg. Seul 0,8 % de la dose est excrété inchangé dans l'urine après administration orale. La cétirizine est principalement excrétée sous forme inchangée dans l'urine (25 % de la dose orale de chlorhydrate d'hydroxyzine).
Populations particulières
Sujets âgés
La pharmacocinétique de l'hydroxyzine chez les personnes âgées a été étudiée chez 9 sujets âgés en bonne santé (69,5 ± 3,7 ans) après une administration unique de 0,7 mg/kg. La demi-vie de l'hydroxyzine augmentait à 29 heures et le volume apparent de distribution augmentait à 22,5 l/kg, ce qui explique la nécessité d'une adaptation posologique chez les sujets âgés(voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l'hydroxyzine a été évaluée chez 12 enfants (6,1 ± 4,6 ans ; 22,0 ± 12,0 kg) après administration orale de 0,7 mg/kg. La clairance plasmatique orale par kg était environ 2,5 fois plus élevée que chez les adultes. La demi-vie était plus courte que chez les adultes. Elle était d'environ 4 heures chez les nourrissons de 1 an, et de 11 heures chez les adolescents de 14 ans ; elle augmente avec l'âge. De ce fait, une adaptation posologique est nécessaire chez l'enfant (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Chez l’insuffisant hépatique secondaire à une cirrhose biliaire primitive, la clairance plasmatique (Cl/F) équivaut à environ 66 % de celle des sujets normaux. La demi-vie augmente à 37 heures et la concentration sérique du métabolite acide carboxylique, la cétirizine, est plus élevée que chez les sujets jeunes avec fonction hépatique normale.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'hydroxyzine a été étudiée chez 8 patients avec une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine : 24 ± 7 ml/min). L'exposition (ASC) au chlorhydrate d'hydroxyzine n'était pas significativement modifiée, mais celle du métabolite acide carboxylique, la cétirizine, était multipliée environ par 5.
Ce métabolite n'était pas éliminé efficacement par dialyse. Afin d'éviter une accumulation significative de cétirizine après des administrations répétées de chlorhydrate d'hydroxyzine, une adaptation posologique de l'hydroxyzine est donc nécessaire en cas d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).
5.3. Données de sécurité préclinique
Chez le rat et le lapin, on a observé des malformations fœtales et des avortements fœtaux avec des doses d'hydroxyzine de 50 mg/kg.
Dans des fibres de Purkinje canines isolées, l'hydroxyzine à la concentration de 3 µM augmentait la durée du potentiel d'action, ce qui suggère l'existence d'une interaction avec les canaux potassiques impliqués dans la phase de repolarisation. À la concentration plus élevée de 30 µM, on observait une diminution marquée de la durée du potentiel d'action, ce qui suggère une interaction possible avec les flux de calcium et/ou de sodium. L'hydroxyzine provoquait une inhibition du flux de potassium (IKr) dans les canaux exprimés par le hERG dans les cellules de mammifères, avec une CI50 de 0,62 µM, une concentration 10 à 60 fois supérieure aux concentrations thérapeutiques. Cependant, les concentrations d'hydroxyzine nécessaires pour produire des effets sur l'électrophysiologie cardiaque sont 10 à 100 fois plus élevées que celles requises pour bloquer les récepteurs H1 et 5-HT2. Chez les chiens conscients non attachés, monitorés par télémétrie, l'hydroxyzine et ses énantiomères entraînaient des profils cardiovasculaires similaires, malgré quelques différences mineures. Dans la première étude de télémétrie sur les chiens, l'hydroxyzine (21 mg/kg par voie orale) augmentait légèrement la fréquence cardiaque et raccourcissait les intervalles PR et QT. On n'observait aucun effet sur les intervalles QRS et QTc ; aux doses thérapeutiques normales, ces légères modifications ont donc peu de chances d'être cliniquement significatives.
Des effets similaires sur la fréquence cardiaque et l'intervalle PR ont été observés dans une deuxième étude de télémétrie sur des chiens ; cette étude a confirmé l'absence d'effets de l'hydroxyzine sur l'intervalle QTc jusqu'à une dose orale unique de 36 mg/kg.
Pelliculage : Hypromellose 5cPs, macrogol 400, dioxyde de titane (E171).
5 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Flacon (PEHD) : Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette (PVC/PVDC/Aluminium) contenant 20, 25, 28, 30, 50, 60, 100 et 250 comprimés.
Flacon (PEHD) avec bouchon sécurité enfant en polypropylène avec revêtement et un dessicant en gel de silice contenant 20, 25, 28, 30, 50, 60 et100 comprimés.
Flacon (PEHD) avec bouchon en polypropylène avec revêtement et un dessicant en gel de silice contenant 250 comprimés. Cette présentation est réservée pour le déconditionnement (réservé à l’hôpital)
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
P.O. BOX 49013
100 28 STOCKHOLM
SUEDE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 025 8 6 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
La durée de prescription de ce médicament ne peut dépasser 12 semaines.
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