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OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 04/01/2024
Oxaliplatine HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion
10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mg d’oxaliplatine.
20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mg d’oxaliplatine.
40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mg d’oxaliplatine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion.
Solution limpide et incolore.
4.1. Indications thérapeutiques
L’oxaliplatine associé au 5-fluorouracile (5-FU) et à l’acide folinique (AF) est indiqué dans :
· le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale ;
· le traitement des cancers colorectaux métastatiques.
4.2. Posologie et mode d'administration
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés dans des conditions assurant l’intégrité du médicament, la protection de l’environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule, conformément aux procédures de l’établissement. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, manger ou boire dans ce local, voir rubrique 6.6.
Posologie
MEDICAMENT RESERVE A L’ADULTE
La dose recommandée d’oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m2, par voie intraveineuse, répétée toutes les deux semaines pendant 12 cycles (6 mois).
La dose recommandée d’oxaliplatine dans le traitement des cancers métastatiques colorectaux est de 85 mg/m2, par voie intraveineuse, répétée toutes les deux semaines à moins qu’une progression de la maladie ou une toxicité inacceptable apparaissent.
La dose devra être ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).
L’oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c’est-à-dire avant le 5-fluorouracile (5-FU).
L’oxaliplatine est administré en perfusion intraveineuse de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d’une solution glucosée à 5 % (50 mg/ml) afin d’obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml ; 0,70 mg/ml correspond à la concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose d’oxaliplatine de 85 mg/m2.
L’oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile (5-FU) en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma contenant le 5-fluorouracile (5-FU) en bolus et en perfusion continue a été utilisé.
Populations particulières
Atteinte rénale
L’oxaliplatine ne doit pas être administré chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, la dose d’oxaliplatine recommandée est de 85mg/m2 (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Au cours d’une étude de phase I incluant des patients présentant plusieurs degrés d’insuffisance hépatique, la fréquence et la gravité des troubles hépatobiliaires ont semblé être liées à une évolution de la maladie et aux résultats des tests fonctionnels hépatiques à l’inclusion. Lors du développement clinique, aucun ajustement spécifique de la dose n’a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.
Patients âgésIl n’a pas été observé d’aggravation de la toxicité sévère de l’oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez le sujet âgé.
Patients pédiatriques
Il n’existe aucune indication pertinente d'utilisation de l’oxaliplatine chez les enfants. L'efficacité des monothérapies par oxaliplatine n’a pas été établie au sein des populations pédiatriques souffrant de tumeurs solides (voir rubrique 5.1).
Mode d’administration
L’oxaliplatine s’administre en perfusion intraveineuse.
L’administration d’oxaliplatine ne nécessite pas d’hyperhydratation.
L’oxaliplatine, dilué dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5 % (50 mg/ml) afin d’obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé soit par voie veineuse centrale soit par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures. La perfusion d’oxaliplatine doit toujours précéder l’administration du 5-fluorouracile (5-FU).
En cas d’extravasation, la perfusion sera interrompue immédiatement.
Mode d’emploi
L’oxaliplatine doit être dilué avant utilisation. Seule une solution glucosée à 5 % (50 mg/ml) doit être utilisée comme diluant pour diluer la solution à diluer pour perfusion (voir rubrique 6.6).
L’oxaliplatine est contre-indiqué chez :
· les patients ayant un antécédent d’hypersensibilité connu à l’oxaliplatine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1;
· les patientes qui allaitent ;
· les patients présentant une insuffisance médullaire avant le premier cycle de traitement objectivée par un nombre de neutrophiles < 2 x 109/l et/ou de plaquettes < 100 x 109/l ;
· les patients présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement ;
· les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) (voir rubrique 5.2).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Insuffisance rénale
Les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée doivent faire l'objet d'une surveillance particulière pour les effets indésirables et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité (voir rubrique 5.2).
Réactions d’hypersensibilité
Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine. En cas d'apparition de manifestations de type anaphylactique, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La ré-administration de l'oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée. Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les produits contenant du platine.
Extravasation
En cas d’extravasation de l’oxaliplatine, la perfusion devra être immédiatement interrompue et un traitement symptomatique local habituel entrepris.
Symptômes neurologiques
La tolérance neurologique de l’oxaliplatine doit faire l’objet d’une surveillance étroite, notamment en cas d’association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration et périodiquement.
Chez les patients ayant présenté des dysesthésies laryngopharyngées aiguës (voir rubrique 4.8) durant ou dans les heures suivant une perfusion de 2 heures, l’administration ultérieure d’oxaliplatine s’effectuera sur une durée de 6 heures.
Neuropathie périphérique
En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), il est recommandé d’ajuster les doses d’oxaliplatine en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes :
· si les symptômes durent plus de sept jours et sont douloureux, la dose d’oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant) ;
· si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu’au cycle suivant, la dose suivante d’oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant) ;
· si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu’au cycle suivant, le traitement par l’oxaliplatine doit être interrompu ;
· si une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l’interruption du traitement par l’oxaliplatine, sa reprise peut être envisagée.
· les patients doivent être informés de l’éventualité de la persistance des symptômes de neuropathie sensitive périphérique après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles peuvent persister plus de trois ans après l’arrêt du traitement adjuvant.
Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)
Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés chez des patients recevant de l’oxaliplatine en association avec une chimiothérapie. Le SLPR est rare, réversible et évolue rapidement en une affection neurologique pouvant inclure des convulsions, une hypertension, des céphalées, une confusion, une cécité et d’autres troubles visuels et neurologiques (voir rubrique 4.8). Le diagnostic de SLPR repose sur une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence une IRM (Imagerie par Résonnance Magnétique).
Nausées, vomissements, diarrhées, déshydratation et modifications hématologiques
La toxicité gastro-intestinale de type nausées et vomissements justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique 4.8).
Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l’oxaliplatine est associé au 5- FU.
Des cas d’ischémies intestinales, incluant des issues fatales, ont été rapportés lors de traitements avec oxaliplatine. En cas d’ischémie intestinale, le traitement par oxaliplatine doit être arrêté et des mesures appropriées doivent être initiées (voir rubrique 4.8).
En cas d’atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 109/l ou plaquettes < 50 x 109/l), retarder l’administration du cycle de traitement suivant jusqu’au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme avec différentiel en globules blancs devra être pratiqué avant initiation d’un traitement par l’oxaliplatine ainsi qu’avant chaque nouveau cycle.
Les patients doivent être parfaitement informés du risque de survenue de diarrhées/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie après l’administration d’oxaliplatine /5-fluorouracile (5-FU), et contacter d’urgence leur médecin traitant pour une prise en charge adaptée. En cas de survenue de mucites/stomatites, avec ou sans neutropénie, l’administration suivante sera reportée jusqu’à ce qu’à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/l.
L’oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (5-FU) (avec ou sans acide folinique (AF)), les toxicités propres au 5-fluorouracile (5-FU) doivent faire l’objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.
La survenue d’une diarrhée de grade 4, d’une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1,0 x 109/l), de neutropénie fébrile (fièvre d’origine inconnue sans infection documentée sur le plan clinique ou microbiologique, avec un taux de neutrophiles < 1,0 x 109/L, une température isolée > 38,3°C ou une température > 38°C persistant pendant plus d’une heure) ou d’une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 109/l), nécessitera, en plus de l’adaptation de la dose de 5-FU, de réduire la dose d’oxaliplatine de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).
Troubles pulmonaires
Devant l’apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu’une toux non-productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par l’oxaliplatine doit être interrompu jusqu’à ce que l’exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire (voir rubrique 4.8).
Troubles hématologiques
Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui met en jeu le pronostic vital (fréquence indéterminée). L’oxaliplatine doit être arrêté aux premiers signes évocateurs d’une anémie hémolytique microangiopathique, telles qu’une diminution rapide d’hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une augmentation de la bilirubinémie, de la créatinémie, de l’urée sanguine ou du LDH. L’insuffisance rénale peut ne pas être réversible à l’arrêt du traitement et une dialyse est requise.
Des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), incluant des cas d’évolution fatale, ont été rapportées avec le traitement par oxaliplatine. En cas de CIVD, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et un traitement approprié doit être administré (voir rubrique 4.8).
Allongement de l’intervalle QT
Un allongement de l’intervalle QT peut conduire à un risque accru d’arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, potentiellement fatales (voir rubrique 4.8). L’intervalle QT doit être étroitement et régulièrement surveillé avant et après administration d’oxaliplatine. Les patients ayant des antécédents ou une prédisposition à l’allongement de l’intervalle QT, ceux qui prennent des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, et ceux qui présentent des troubles électrolytiques tels qu’une hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie, doivent faire l’objet d’une surveillance particulière (voir rubriques 4.5 et 4.8). En cas d’allongement de l’intervalle QT, l’oxaliplatine doit être arrêté.
Rhabdomyolyse
Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités avec l’oxaliplatine, incluant des cas d’évolution fatale. Le traitement par oxaliplatine doit être interrompu en cas de douleur ou gonflement musculaire, associé à une faiblesse, de la fièvre ou des urines foncées. Des mesures appropriées doivent être prises si le diagnostic de rhabdomyolyse est confirmé.
Une surveillance particulière est recommandée si des médicaments susceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse sont administrés de façon concomitante à l’oxaliplatine (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Ulcère gastrointestinal / Hémorragie et perforation gastrointestinal
Le traitement par oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastrointestinal et de possibles complications telles qu’un ulcère duodénal, une hémorragie et une perforation, potentiellement fatals. En cas d’ulcère duodénal, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.8).
Troubles hépatiques
En cas de résultats anormaux des tests fonctionnels hépatiques ou en cas d’hypertension portale non liés objectivement à des métastases hépatiques, il convient d’envisager la possibilité d’une atteinte hépatique vasculaire provoquée par le médicament, bien que cela soit très rare.
Effets immunosuppresseurs / sensibilité accrue aux infections
L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés par une chimiothérapie peut entraîner des infections graves ou mortelles. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l'oxaliplatine. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponse à ces vaccins peut être diminuée.
Grossesse
Pour l’utilisation chez la femme enceinte, se reporter à la rubrique 4.6.
Fertilité
Des effets génotoxiques ont été observés avec l’oxaliplatine lors d’études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités avec l’oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et ce jusqu’à 6 mois après la fin du traitement ainsi que de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement, car l’oxaliplatine peut avoir un effet négatif sur la fertilité. Les femmes ne doivent pas tomber enceintes durant le traitement par l’oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.6).
Une hémorragie péritonéale peut survenir quand l’oxaliplatine est administré par voie intrapéritonéale (voie d’administration hors AMM).
Informations sur les excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon. Les patients suivant un régime pauvre en sodium peuvent être informés que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Chez les patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m2 d’oxaliplatine immédiatement avant l’administration de 5-fluorouracile (5-FU), aucune modification du niveau d’exposition au 5-fluorouracile (5-FU) n’a été observée.
In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation aux protéines plasmatiques de l’oxaliplatine n’a été observé avec les produits suivants : l’érythromycine, les salicylés, le granisétron, le paclitaxel et le valproate de sodium.
La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est co-administré avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT. En cas d’association avec de tels médicaments, l’intervalle QT doit être étroitement surveillé (voir rubrique 4.4). La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est administré de façon concomitante avec d’autres médicaments susceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).
La vaccination avec un vaccin vivant ou vivant atténué doit être évitée chez les patients recevant de l’oxaliplatine (voir rubrique 4.4).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été observée lors d'études effectuées chez l'animal.
En conséquence, l'oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives.
L'administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le fœtus et avec son consentement.
Des mesures contraceptives appropriées doivent être utilisées en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant une période de 4 mois pour les femmes et de 6 mois pour les hommes.
Allaitement
Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.
Fertilité
L'oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voir rubrique 4.4).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des troubles visuels, notamment une perte passagère de la vision (réversible à l'arrêt du traitement) peuvent avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, les patients doivent être prévenus de ces possibles effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les effets indésirables les plus fréquents de l’oxaliplatine administré en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) /acide folinique (AF), sont gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative). Globalement, ces effets indésirables ont été plus fréquents et sérieux avec l’association oxaliplatine et 5-fluorouracile (5-FU) / acide folique (AF) qu’avec l’association 5-fluorouracile (5-FU)/ acide folique (AF) seule.
Les fréquences rapportées dans le tableau suivant proviennent des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 patients et 1108 patients, inclus dans le bras oxaliplatine + 5- fluorouracile (5-FU)/ acide folique (AF), et de l’expérience depuis la mise sur le marché.
Les fréquences sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), non connu (estimation impossible à partir des données disponibles).
Des données complémentaires sont présentées à la suite de ce premier tableau.
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Infections et infestations * |
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Très fréquent |
Infection |
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Fréquent |
Rhinites, Infections respiratoires hautes, Septicémie neutropénique |
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Peu fréquent |
Septicémie2 |
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Fréquence indéterminée 1 |
Choc septique (incluant des issues fatales) |
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Affections hématologiques et du système lymphatique* |
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Très fréquent |
Anémie, Neutropénie, Thrombocytopénie, Leucopénie, Lymphopénie |
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Fréquent |
Neutropénie fébrile |
|
Rare |
Thrombopénie immunoallergique, Anémie hémolytique Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), incluant des issues fatales2 |
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Fréquence indéterminée 1 |
Leucémie secondaire, Syndrome urémique hémolytique, Pancytopénie |
|
Troubles du système immunitaire* |
|
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Très fréquent |
Allergie/réactions allergiques2 |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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|
Très fréquent |
Anorexie, hyperglycémie, hypokaliémie, hyponatrémie |
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Fréquent |
Déshydratation, Hypocalcémie |
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Peu fréquent |
Acidose métabolique |
|
Affections psychiatriques |
|
|
Fréquent |
Dépression, Insomnie |
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Peu fréquent |
Nervosité |
|
Affections du système nerveux* |
|
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Très fréquent |
Neuropathie sensitive périphérique, Troubles sensoriels, Dysgueusie, Céphalées |
|
Fréquent |
Etourdissements, Névrite motrice, Méningisme |
|
Rare |
Dysarthrie, Syndrome de Leucoencéphalopathie Postérieure Réversible (SLPR)3 |
|
Fréquence indéterminée 1 |
Trouble cérébrovasculaire ischémique ou hémorragique, Convulsion |
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Affections oculaires |
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|
Fréquent |
Conjonctivite, Troubles visuels |
|
Rare |
Diminution transitoire de l’acuité visuelle, Troubles du champ visuel, Névrite optique, Perte transitoire de la vision, réversible, à l’arrêt du traitement |
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Affections de l’oreille et du labyrinthe |
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Peu fréquent |
Ototoxicité |
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Rare |
Surdité |
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Affections cardiaques |
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Fréquence indéterminée 1 |
Syndrome coronaire aigu4, Allongement de l’intervalle QT 5 |
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Affections vasculaires |
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|
Fréquent |
Hémorragies, Bouffées vasomotrices, Thrombose veineuse profonde, Hypertension |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
|
|
Très fréquent |
Dyspnée, Toux, Epistaxis |
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Fréquent |
Hoquet, Embolie pulmonaire |
|
Rare |
Pneumopathie interstitielle, (parfois fatal), Fibrose pulmonaire3 |
|
Fréquence indéterminée 1 |
Laryngospasme, Pneumonie et bronchopneumonie (incluant des issues fatales) |
|
Affections gastro-intestinales* |
|
|
Très fréquent |
Nausées, Diarrhées, Vomissements, Stomatites/Mucites, Douleurs abdominales, Constipation |
|
Fréquent |
Dyspepsie, Reflux gastro-œsophagien, Hémorragie gastro-intestinale, Hémorragie rectale. |
|
Peu fréquent |
Iléus, Occlusion intestinale |
|
Rare |
Colites y compris diarrhées à Clostridium difficile, Pancréatite |
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Fréquence indéterminée 1 |
Ischémie intestinale, (incluant des issues fatales)3, Ulcère et perforation gastrointestinal, (pouvant être fatal)3, œsophagite |
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Affections hépatobiliaires |
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Très rare |
Syndrome d'obstruction sinusoïdal du foie (aussi appelé maladie veino-occlusive du foie)6 |
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Fréquence indéterminée1 |
Hyperplasie nodulaire focale |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Très fréquent |
Troubles cutanés, Alopécie |
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Fréquent |
Exfoliation cutanée (ex syndrome main-pied), Rash érythémateux, Rash, Hypersudation, Troubles des phanères |
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Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif |
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|
Très fréquent |
Douleur dorsale |
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Fréquent |
Arthralgies, Douleurs osseuses |
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Fréquence indéterminée 1 |
Rhabdomyolyses (incluant des issues fatales)3 |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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|
Fréquent |
Hématurie , Dysurie, Troubles de la miction |
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Très rare |
Nécrose tubulaire aiguë, Néphrite interstitielle aiguë, Insuffisance rénale aiguë |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
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Très fréquent |
Fatigue, Fièvre7, Asthénie, Douleurs, Réaction au niveau du site d’injection8, Rigidités |
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Investigations |
|
|
Très fréquent |
Elévation des enzymes hépatiques, Elévation des phosphatases alcalines, Elévation de la bilirubine sanguine, Elévation de la lactate déshydrogénase, Prise de poids (traitement adjuvant) |
|
Fréquent |
Augmentation de la créatinémie, Perte de poids (traitement métastatique) |
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Blessures, empoisonnements et complications |
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Fréquent |
Chute |
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* Voir données détaillées dans la rubrique suivante 1 Données post-commercialisation avec une fréquence indéterminée 2 Réactions allergiques/ allergies très fréquentes se produisant pendant la perfusion avec d’éventuelles issues fatales. Réactions allergiques fréquentes telles que : éruption cutanée (notamment urticaire), conjonctivite et rhinite. Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes fréquentes dont bronchospasme, une sensation de douleur thoracique, un angiœdeme, une hypotension et un choc anaphylactique. 3 Voir rubrique 4.4 4 Syndrome coronarien aigu, y compris infarctus du myocarde et artériopathie coronaire et angine de poitrine chez les patients traités par l’oxaliplatine en association avec le 5-FU et le bevacizumab. 5 Allongement de l’intervalle QT pouvant mener à des arythmies ventriculaires incluant des torsades de pointes, pouvant être fatales (voir rubrique 4.4). 6 Ou manifestations pathologiques liées à de telles affections hépatiques incluant péliose hépatique, Hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose péri-sinusoïdale. Les manifestations cliniques peuvent être une hypertension portale et/ou une augmentation des transaminases. 7 Fièvre très fréquente, frissons (tremblements) soit due à une infection (avec ou sans neutropénie fébrile) soit fièvre isolée due à une réaction immunologique.
8 Une réaction au site d’injection incluant une douleur locale, une rougeur, un gonflement et une thrombose ont été rapportés. L’extravasation peut également causer une douleur locale ainsi qu’une inflammation pouvant être sévère et entraîner des complications y compris une nécrose, notamment lorsque l’oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique 4.4). |
|
Affections hématologiques et du système lymphatique
Incidence par patient (en %) et par grade
|
Oxaliplatine/ 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines |
traitement métastatique |
traitement adjuvant |
||||
|
tous grades |
grade 3 |
grade 4 |
tous grades |
grade 3 |
grade 4 |
|
|
Anémie |
82,2 |
3 |
<1 |
75,6 |
0,7 |
0,1 |
|
Neutropénie |
71,4 |
28 |
14 |
78,9 |
28,8 |
12,3 |
|
Thrombopénie |
71,6 |
4 |
<1 |
77,4 |
1,5 |
0,2 |
|
Neutropénie fébrile |
5,0 |
3,6 |
1,4 |
0,7 |
0,7 |
0,0 |
|
Septicémie neutropénique |
1,1 |
0,7 |
0,4 |
1,1 |
0,6 |
0,4 |
Infections et infestations
Incidence par patients (%)
|
Oxaliplatine et 5-FU/FA 85 mg/m2 toutes les 2 semaines |
traitement métastatique |
traitement adjuvant |
|
tous grades |
tous grades |
|
|
Septicémie (incluant septicémie et septicémie neutropénique) |
1.5 |
1.7 |
Troubles du système immunitaire
Incidence des réactions allergiques par patient (en %) et par grade
|
Oxaliplatine/ 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines |
traitement métastatique |
traitement adjuvant |
||||
|
tous grades |
grade 3 |
grade 4 |
tous grades |
grade 3 |
grade 4 |
|
|
Allergie / réactions allergiques |
9,1 |
1 |
<1 |
10,3 |
2,3 |
0,6 |
Affections du système nerveux
La toxicité dose-limitante liée à l’oxaliplatine est neurologique. Il s’agit essentiellement d’une neuropathie sensitive périphérique caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95 % des patients traités. La durée des symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, augmente avec la répétition de ceux-ci.
La survenue de douleurs et/ou d’une gêne fonctionnelle nécessite selon la durée des symptômes, l’ajustement de la dose voire l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Cette gêne fonctionnelle qui comprend des difficultés à exécuter certains gestes fins est une conséquence possible de l’atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m2 (10 cycles) est d’environ 10 %, et de 20 % pour une dose cumulée de 1020 mg/m2 (12 cycles).
Dans la majorité des cas, la symptomatologie neurologique s’améliore ou disparaît complètement à l’arrêt du traitement. Dans le cadre d’un traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l’arrêt du traitement, 87 % des patients n’ont plus de symptôme ou que des symptômes modérés. Après plus de 3 ans de suivi, environ 3 % des patients présentent soit des paresthésies localisées persistantes d’intensité modérée (2,3 %) soit des paresthésies pouvant interférer avec des activités fonctionnelles (0,5 %).
Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (voir rubrique 5.3). Elles débutent dans les heures suivant l’administration du médicament et surviennent souvent lors d’une exposition au froid. Elles se caractérisent habituellement par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée touche 1 à 2 % des patients et est caractérisé par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/sensation de suffoquement, sans signe objectif de détresse respiratoire (sans cyanose ni hypoxie) ou par un laryngospasme ou bronchospasme (sans stridor ou sifflement). Une dysesthésie linguale, une dysarthrie et une sensation d’oppression thoracique ont également été observées. Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible même en l’absence de tout traitement. L’allongement de la durée de perfusion favorise la diminution de l’incidence de ces symptômes (voir rubrique 4.4).
D’autres symptômes comme une contracture de la mâchoire/des spasmes musculaires/des contractions musculaires/des contractions involontaires/des soubresauts musculaires, une myoclonie, des troubles de la coordination, une démarche anormale, une ataxie, des troubles d’équilibre, une contraction, oppression, gêne, douleur de la gorge ou du thorax ont été occasionnellement observés. Des atteintes des nerfs crâniens peuvent aussi être associées aux effets mentionnés ci-dessus ou survenir de façon isolée telle que ptose des paupières, diplopie, aphonie/dysphonie, enrouement parfois décrit comme une paralysie des cordes vocales, une sensation anormale au niveau de la langue ou dysarthrie parfois décrit comme une aphasie, une névralgie essentielle du trijumeau/une douleur faciale/une douleur oculaire, une diminution de l’acuité visuelle, des troubles du champ visuel.
D’autres symptômes neurologiques comme une dysarthrie, la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte ont été rapportés pendant le traitement par l’oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ont été rapportés.
Affections gastro-intestinales
Incidence par patient (en %) et par grade
|
Oxaliplatine/ 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines |
traitement métastatique |
traitement adjuvant |
||||
|
tous grades |
grade 3 |
grade 4 |
tous grades |
grade 3 |
grade 4 |
|
|
Nausées |
69,9 |
8 |
<1 |
73,7 |
4,8 |
0,3 |
|
Diarrhées |
60,8 |
9 |
2 |
56,3 |
8,3 |
2,5 |
|
Vomissements |
49,0 |
6 |
1 |
47,2 |
5,3 |
0,5 |
|
Mucites/stomatites |
39,9 |
4 |
<1 |
42,1 |
2,8 |
0,1 |
Un traitement préventif et/ou curatif par des agents antiémétiques puissants est indiqué.
Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique ou une atteinte rénale peuvent être provoqués par des diarrhées ou des vomissements sévères, notamment en cas d’association avec le 5-fluorouracile (5-FU) (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :https://signalement.social-sante.gouv.fr/
Il n’y a pas d’antidote connu à l’oxaliplatine.
En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue.
Une surveillance hématologique doit être instaurée ainsi qu’un traitement symptomatique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
L’oxaliplatine est une substance active antinéoplasique appartenant à une nouvelle classe de produits à base de platine dans laquelle l’atome platine est complexé avec un 1,2 di-aminocyclohexane (DACH) et un groupe oxalate.
L’oxaliplatine est un énantiomère unique, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-kN, kN'] [ethanedioato(2-)-kO1, kO2] platine.
L’oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumorale in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux, y compris des modèles de cancer colorectal humain. L’oxaliplatine s’est aussi montré efficace in vitro et in vivo dans différentes lignées résistant au cisplatine.
Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise en évidence, in vitro et in vivo.
Mécanisme d’action
Les études sur le mécanisme d’action de l’oxaliplatine, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l’oxaliplatine interagissent avec l’ADN pour former des ponts intra et inter-brins entrainant une interruption de la synthèse de l’ADN, cause de l’activité cytotoxique et anti-tumorale.
Chez les patients avec un cancer colorectal métastatique, l’efficacité de l’oxaliplatine (85 mg/m2 toutes les deux semaines) en association avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans les trois études cliniques suivantes :
· En traitement de 1ère ligne dans l’étude comparative de phase III EFC2962, à 2 bras, les 420 patients étant randomisés entre le 5- FU/ AF seul (LV5FU2, N=210) et l’association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=210).
· Chez des patients prétraités dans l’étude comparative de phase III, à trois bras EFC4584 a randomisé 821 patients réfractaires à l’association irinotécan (CPT-11) + 5-FU/AF soit entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=275), l’oxaliplatine en monothérapie (N=275), ou l’association oxaliplatine /5-FU/AF (FOLFOX4, N=271).
· Enfin dans l’étude non contrôlée de phase II EFC2964, les patients réfractaires au 5-FU/AF seul étaient traités par l’association oxaliplatine/ 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).
Les deux études cliniques randomisées, EFC2962 en 1ère ligne et EFC4584 chez les patients prétraités, ont démontré un taux de réponse significativement supérieur et une prolongation de la survie sans progression (PFS)/temps jusqu’à progression (TTP) comparé au traitement 5- FU/AF seul. Dans l’étude EFC4584 menée chez les patients prétraités réfractaires, la différence des médianes de survie globale (SG) entre l’association d’oxaliplatine et le 5-FU/AF n’a pas atteint le seuil de significativité.
Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2
|
Taux de réponse % (IC à 95 %) Revue radiologique indépendante Analyse en ITT |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
Oxaliplatine seul |
|
Traitement en première ligne EFC2962 Evaluation des réponses toutes les 8 semaines |
22 (16-27)
|
49 (42-56) |
NA* |
|
p = 0,0001 |
|||
|
Patients prétraités EFC4584 (réfractaires au CPT-11 + 5-FU/AF) Evaluation des réponses toutes les 6 semaines |
0,7 (0,0-2,7)
|
11,1 (7,6-15,5) |
1,1 (0,2-3,2) |
|
p < 0,0001 |
|||
|
Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/AF) Evaluation des réponses toutes les 12 semaines |
NA* |
23 (13-36) |
NA* |
*NA : non applicable
Médiane de survie sans progression (PFS)/médiane de temps jusqu’à progression (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2
|
Médiane de PFS/TTP mois (IC à 95%) Revue radiologique indépendante Analyse en ITT |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
Oxaliplatine seul |
|
Traitement en première ligne EFC2962 (PFS)
|
6,0 (5,5-6,5) |
8,2 (7,2-8,8) |
NA* |
|
Log-rank p = 0,0003 |
|||
|
Patients prétraités EFC4584 (TTP) (réfractaires au CPT-11 + 5-FU/AF) |
2,6 (1,8-2,9) |
5,3 (4,7-6,1) |
2,1 (1,6-2,7) |
|
Log-rank p < 0,0001
|
|||
|
Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/AF) |
NA* |
5,1 (3,1-5,7) |
NA* |
*NA : non applicable
Médiane de survie globale (SG) sous FOLFOX4 versus LV5FU2
|
Médiane de survie globale mois (IC à 95 %) Analyse en ITT |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
Oxaliplatine seul |
|
Traitement en première ligne EFC2962 |
14,7 (13,0-18,2) |
16,2 (14,7-18,2) |
NA* |
|
Log-rank p = 0,12 |
|||
|
Patients prétraités EFC4584 (réfractaires au CPT-11 + 5-FU/AF |
8,8 (7,3-9,3) |
9,9 (9,1-10,5) |
8,1 (7,2-8,7) |
|
Log-rank p = 0,09 |
|||
|
Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/AF) |
NA* |
10,8 (9,3-12,8) |
NA* |
*NA : non applicable
Parmi les patients prétraités (EFC4584) initialement symptomatiques, ceux qui ont reçu l’association oxaliplatine et/5-FU/AF ont été plus nombreux à présenter une amélioration significative de leurs symptômes que ceux qui avaient reçu le 5-FU/AF folinique seul (27,7 % vs 14,6 %, p = 0,0033).
Chez les patients non prétraités (EFC2962), aucune différence statistiquement significative relative à la qualité de vie n’a été mise en évidence entre les deux groupes de traitement. Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe témoin concernant l’état de santé global et la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées et vomissements.
Dans le cadre adjuvant, dans l’étude de phase III comparative MOSAIC (EFC3313), 2246 patients ont été randomisés (899 au stade II/B2 de Dukes et 1347 au stade III/C de Dukes) après complète résection de la tumeur initiale du cancer du côlon entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N= 1123 (B2/C = 448/675) et l’association oxaliplatine et 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).
EFC 3313 - Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* sur la population globale.
|
Bras de Traitement |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
|
Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (IC à 95%) |
73,3 (70,6-75,9) |
78,7 (76,2-81,1) |
|
Hazard-ratio (IC à 95%) |
0,76 (0,64-0,89) |
|
|
Test Log-rank stratifié |
p = 0,0008 |
|
* Suivi médian à 44,2 mois (tous les patients suivis au moins 3 ans).
Cette étude a démontré un avantage significatif global en survie sans maladie à 3 ans de l’association oxaliplatine et 5-FU/AF (FOLFOX4) par rapport au 5-FU/AF seul (LV5FU2).
EFC 3313 - Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* selon les stades de la maladie
|
Stade du patient |
Stade II (B2 de Dukes) |
Stade III (C de Dukes) |
||
|
Bras de Traitement |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
|
Survie à 3 ans sans symptôme (IC à 95%) |
84,3 (80,9-87,7) |
87,4 (84,3-90,5) |
65,8 (62,2-69,5) |
72,8 (69,4-76,2) |
|
Hazard-ratio (IC à 95%) |
0,79 (0,57-1,09) |
0,75 (0,62-0,90) |
||
|
Test Log-rank |
p = 0,151 |
p = 0,002 |
||
* Suivi médian à 44,2 mois (tous les patients suivis au moins 3 ans).
Survie globale (analyse en ITT) :
Au moment de l’analyse de la survie sans maladie à 3 ans, critère principal de l’étude MOSAIC, 85,1 % des patients étaient toujours vivants dans le bras FOLFOX4 versus 83,8 % dans le bras LV5FU2. Cela se traduit par une réduction globale du risque de mortalité de 10 % en faveur du bras FOLFOX4 sans atteindre la significativité statistique (hazard-ratio = 0,90).
Les données étaient de 92,2 % contre 92,4 % dans le sous-groupe de Stade II (B2 de Dukes) (hazard-ratio = 1,01) et 80,4 % contre 78,1 % dans le sous-groupe de Stade III (C de Dukes) (hazard-ratio = 0,87) respectivement pour FOLFOX4 et LV5FU2.
L’oxaliplatine en monothérapie a été évalué chez l’enfant lors de deux essais de Phase I (69 patients) et de deux essais de phase II (166 patients). Au total, 235 enfants (âgés de 7 mois à 22 ans) porteurs de tumeurs solides ont reçu un traitement. L’efficacité de l’oxaliplatine en monothérapie n’a toutefois pas été établie dans cette population. On a mis fin au recrutement des patients dans les deux essais de Phase II en raison d’une absence de réponse tumorale.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifs n’ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, c’est-à-dire l’ensemble des formes de platine non conjugué, actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m2 d’oxaliplatine répétée toutes les trois semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m2 d’oxaliplatine toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles sont présentés dans le tableau ci-dessous :
Récapitulatif des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après l’administration de doses multiples de 85 mg/m² d’oxaliplatine toutes les deux semaines ou de 130 mg/m² d’oxaliplatine toutes les trois semaines
|
Dose |
Cmax |
AUC 0-48 |
AUC |
t1/2α |
t1/2β |
t1/2γ |
Vss |
CL |
|
|
μg/ml |
μg.h/ml |
μg.h/ml |
h |
h |
h |
L |
L/h |
|
85 mg/m2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Moyenne |
0,814 |
4,19 |
4,68 |
0,43 |
16,8 |
391 |
440 |
17,4 |
|
Ecart type |
0,193 |
0,647 |
1,40 |
0,35 |
5,74 |
406 |
199 |
6,35 |
|
130 mg/m2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Moyenne |
1,21 |
8,20 |
11,9 |
0,28 |
16,3 |
273 |
582 |
10,1 |
|
Ecart type |
0,10 |
2,40 |
4,60 |
0,06 |
2,90 |
19,0 |
261 |
3,07 |
Valeurs moyennes AUC0-48 et Cmax calculées sur le cycle 3 (85 mg/m2) ou sur le cycle 5 (130 mg/m2).
Valeurs moyennes AUC, Vss, et CL calculées sur le cycle 1.
Valeurs Cmax, AUC, AUC0-48, Vss et CL calculées par une analyse non compartimentale.
t1/2α, t1/2β et t1/2γ calculés par une analyse compartimentale (cycles 1-3 combinés).
Distribution
Au terme d’une perfusion de 2 heures, 15 % du platine administré est présent dans la circulation systémique, les 85 % restants étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l’origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l’albumine sérique. Aucune accumulation du platine n’a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m2 toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2 toutes les trois semaines, et un état d’équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu. La variabilité inter et intra-individuelle est en général faible.
Biotransformation
In vitro, les métabolites résultent d’une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n’a été mise en évidence.
L’oxaliplatine est fortement métabolisé chez l’homme ; la substance active intacte n’est pas détectable dans le plasma utrafiltré à la fin d’une perfusion de deux heures. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et, à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.
Elimination
Le platine est principalement éliminé dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l’administration.
Au 5ème jour, environ 54 % de la dose totale a été retrouvée dans les urines et moins de 3 % dans les fèces.
L'effet de l'insuffisance rénale sur la distribution de l'oxaliplatine a été étudié chez des patients ayant des degrés variables d’insuffisance rénale.
L'oxaliplatine a été administré à une dose de 85 mg/m² dans le groupe témoin ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml / min, n = 12) et chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 50 à 80 ml / min, n = 13 ) et modérée (clairance de la créatinine = 30 à 49 ml /min, n = 11) et à une dose de 65 mg/m² chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml / min, n = 5). L'exposition médiane était de 9, 4, 6, et 3 cycles, respectivement, et les données pharmacocinétiques au cycle 1 ont été obtenues dans 11, 13, 10 et 4 patients respectivement.
Il y a eu une augmentation dans l'ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platine de l’Aire Sous la Courbe (ASC) , ASC / dose et une diminution de la CL et du Vss total et rénal avec l'augmentation de l'insuffisance rénale en particulier dans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénale sévère: estimation ponctuelle (90 % IC ) des estimations moyennes des ratios par la fonction rénale versus une fonction rénale normale à l’ASC / dose étaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour les patients souffrant respectivement d’une insuffisance rénale légère à modérée et d’une insuffisance rénale sévère.
L’élimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à la clairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine était respectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) et pour les Vss respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20, 0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF du platine a donc été réduite respectivement de 26 % chez les patients avec insuffisance légère, de 57 % pour les patients avec insuffisance rénale modérée et 79 % en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.
La clairance rénale du PUF du platine a été réduite de 30 % chez les patients souffrant d’insuffisance rénale légère, de 65 % chez les insuffisants rénaux modérés et de 84 % en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.
Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avec l'augmentation du degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupe insuffisance rénale sévère. Malgré le petit nombre de patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, ces données doivent être prises en compte lors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
5.3. Données de sécurité préclinique
L’oxaliplatine est mutagène et clastogène sur des cellules de mammifères et a montré une toxicité embryo-fœtale chez le rat. Bien qu’aucune étude du pouvoir carcinogène n’ait été réalisée, l’oxaliplatine est considéré comme étant probablement carcinogène.
Acide tartrique, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
· NE PAS mélanger à des médicaments ou à des milieux alcalins, en particulier le 5-fluorouracile, les produits à base d’acide folinique contenant du trométamol en tant qu’excipient et les sels de trométamol d’autres substances actives. Les médicaments ou les milieux alcalins affectent de manière indésirable la stabilité de l’oxaliplatine (voir rubrique 6.6).
· NE PAS diluer avec des solutions salines ou d’autres solutions contenant des ions chlorure (notamment le chlorure de calcium, le chlorure de potassium ou le chlorure de sodium).
· NE PAS utiliser de matériel d’injection contenant de l’aluminium.
· NE PAS mélanger avec d’autres médicaments dans la même poche ou tubulure de perfusion (voir rubrique 6.6 pour les instructions concernant l’administration simultanée avec l’acide folinique).
Médicament dans son emballage d’origine : 18 mois.
Procéder à une inspection visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides, sans particules peuvent être utilisées.
Après dilution dans une solution glucosée à 5 %, la stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre + 2°C et +8 °C et pendant 6 heures à + 25 °C.
Toutefois d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2 °C et + 8°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
1 flacon (verre incolore Type I avec ou sans Onco-Tain) de 10 ml, 20 ml ou 40 ml avec bouchon en élastomère et capsule « flip-off ».
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Comme pour tout agent potentiellement toxique, l’oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.
Instructions pour la manipulation
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel soignant nécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateur et de son environnement.
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés dans des conditions assurant l’intégrité du médicament, la protection de l’environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule, conformément aux procédures de l’établissement. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, manger ou boire dans ce local.
Le personnel doit disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches très longues, masques de protection, calots, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.
Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.
Les femmes enceintes doivent être averties et éviter de manipuler des cytotoxiques.
Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé. L’élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (voir Elimination des déchets).
En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser d’oxaliplatine, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l’eau.
En cas de contact d’une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser d’oxaliplatine, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l’eau.
Précautions spéciales pour l’administration
NE JAMAIS employer de matériel d’injection contenant de l’aluminium.
NE JAMAIS administrer non dilué.
N’utiliser comme diluant qu’exclusivement une solution pour perfusion glucosée à 5 % (50 mg/ml). NE PAS diluer pour la perfusion en utilisant des solutions contenant du chlorure de sodium ou du chlorure.
NE JAMAIS mélanger avec d’autres médicaments dans la même poche de perfusion ni administrer simultanément par la même ligne de perfusion.
NE PAS mélanger à des médicaments ou à des milieux alcalins, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations à base d’acide folinique contenant du trométamol en tant qu’excipient et les sels de trométamol d’autres substances actives. Les médicaments ou les milieux alcalins affectent de manière indésirable la stabilité de l’oxaliplatine.
Instructions pour l’utilisation avec l’acide folinique (folinate de calcium ou folinate disodique)
Une perfusion intraveineuse de 85 mg/m² d’oxaliplatine dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5 % peut être administrée en même temps qu'une perfusion intraveineuse d'acide folinique dans une solution glucosée à 5 %, sur une durée de deux à six heures, en utilisant une tubulure en Y placée juste avant le site d’injection.
Ces deux médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L’acide folinique (AF) ne doit pas contenir de trométamol en tant qu’excipient et ne doit être dilué qu’avec une solution isotonique glucosée à 5 %, jamais dans des solutions alcalines ni dans des solutions contenant du chlorure de sodium ou du chlorure.
Instructions pour l’utilisation avec le 5-fluorouracile (5-FU)
L’oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c’est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).
Après administration de l’oxaliplatine, rincer la tubulure avant d’administrer le 5-fluorouracile (5-FU).
Pour plus d’informations concernant les médicaments associés à l’oxaliplatine, consulter le résumé des caractéristiques du produit correspondant fourni par le fabricant.
Solution à diluer pour perfusion
Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particules peuvent être utilisées. Ce médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.
Dilution avant perfusion intraveineuse
Retirer la quantité nécessaire de solution à diluer à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 ml à 500 ml de solution glucosée à 5 % afin d’obtenir une concentration d’oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml. La fourchette de concentrations pour laquelle la stabilité physicochimique de l’oxaliplatine a été démontrée est de 0,2 mg/ml à 1,3 mg/ml.
Administrer par perfusion intraveineuse.
Après dilution dans une solution glucosée à 5 %, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C et pendant 6 heures à + 25 °C.
D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.
En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2 °C et + 8°C.
Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particules peuvent être utilisées.
Ce médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.
NE JAMAIS utiliser de solution de chlorure de sodium ni de solutions contenant du chlorure pour la dilution.
La compatibilité de la solution d’oxaliplatine pour perfusion a été testée avec des dispositifs d’administration représentatifs à base de PVC.
Perfusion
L’administration de l’oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.
L’oxaliplatine, dilué dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5 % afin d’obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l’oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile (5-FU), la perfusion d’oxaliplatine doit précéder celle du 5-fluorouracile (5-FU).
Elimination
Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et l’administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques et suivant les dispositions législatives en vigueur sur l’élimination des déchets toxiques.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE
75014 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 572 480 8 6 : flacon (verre de type I avec Onco-Tain) de 10 ml. Boîte de 1
· 34009 572 482 0 8 : flacon (verre de type I avec Onco-Tain) de 20 ml. Boîte de 1
· 34009 574 402 4 4 : flacon (verre de type I avec Onco-Tain) de 40 ml. Boîte de 1
· 34009 572 696 0 9 : flacon (verre de type I sans Onco-Tain) de 10 ml. Boîte de 1
· 34009 572 697 7 7 : flacon (verre de type I sans Onco-Tain) de 20 ml. Boîte de 1
· 34009 574 403 0 5 : flacon (verre de type I sans Onco-Tain) de 40 ml. Boîte de 1
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Médicament à prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
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