Résumé des caractéristiques du produit - BICALUTAMIDE EG 50 mg, comprimé pelliculé

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	BICALUTAMIDE EG 50 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 26/12/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BICALUTAMIDE EG 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bicalutamide.......................................................................................................................... 50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : 1 comprimé contient 60 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc, rond et biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer avancé de la prostate

Traitement du cancer avancé de la prostate associé à un traitement par un analogue de l'hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH) ou à une castration chirurgicale (dose quotidienne : 50 mg de bicalutamide).

Cancer de la prostate localement avancé

BICALUTAMIDE EG (dose quotidienne : 150 mg) est indiqué soit en monothérapie, soit en traitement adjuvant à une prostatectomie radicale ou à une radiothérapie chez des patients atteints de cancer de la prostate localement avancé présentant un risque élevé de progression de la maladie (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes de sexe masculin, y compris les personnes âgées

Cancer avancé de la prostate

Un comprimé de 50 mg une fois par jour.

Le traitement par BICALUTAMIDE EG doit être débuté au moins 3 jours avant de commencer le traitement par un analogue de la LHRH ou en même temps que la castration chirurgicale.

Cancer de la prostate localement avancé

Trois comprimés de 50 mg (150 mg) une fois par jour.

Les 150 mg de bicalutamide sont à prendre sans interruption pendant au moins 2 ans ou jusqu'à la progression de la maladie.

Enfants et adolescents

Le bicalutamide n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Il n'y a pas de données sur l'utilisation du bicalutamide chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère. Une accumulation accrue peut survenir chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Voie orale. Les comprimés doivent être avalés en entier avec du liquide.

4.3. Contre-indications

Le bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes et les enfants (voir rubrique 4.6).

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Le bicalutamide est contre-indiqué chez les patients présentant des antécédents de toxicité hépatique associée à la prise de bicalutamide.

L'administration de terfénadine, d'astémizole ou de cisapride concomitante à la prise de bicalutamide est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'instauration du traitement doit se faire sous la supervision directe d'un spécialiste et les patients doivent ensuite être régulièrement surveillés.

Le bicalutamide est largement métabolisé dans le foie. Les résultats des recherches laissent penser que l’élimination du bicalutamide est susceptible d’être ralentie chez les patients insuffisants hépatiques sévères et que ce ralentissement pourrait entraîner une augmentation de l’accumulation du bicalutamide. En conséquence, le bicalutamide doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée à sévère.

De rares atteintes hépatiques sévères ont été observées avec le bicalutamide dont certaines ont présentées une issue fatale (voir rubrique 4.8). Le traitement par bicalutamide doit être arrêté en cas de changements sévères.

Des tests périodiques de la fonction hépatique sont justifiés pour mettre en évidence d’éventuels changements hépatiques. La majorité des changements est attendue au cours des 6 premiers mois du traitement avec le bicalutamide.

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez les hommes traités par des agonistes de la LHRH. Ceci peut se traduire par un diabète ou une perte du contrôle de la glycémie chez les patients avec un diabète pré-existant. Il convient de surveiller la glycémie chez les patients recevant du bicalutamide en association avec des agonistes de la LHRH.

Le bicalutamide a montré une activité inhibitrice du cytochrome P450 (CYP 3A4). Une surveillance toute particulière devra être exercée en cas de co-administration avec les médicaments métabolisés principalement par le CYP 3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Etant donné qu’il n’y a pas de données sur l’utilisation du bicalutamide chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le bicalutamide doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Il est recommandé de pratiquer une surveillance périodique de la fonction cardiaque chez les patients présentant une cardiopathie.

Le traitement par suppression androgénique peut allonger l’intervalle QT.

Chez les patients ayant des antécédents ou des facteurs de risque d’allongement du QT et chez les patients recevant de manière concomitante des médicaments pouvant allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), les médecins doivent évaluer le rapport risque/bénéfice, y compris la possibilité de torsade de pointes, avant d’instaurer un traitement par bicalutamide.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune interaction pharmacodynamique ou pharmacocinétique n'a été mise en évidence entre le bicalutamide et les analogues de la LHRH.

Des études in vitro ont montré que l'énantiomère (R) du bicalutamide est un inhibiteur du CYP 3A4 avec des effets inhibiteurs moindres sur l'activité des CYP 2C9, 2C19 et 2D6.

Bien que les études cliniques utilisant l’antipyrine comme marqueur de l’activité du cytochrome P450 (CYP) n’aient pas mis en évidence d’interactions médicamenteuses potentielles avec le bicalutamide, l’augmentation de l’exposition moyenne au midazolam (ASC) peut aller jusqu’à 80 % après la co-administration de bicalutamide pendant 28 jours. Une telle augmentation peut avoir des répercussions cliniques pour les médicaments à marge thérapeutique étroite. Par conséquent, l’utilisation concomitante de terfénadine, d’astémizole et de cisapride est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) et la prudence s’impose en cas d’administration concomitante de bicalutamide avec des molécules telles que la ciclosporine ou les inhibiteurs calciques. Il peut être nécessaire de diminuer la posologie de ces médicaments, notamment s’il y a des signes d’effet majoré ou indésirable. En association avec la ciclosporine, il est recommandé de contrôler étroitement les concentrations plasmatiques et l’état clinique, au début ou à la fin du traitement par bicalutamide.

La prudence est de mise lors de l'administration de bicalutamide à des patients prenant des médicaments inhibant les processus d'oxydation dans le foie, par exemple : la cimétidine ou le kétoconazole. Cela pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de bicalutamide qui pourrait, en théorie, conduire à une augmentation des effets indésirables.

Des études in vitro ont montré que le bicalutamide peut déloger la warfarine, anticoagulant à base de coumarine, de son site de liaison protéique. Par conséquent, il est recommandé de surveiller étroitement le temps de prothrombine si le bicalutamide est débuté chez des patients recevant déjà des anticoagulants à base de coumarine.

Puisque le traitement par suppression androgénique peut allonger l’intervalle QT, l’utilisation concomitante de bicalutamide avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou des médicaments capables d’induire des torsades de pointes tels que les anti-arythmiques de classe IA (par exemple quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), méthadone, moxifloxacine, antipsychotiques, etc… doit être évaluée avec précaution (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes et ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou allaitantes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Il faut cependant noter que des sensations vertigineuses ou une somnolence peuvent survenir (voir rubrique 4.8). Tout patient ressentant ces effets doit exercer son activité avec prudence.

4.8. Effets indésirables

Dans cette rubrique, les effets indésirables sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : Anémie.

Très rare : Thrombopénie.

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : Réactions d’hypersensibilité, incluant angio-œdème et urticaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : Diabète sucré, diminution de l’appétit.

Peu fréquent : Hyperglycémie, perte de poids.

Affections psychiatriques

Très fréquent : Diminution de la libido.

Fréquent : Dépression.

Affections du système nerveux

Très fréquent : Sensations vertigineuses.

Fréquent : Somnolence.

Peu fréquent : Insomnie.

Affections cardiaques

Fréquent : Infarctus du myocarde (des cas d’issue fatale ont été rapportés)⁶, insuffisance cardiaque⁶.

Très rare : Angor, troubles de la conduction incluant un allongement des intervalles PR et QT, arythmies et modifications non spécifiques de l'ECG.

Affections vasculaires

Très fréquent : Bouffées vasomotrices.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : Pneumopathie interstitielle⁴ (des cas d’issue fatale ont été rapportés), dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Douleurs abdominales, constipation, nausées.

Fréquent : Diarrhée, dyspepsie, flatulences.

Peu fréquent : Sécheresse buccale.

Rare : Vomissements.

Affections hépatobiliaires

Fréquent : Anomalies hépatiques (élévation des taux de transaminases, bilirubinémie, hépatomégalie, cholestase et ictère)¹, hépatotoxicité.

Rare : Insuffisance hépatique sévère, insuffisance hépatique^2,5 (des cas d’issue fatale ont été rapportés).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Prurit, sécheresse cutanée, éruption cutanée, éruption maculo-papuleuse, sécrétion de sueur, hirsutisme/repousse des cheveux, alopécie.

Rare : Réaction de photosensibilité

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent : Hématurie.

Peu fréquent : Nycturie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent : Dysfonctionnement érectile, impuissance, hypersensibilité mammaire³, gynécomastie³.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : Asthénie, œdème (visage, extrémités, tronc).

Fréquent : Douleurs généralisées, douleurs pelviennes, frissons, douleurs thoraciques.

Peu fréquent : Céphalées, lombalgies, cervicalgies.

Investigations

Fréquent : Prise de poids.

Fréquence indéterminée : Allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.4 et 4.5).

¹ Les modifications hépatiques sont rarement sévères et ont été souvent transitoires, en se résolvant ou s’améliorant avec la poursuite du traitement ou après l’arrêt de celui-ci (voir rubrique 4.4).

² Une insuffisance hépatique apparaît rarement chez les patients traités avec le bicalutamide, mais aucune relation de cause à effet n’a été établie avec certitude. Une surveillance régulière de la fonction hépatique doit être envisagée (voir également rubrique 4.4).

³ Peut être réduite par une castration concomitante.

⁴ Répertoriée comme effet indésirable après l’examen des données de pharmacovigilance. La fréquence a été déterminée à partir de l’incidence des événements indésirables de pneumopathie interstitielle rapportés pendant la période de traitement randomisé du bras 150 mg des études menées dans le cancer de la prostate à un stade précoce.

⁵ Répertoriée comme effet indésirable après l’examen des données de pharmacovigilance. La fréquence a été déterminée à partir de l’incidence des événements indésirables d’insuffisance hépatique rapportés chez les patients recevant du bicalutamide en ouvert dans le bras 150 mg des études menées dans le cancer de la prostate à un stade précoce.

⁶ Observé dans une étude de pharmaco-épidémiologie des agonistes de la LHRH et des anti-androgènes utilisés dans le traitement du cancer de la prostate. Le risque semblait être majoré lorsque le bicalutamide 50 mg était utilisé en association avec des agonistes de la LHRH, mais aucune augmentation du risque n’a été observée lorsque le bicalutamide 150 mg était utilisé en monothérapie dans le traitement du cancer de la prostate.

En outre, des cas d’insuffisance cardiaque ont été rapportés dans les études cliniques (comme effet indésirable possible du médicament selon l’avis des médecins investigateurs, avec une fréquence > 1 %) pendant le traitement par le bicalutamide en association avec un analogue de la LHRH. Il n’existe pas d’arguments pour une relation de causalité avec le traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

Le bicalutamide appartenant aux composés anilide, il existe un risque théorique de développement d'une méthémoglobinémie. Une méthémoglobinémie a été observée chez l'animal suite à un surdosage. En conséquence, un patient présentant une intoxication aiguë peut être atteint de cyanose. En l'absence d'antidote, le traitement devra être symptomatique.

En raison de la forte liaison du bicalutamide aux protéines plasmatiques, la dialyse n'est pas appropriée (le bicalutamide n'étant pas retrouvé inchangé dans les urines). Un traitement symptomatique général, incluant une surveillance fréquente des signes vitaux, est indiqué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antihormones et apparentés, Antiandrogènes, code ATC : L02BB03.

Le bicalutamide est un antiandrogène non stéroïdien spécifique des récepteurs androgéniques, dépourvu de toute autre activité endocrinienne.

Il induit une régression du cancer de la prostate en bloquant l'activité des androgènes au niveau de leurs récepteurs. Sur le plan clinique, l'arrêt du bicalutamide peut entraîner un syndrome de retrait chez certains patients.

Le bicalutamide est un racémique, et son activité anti-androgénique est portée presque exclusivement par l’énantiomère (R).

Le bicalutamide 150 mg a été étudié dans le traitement de patients atteints de cancer de la prostate non métastasé, localisé (T1-T2, N0 ou NX, M0) ou localement avancé (T3-T4, tout N, M0 ; T1-T2, N+, M0), d'après une analyse combinée de 3 études en double aveugle, contrôlées contre placebo, chez 8 113 patients, dans lesquelles le bicalutamide était administré en traitement hormonal immédiat ou en traitement adjuvant à une prostatectomie radicale ou une radiothérapie (irradiation externe principalement). A 7,4 ans de suivi médian, respectivement 27,4 %et 30,7 %de l'ensemble des patients recevant le bicalutamide et le placebo présentaient une progression objective de la maladie.

Une réduction du risque de progression objective de la maladie a été observée dans la plupart des groupes de patients. Cette réduction était particulièrement manifeste dans les groupes présentant un risque élevé de progression de la maladie. En conséquence, les cliniciens peuvent décider que la stratégie médicale optimale pour un patient à faible risque de progression de la maladie, en particulier dans le cadre d'un traitement adjuvant faisant suite à une prostatectomie radicale, peut consister à retarder l'hormonothérapie jusqu'à l'apparition de signes de progression de la maladie.

A 7,4 ans de suivi médian, aucune différence n'a été observée en termes de survie globale, avec 22,9 %de mortalité (RR = 0,99 ; IC à 95 % : 0,91 à 1,09). Toutefois, des analyses exploratoires des sous-groupes ont mis en lumière quelques tendances.

Les données relatives à la survie sans progression et à la survie globale chez les patients atteints de cancer localement avancé sont récapitulées dans les tableaux suivants :

Tableau 1 : Survie sans progression dans le cadre d'un cancer localement avancé, présentée par sous-groupe de traitement

Population d’analyse	Evénements (%) chez les patients sous bicalutamide	Evénements (%) chez les patients sous placebo	Rapport de risque (IC à 95 %)
Surveillance attentive	193/335 (57,6)	222/322 (68,9)	0,60 (de 0,49 à 0,73)
Radiothérapie	66/161 (41,0)	86/144 (59,7)	0,56 (de 0,40 à 0,78)
Prostatectomie radicale	179/870 (20,6)	213/849 (25,1)	0,75 (de 0,61 à 0,91)

Tableau 2 : Survie globale dans le cadre d'un cancer localement avancé, présentée par sous-groupe de traitement

Population d’analyse	Evénements (%) chez les patients sous bicalutamide	Evénements (%) chez les patients sous placebo	Rapport de risque (IC à 95 %)
Surveillance attentive	164/335 (49,0)	183/322 (56,8)	0,81 (0,66 à 1,01)
Radiothérapie	49/161 (30,4)	61/144 (42,4)	0,65 (0,44 à 0,95)
Prostatectomie radicale	137/870 (15,7)	122/849 (14,4)	1,09 (0,85 à 1,39)

Chez les patients atteints de cancer localisé recevant le bicalutamide en monothérapie, aucune différence significative de la survie sans progression n'a été observée. De plus, ces patients présentaient une tendance vers une diminution de la survie comparativement aux patients recevant le placebo (RR = 1,16 ; IC à 95 % : 0,99 à 1,37). De ce fait, le profil bénéfice-risque de l'utilisation du bicalutamide est jugé défavorable dans ce groupe de patients.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le bicalutamide est bien absorbé après administration orale. La prise de nourriture n'a entraîné aucun effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité.

L'énantiomère (S) est éliminé beaucoup plus rapidement que l'énantiomère (R), dont la demi-vie plasmatique d'élimination est d'environ une semaine.

Après une administration à long terme du bicalutamide, le pic de concentration plasmatique de l'énantiomère (R) est environ 10 fois supérieur à celui obtenu après une prise unique de 50 mg de bicalutamide.

Une posologie de 50 mg de bicalutamide par jour entraîne une concentration au plateau de l'énantiomère (R) de 9 μg/ml et en raison de sa longue demi-vie, le plateau de concentration est atteint après environ 1 mois de traitement.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'énantiomère (R) ne sont pas modifiés par l'âge, l'insuffisance rénale et l'insuffisance hépatique légère à modérée. En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'élimination plasmatique de l'énantiomère (R) est ralentie.

Le bicalutamide est fortement lié aux protéines plasmatiques (racémique à 96 %, énantiomère (R) > 99 %) et est essentiellement métabolisé par voie hépatique (oxydation et glucuroconjugaison). Ses métabolites sont éliminés par les voies rénale et biliaire en proportions approximativement égales.

Dans une étude clinique, la concentration moyenne de l'énantiomère (R) dans le liquide séminal des hommes recevant le bicalutamide (150 mg/jour) était de 4,9 μg/ml. La quantité de bicalutamide potentiellement transmise à la partenaire au cours d'un rapport sexuel est faible (environ 0,3 μg/kg). Cette quantité est inférieure au seuil susceptible de provoquer des changements chez la progéniture des animaux de laboratoire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le bicalutamide est un antagoniste des récepteurs aux androgènes chez l'animal d'expérimentation et chez l'Homme.

Son action pharmacologique secondaire principale est l’induction des oxydases à fonction mixte CYP450-dépendantes au niveau du foie. Il n’a pas été observé d’induction enzymatique chez l’Homme. Les modifications observées au niveau des organes cibles chez l’animal sont clairement liées à l’action pharmacologique principale et secondaire du bicalutamide. Il s’agit notamment de l’involution des tissus androgène-dépendants ; des adénomes folliculaires thyroïdiens, de l’hyperplasie hépatique et de l’hyperplasie à cellules de Leydig et des néoplasies ou du cancer ; des perturbations de la différenciation sexuelle de la progéniture de sexe masculin ; de l’altération réversible de la fertilité chez les mâles. Les études de génotoxicité n’ont pas révélé de potentiel mutagène pour le bicalutamide. Aucun des effets indésirables observés chez l’animal n’est considéré comme significatif pour le traitement des patients souffrant de cancer avancé de la prostate.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone K30, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Dioxyde de titane (E171), hypromellose, macrogol 400.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.