Résumé des caractéristiques du produit - FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

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	FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 18/08/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fosinopril sodique................................................................................................................ 20 mg

Hydrochlorothiazide............................................................................................................ 12,5 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 238,776 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé non pelliculé, rond, biconvexe, de couleur pêche, marqué « C85 » sur une face et une large barre de cassure sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension essentielle.

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le fosinopril seul.

Cette association fixe peut aussi remplacer l'association de 20 mg de fosinopril et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide chez les patients stabilisés par une dose identique de chacune des substances actives administrées séparément.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie doit être individualisée (voir sections 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Cette association fixe n'est pas appropriée pour une initiation de traitement.

L'instauration progressive de la posologie de chacun des composants est recommandée. En fonction de la situation clinique, le passage direct d'une monothérapie à l'association fixe pourra être envisagé.

Adultes

La dose habituelle est d'un comprimé une fois par jour.

Population particulière

Patients ayant une insuffisance rénale

Chez l’insuffisant rénal (clairance de la créatinine > 30 ml/min et < 80 ml/min), l’ajustement posologique devra être réalisé avec précaution et une augmentation progressive de la posologie de chacun des composants est recommandée avant d'utiliser l'association fixe.

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance < 30 ml/min) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Patients ayant une insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Personnes âgées

Les patients âgés ne nécessitent pas de posologie particulière.

Population pédiatrique

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison d'un manque de données sur la sécurité et l'efficacité (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre d'eau).

4.3. Contre-indications

Fosinopril :

· Hypersensibilité au fosinopril, à tout autre IEC (inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédents d'angiœdème associé à un traitement antérieur par IEC.

· Angiœdème héréditaire ou idiopathique.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· L’association de fosinopril/hydrochlorothiazide à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan. Le traitement par fosinopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5).

Hydrochlorothiazide :

· Hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide ou aux sulfamides (par exemple, les thiazidiques).

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

· Insuffisance hépatique sévère / encéphalopathie hépatique.

· Les réactions d’hypersensibilité sont plus susceptibles de survenir chez les patients ayant des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

· Fosinopril + Hydrochlorothiazide est également contre-indiqué chez les patients anuriques.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Fosinopril

Hypotension symptomatique

L'hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients ne présentant pas d'HTA compliquée. Chez les patients hypertendus traités par fosinopril, la survenue d'une hypotension est plus probable si le patient présente une déplétion hydrique préalable (par exemple en cas de traitement par diurétiques, de régime hyposodé, de dialyse, de diarrhée ou de vomissements) ou s'il présente une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). Chez les insuffisants cardiaques, avec ou sans insuffisance rénale associée, une hypotension symptomatique a été observée. Le traitement par un IEC peut provoquer une hypotension excessive, qui peut être associée à une oligurie, une azotémie, et dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et au décès. Le risque est d'autant plus grand que les patients présentent un degré plus sévère d'insuffisance cardiaque, comme le montre l'utilisation de doses élevées de diurétiques de l'anse, la présence d'une hyponatrémie ou d'une altération de la fonction rénale. Chez les patients présentant un risque accru d'hypotension symptomatique, l'initiation du traitement et l'ajustement de la dose doivent être étroitement surveillés. Les patients doivent être étroitement suivis au cours des deux premières semaines de traitement et après augmentation de la dose. Cela s'applique également aux patients ayant une pathologie cardiaque ischémique ou une maladie vasculaire cérébrale, patients chez qui une chute excessive de la pression sanguine pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

En cas d'hypotension, le patient doit se mettre en position allongée et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d'une solution de chlorure de sodium isotonique. Une réponse hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement, les doses suivantes pouvant habituellement être administrées sans difficulté une fois que la pression sanguine aura été augmentée suite à une expansion volémique.

Chez des patients insuffisants cardiaques ayant une pression artérielle normale ou basse, un abaissement supplémentaire de la pression sanguine systémique peut survenir avec le fosinopril. Cet effet est attendu et ne justifie habituellement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension devient symptomatique, une réduction de la dose de fosinopril ou l'arrêt du traitement pourront être nécessaires.

Une réduction de la dose de diurétique devra être envisagée chez les patients dont la tension artérielle est normale ou basse, qui ont été traités de façon continue par des diurétiques ou qui présentent une hyponatrémie. L'hypotension n'est pas une raison suffisante pour interrompre le traitement par fosinopril. Un signe fréquent et souhaitable lors de l'instauration du traitement de l'insuffisance cardiaque par le fosinopril est une baisse de la pression artérielle systémique. L'ampleur de cette baisse est plus importante au début du traitement ; cet effet se stabilise en une ou deux semaines, revenant généralement aux valeurs précédant le traitement sans diminuer l'efficacité thérapeutique.

Sténose des valves aortique et mitrale/cardiomyopathie hypertrophique

Comme avec d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), le fosinopril doit être administré avec précaution aux patients présentant une sténose de la valve mitrale avec une obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche, telle qu'une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale

Voir les rubriques 4.2 et 4.3.

Chez les patients atteints d'une insuffisance cardiaque, une hypotension survenant après l'initiation d'un traitement par IEC peut entraîner une altération supplémentaire de la fonction rénale. Une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été rapportée dans cette situation.

Chez certains patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère sur rein fonctionnel unique et traités par IEC, des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l'arrêt du traitement ont été observées. Ce risque est particulièrement élevé chez les patients ayant une insuffisance rénale. En cas d'hypertension rénovasculaire additionnelle, le risque d'hypotension grave et d'insuffisance rénale est accru. Chez ces patients, le traitement doit être instauré sous étroite surveillance médicale avec de faibles doses et une augmentation prudente de la dose. Etant donné que le traitement par diurétiques peut contribuer à favoriser les situations décrites précédemment, les diurétiques doivent être interrompus et la fonction rénale contrôlée pendant les premières semaines du traitement avec fosinopril.

Chez certains patients hypertendus sans atteinte vasculaire rénale pré-existante apparente, des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique ont été observées, généralement mineures et transitoires, en particulier lors de l'administration concomitante de fosinopril et d'un diurétique. Ce risque est accru chez les patients présentant une atteinte rénovasculaire pré-existante. Une réduction de la dose et/ou l'arrêt du diurétique et/ou du fosinopril peuvent être nécessaires.

Patients ayant reçu une greffe du rein

En l'absence d'expérience sur l'utilisation de fosinopril chez des patients ayant eu récemment une greffe de rein, l'administration de fosinopril n'est pas recommandée dans ce groupe de patients.

Hypersensibilité/angiœdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de fosinopril. Le traitement par fosinopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-œdème (par ex. gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC.

Un angiœdème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté dans de rares cas chez certains patients traités par IEC, y compris par le fosinopril. Ce phénomène peut se produire à tout moment pendant le traitement. Dans de tels cas, l'utilisation du fosinopril doit être immédiatement arrêtée, et un traitement ainsi qu'une surveillance appropriée doivent être établis pour assurer une disparition complète des symptômes. Même dans les cas où l'œdème ne touche que la langue et où il n'y a pas de détresse respiratoire, il peut être nécessaire de garder plus longtemps les patients en observation, car un traitement par antihistaminique et corticostéroïde peut s'avérer insuffisant.

Angioœdème de la tête et du cou :

Très rarement, des décès ont été rapportés, dus à un angiœdème associé à un œdème du larynx ou à un œdème de la langue. Les patients présentant une atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx sont susceptibles de subir une obstruction des voies respiratoires, en particulier les patients ayant subi une intervention chirurgicale des voies respiratoires. Un traitement d'urgence sera institué comprenant 1: 1 000 d’adrénaline par voie sous-cutanée. Dans ces cas, un traitement d'urgence doit être rapidement administré. Celui-ci peut inclure l'administration d'adrénaline et/ou le maintien des voies aériennes libres. Le patient doit rester sous surveillance médicale étroite jusqu'à disparition complète et permanente des symptômes.

Les IEC entraînent un taux plus élevé d'angiœdème chez les patients noirs que chez les autres patients.

Comme avec d'autres IEC, l'effet antihypertenseur du fosinopril peut être moins important chez les patients noirs que chez les autres patients, probablement en raison de l'incidence plus élevée de personnes ayant un taux de rénine basse dans la population noire hypertendue.

Les patients présentant un antécédent d'angiœdème sans lien avec un traitement par IEC peuvent présenter un risque accru d'angiœdème lorsqu'ils prennent un IEC (voir rubrique 4.3).

Angioœdème intestinal

Un angioœdème intestinal a été rapporté rarement chez des patients traités par IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, il n'y avait pas d'antécédents d'angioœdème facial et les taux de C1-estérase étaient normaux. L'angioœdème était diagnostiqué par des procédures incluant un scanner ou une échographie abdominale, ou lors de la chirurgie, et les symptômes disparaissaient après l'arrêt de l'administration de l'IEC. L'angioœdème intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentiel chez les patients traités par IEC et présentant des douleurs abdominales.

Réactions anaphylactoïdes chez les patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients sous dialyse avec membrane à débit rapide (par exemple AN 69) et traités simultanément par un IEC.

Chez ces patients, il faut envisager l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d'antihypertenseur.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL aphérèse)

Des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales ont été très rarement observées chez des patients recevant des IEC lors d'aphérèse des LDL avec sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant provisoirement l'utilisation de l'inhibiteur de l'IEC avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactiques lors d’un traitement de désensibilisation

Certains patients recevant des IEC au cours d'un traitement de désensibilisation (par exemple avec du venin d'hyménoptère) ont souffert de réactions anaphylactoïdes. Dans ce groupe de patients, ces réactions ont été évitées lorsque l'utilisation des IEC était provisoirement interrompue, mais elles sont réapparues lors de la reprise accidentelle du médicament.

Insuffisance hépatique

Très rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou par une hépatite et évoluant vers une nécrose fulminante et (parfois) le décès. Le mécanisme en cause n'est pas compris. Les patients prenant du fosinopril qui développent un ictère ou des élévations marquées des enzymes hépatiques doivent arrêter de prendre le fosinopril et bénéficier d'un suivi médical approprié.

Neutropénie/agranulocytose

Une neutropénie/agranulocytose, une thrombocytopénie et une anémie ont été rapportées chez les patients prenant des IEC. Chez les patients dont la fonction rénale est normale et qui ne présentent pas d'autres facteurs de complication, la neutropénie est rare. La neutropénie et l'agranulocytose sont réversibles après arrêt de l'IEC. Le fosinopril doit être utilisé avec une prudence extrême chez les patients présentant des maladies vasculaires du collagène telles que le lupus érythémateux disséminé ou la sclérodermie, les patients suivant un traitement par immunosuppresseur, par l'allopurinol ou par la procaïnamide et chez ceux combinant plusieurs de ces facteurs de risque, en particulier en cas d'atteinte préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections graves, qui dans certains cas n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si on utilise le fosinopril chez ces patients, une surveillance périodique du nombre de globules blancs est conseillée et il convient de demander aux patients de signaler tout signe d'infection.

Toux

Une toux a été rapportée en relation avec l'utilisation d'IEC. Cette toux a comme caractéristique d'être non productive, persistante et de disparaître à l'arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être envisagée au cours du diagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie/anesthésie

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou au cours d'une anesthésie par des agents ayant un effet hypotenseur, le fosinopril peut inhiber la formation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine. Si une hypotension survient due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par remplissage vasculaire.

Kaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patients ayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, du triméthoprime ou du cotrimoxazole (association triméthoprime/sulfaméthoxazole) et en particulier des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par des anti-diabétiques oraux ou par l'insuline, un contrôle étroit de la glycémie doit être effectué pendant le premier mois de traitement par un IEC (voir rubrique 4.5).

Lupus érythémateux disséminé :

Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une exacerbation ou activation du lupus érythémateux disséminé (voir également neutropénie/agranulocytose).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Hydrochlorothiazide

Insuffisance rénale

Chez les patients souffrant d'une maladie rénale, les thiazidiques peuvent augmenter l'azotémie. Des effets cumulatifs du médicament peuvent se développer chez les patients ayant une altération de la fonction rénale.

Si une insuffisance rénale progressive s'installe, caractérisée par une augmentation de l'azote non-protéique, il est nécessaire de réévaluer avec attention le traitement et de considérer l'arrêt du diurétique (voir rubrique 4.3).

L'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone par le fosinopril peut entraîner des modifications de la fonction rénale chez les personnes sensibles.

Insuffisance hépatique

Les dérivés thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique ou une atteinte hépatique évolutive, car des variations mineures de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent induire un coma hépatique (voir rubrique 4.3).

Effets métaboliques et endocriniens

Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Chez les patients diabétiques, une adaptation de la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux peut être nécessaire. Un traitement par dérivés thiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.

Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Une hyperuricémie ou une crise de goutte peut survenir chez certains patients qui sont traités par des diurétiques thiazidiques.

Troubles de l'équilibre électrolytique

Comme pour tout patient traité par diurétique, un bilan électrolytique doit être effectué à intervalles réguliers.

Les dérivés thiazidiques (y compris l'hydrochlorothiazide) peuvent entraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte de ces déséquilibres hydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou des crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux (tels que des nausées ou des vomissements).

Bien qu'une hypokaliémie puisse se développer suite à l'utilisation de diurétiques thiazidiques, un traitement concomitant par fosinopril peut contribuer à réduire une hypokaliémie induite par des diurétiques. Le risque d'hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhose hépatique, chez les patients ayant une diurèse importante, chez les patients dont l'apport oral en électrolytes est insuffisant et chez les patients traités de manière concomitante par corticostéroïdes ou ACTH (voir rubrique 4.5).

Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez les patients présentant des œdèmes en période de chaleur. L'hypochlorémie est en général mineure et, ne nécessite habituellement pas de traitement spécifique.

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie, même en l'absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie franche peut signer une hyperparathyroïdie sous-jacente. Des modifications pathologiques de la glande parathyroïde avec hypercalcémie et hypophosphatémie ont été observées chez quelques patients sous traitement thiazidique prolongé. Les complications courantes de l'hyperparathyroïdie, telles que la lithiase rénale, la résorption osseuse et ulcération gastroduodénale, n'ont pas été observées. Le traitement par des dérivés thiazidiques devra être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne. Les diurétiques thiazidiques augmentent l'excrétion rénale de magnésium pouvant entraîner une hypomagnésémie.

Réactions de photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé d'arrêter le traitement. Si une reprise de l'administration du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Sultopride

L'association de sultopride et de fosinopril/hydrochlorothiazide n'est, en général, pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Tests antidopages

L'hydrochlorothiazide présent dans ce produit peut induire une réaction positive lors des tests antidopage.

Divers

Des réactions d'hypersensibilité peuvent apparaître chez des patients avec ou sans antécédents d'asthme allergique ou bronchique. La possibilité d'exacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux systémique a été rapportée.

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’œdème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.

Fosinopril/hydrochlorothiazide

Hypotension et troubles de l'équilibre hydro-électrolytique

Une hypotension symptomatique peut parfois apparaître après la première dose de fosinopril/hydrochlorothiazide. Chez les patients hypertendus, le risque d'hypotension est plus important en cas de déséquilibres hydro-électrolytiques (tels qu'une déplétion volémique, une hyponatrémie, une alcalose hypochlorémique, une hypomagnésémie ou une hypokaliémie) qui peut survenir consécutivement à un traitement diurétique, un régime hyposodique ou une dialyse, ou lors de diarrhées ou vomissements concomitants. Un bilan électrolytique périodique doit être réalisé chez ces patients.

L'initiation du traitement et l'ajustement de la posologie doivent être réalisés sous étroite surveillance médicale chez les patients présentant une probabilité plus élevée d'hypotension symptomatique.

Une attention particulière doit être portée aux patients présentant une cardiopathie ischémique ou des symptômes cérébrovasculaires, car une baisse excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension sévère survient, le patient doit être placé en position allongée et une perfusion intraveineuse d'une solution de chlorure de sodium isotonique doit être administrée. Une réponse hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement de la volémie et d'une pression artérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement à une posologie plus faible ou simplement avec un seul des deux composants.

Comme c'est le cas avec d'autres vasodilatateurs, l'administration de fosinopril/hydrochlorothiazide doit se faire prudemment chez les patients présentant une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale

Les thiazidiques sont inefficaces chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min (en d'autres termes, insuffisance rénale modérée ou sévère) (voir rubrique 4.3). L'association de fosinopril/hydrochlorothiazide ne doit pas être administrée chez les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/minute jusqu'à ce que les ajustements posologiques de chacun des composants séparés montrent que les doses contenues dans l'association fixe sont nécessaires.

Quelques patients sans symptôme réno-vasculaire pré-existant apparent ont développé une augmentation légère et transitoire de l'urémie et de la créatinine sérique lorsque le fosinopril était administré simultanément à un diurétique.

Si cela se produit lors de l'utilisation de fosinopril/hydrochlorothiazide, le traitement doit alors être interrompu. La reprise du traitement à une posologie réduite ou le recours à la monothérapie peut être envisagé, si besoin.

Risque d'hypokaliémie

L'association d'un IEC et d'un diurétique non épargneur de potassium n'exclut pas la survenue d'hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier du potassium plasmatique doit être effectué.

Neutropénie/Agranulocytose

L'association fixe de fosinopril et d'hydrochlorothiazide doit être interrompue si une neutropénie (neutrophiles inférieurs à 1 000/mm³) est observée ou suspectée.

Lithium

L'association du lithium et de fosinopril/hydrochlorothiazide n'est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devrait être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé

Les sulfamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réaction idiosyncratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Bien que l'hydrochlorothiazide soit un sulfamide, seuls des cas isolés de glaucome à angle fermé ont été rapportés sans que l'on puisse établir de lien de cause à effet avec l'hydrochlorothiazide. Les symptômes incluent l'apparition soudaine d'une réduction de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure à adopter est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d'allergies aux sulfamides ou à la pénicilline.

Morbidité et mortalité fœtales/néonatales

Lorsqu'ils sont utilisés pendant la grossesse, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent causer des dommages voire le décès du fœtus en développement.

Population pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas encore été établies.

Population gériatrique

Parmi les patients ayant reçu du fosinopril/hydrochlorothiazide dans les études cliniques, 20 % étaient âgés de 65 à 75 ans. Aucune différence dans l'efficacité ou la sécurité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes ; toutefois, une plus grande sensibilité de certains individus plus âgés ne peut pas être exclue.

Excipients

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable contient du lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé sécable, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les interactions suivantes ont été rapportées avec le fosinopril, d'autres IEC ou des produits contenant de l'hydrochlorothiazide.

Fosinopril

Associations déconseillées

+ Compléments potassiques, diurétiques épargneurs de potassium, sels de remplacement contenant du potassium ou autres médicaments associés à des augmentations du potassium sérique (par exemple héparine) (voir rubrique 4.4)

Bien qu'au cours des essais cliniques le potassium sérique se soit habituellement maintenu dans les limites normales, une hyperkaliémie a été observée chez certains patients. Les facteurs de risque de développement d'une hyperkaliémie incluent l'insuffisance rénale, le diabète sucré et l'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple la spironolactone, le triamtérène ou l'amiloride), de suppléments potassiques, de sels de remplacement contenant du potassium ou d'autres médicaments associés à des augmentations du potassium sérique (par exemple l'héparine). L'utilisation des produits mentionnés ci-dessus, en particulier chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale, peut entraîner une augmentation significative du potassium sérique.

Si le fosinopril sodique est administré avec un diurétique hypokaliémiant, l'hypokaliémie provoquée par le diurétique peut être améliorée.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par fosinopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (par ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administration de fosinopril avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) car le triméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent, l’association du fosinopril avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Médicaments augmentant le risque d’angiœdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Alcool, barbituriques ou narcotiques

Une potentialisation de l’hypotension orthostatique induite par les diurétiques thiazidiques peut survenir.

+ Diurétiques

Lorsqu'un diurétique est ajouté au traitement d'un patient recevant du fosinopril sodique, l'effet antihypertenseur est généralement additif.

Les patients déjà traités par des diurétiques et en particulier ceux ayant récemment débuté un traitement, peuvent occasionnellement subir une réduction excessive de la pression sanguine lors de l'ajout du fosinopril sodique. La possibilité de survenue d'une hypotension symptomatique avec le fosinopril sodique peut être limitée en initiant le traitement et l'ajustement de la dose sous stricte surveillance médicale (voir rubrique 4.4).

+ Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l'administration simultanée d'IEC et d'antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux) peut entraîner une augmentation de l'effet hypoglycémiant avec risque d'hypoglycémie. Il semble plus probable que ce phénomène se produise lors des premières semaines de traitement associé et chez les insuffisants rénaux.

+ Médicaments antigoutteux

Il peut être nécessaire d’adapter la posologie des médicaments antigoutteux car l’hydrochlorothiazide peut augmenter le taux d’acide urique sérique. Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut s’avérer nécessaire.

Associations à prendre en compte

+ Agents alpha bloquants

L’utilisation concomitante d’agents alpha bloquants peut majorer l’effet antihypertenseur du fosinopril et augmenter le risque d’hypotension orthostatique.

+ Autres agents antihypertenseurs

L'association avec d'autres médicaments antihypertenseurs tels que des bêta-bloquants, la méthyldopa, les antagonistes du calcium et des diurétiques peut augmenter l'efficacité anti-hypertensive. L'utilisation simultanée de nitroglycérine et d'autres dérivés nitrés, ou d'autres vasodilatateurs, peut réduire encore plus la pression sanguine.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l'acide acétylsalicylique > 300 mg/jour

L'administration chronique d'AINS peut réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

Les AINS et les IEC exercent un effet additif sur l'augmentation du potassium sérique et peuvent entraîner une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles. Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut survenir, surtout chez les patients ayant une fonction rénale altérée comme les sujets âgés ou déshydratés.

+ Sels d’or

Des réactions nitritoïdes (symptômes de vasodilatation, y compris bouffées de chaleur, nausées, étourdissements et hypotension artérielle), pouvant être très sévères après l’administration de sels d’or par voie injectable (par exemple aurothiomalate de sodium) ont été rapportées plus fréquemment chez les patients recevant un traitement par IEC.

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

+ Acide acétylsalicyclique, thrombolytiques, bêta-bloquants, dérivés nitrés

Le fosinopril sodique peut être utilisé en association avec de l'acide acétylsalicyclique (à doses cardiologiques), des thrombolytiques, des bêta-bloquants et/ou des dérivés nitrés.

+ Immunodépresseurs, cytostatiques, corticostéroïdes systémiques ou procaïnamide, allopurinol

L'association du fosinopril sodique avec des immunosuppresseurs et/ou des médicaments pouvant provoquer une leucopénie doit être évitée.

+ Alcool

L'alcool renforce l'effet hypotenseur du fosinopril sodique.

+ Antiacides

Les anti-acides (par exemple hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de magnésium, siméticone) peuvent gêner l'absorption du fosinopril sodique et donc l'administration des deux médicaments doit être distante d'au moins deux heures.

+ Interactions avec des tests biologiques

Le fosinopril peut entraîner une mesure faussement basse des concentrations sériques de digoxine lors de dosages utilisant le procédé d'absorption du charbon (Kit RIA Digi-Tab® pour la digoxine).

D'autres kits, utilisant la méthode du tube revêtu d'anticorps, peuvent être utilisés à la place.

Il est recommandé d'interrompre le traitement par le fosinopril quelques jours avant de réaliser des tests parathyroïdiens.

Hydrochlorothiazide

Associations déconseillées

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Médicaments donnant des torsades de pointes (Antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide); antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol); certains neuroleptiques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide); autres médicaments tels que (bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV, méthadone)

En raison du risque d'hypokaliémie, l'administration concomitante d'hydrochlorothiazide et d'agents associés à des torsades de pointes (par exemple, certains antipsychotiques et autres médicaments connus pour provoquer des torsades de pointes) doit se faire prudemment.

+ Autres hypokaliémiants : Amphotéricine B (par voie parentérale), carbénoxolone, corticostéroïdes, corticotrophine (ACTH) ou laxatifs stimulants

L'hydrochlorothiazide peut entraîner des troubles de l'équilibre électrolytique, tout particulièrement une hypokaliémie.

+ Digitaliques

Risque accru d'intoxication digitalique accompagnée d'hypokaliémie provoquée par les thiazidiques hypokaliémiants.

+ Metformine

Une acidose lactique due à la metformine peut être déclenchée par une éventuelle altération de la fonction rénale liée aux diurétiques, tout particulièrement aux diurétiques de l'anse. La metformine ne doit pas être utilisée lorsque la créatinémie dépasse 15 mg/l (135 micromol/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 micromol/l) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

Augmentation du risque d'insuffisance rénale aiguë, en particulier quand des doses importantes de produits de contraste iodés sont utilisées chez des patients déshydratés suite à l'administration de diurétique.

+ Carbamazépine

L'administration concomitante de carbamazépine et d'hydrochlorothiazide a été associée à un risque d'hyponatrémie symptomatique. Les taux d'électrolytes doivent être surveillés pendant l'administration concomitante. Si possible, une autre classe de diurétiques doit être utilisée.

+ Autres médicaments

La biodisponibilité du fosinopril non lié n'est pas modifiée par la co-administration avec l'acide acétylsalicylique, la chlortolidone, la cimétidine, la digoxine, le métoclopramide, la nifédipine, le propranolol, la propanthéline ou la warfarine.Associations à prendre en compte

+ Sels de calcium

Des taux élevés de calcium sérique peuvent survenir lors de l'administration concomitante de diurétiques thiazidiques par diminution de l'excrétion urinaire. S'il est nécessaire de prescrire du calcium, les taux de calcium sérique doivent être surveillés et la posologie ajustée en conséquence.

+ Résine de cholestyramine et colestipol

Cette association peut diminuer ou retarder l'absorption de l'hydrochlorothiazide. Des diurétiques sulfamides doivent par conséquent être pris au moins 1 heure avant, ou 4 à 6 heures après ces agents.

+ Myorelaxants non dépolarisants (par exemple, chlorure de tubocurarine)

Leur effet peut être renforcé par l'hydrochlorothiazide.

Fosinopril/hydrochlorothiazide

Associations déconseillées

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations en lithium sérique et une certaine toxicité ont été rapportées lors de l'administration simultanée de lithium et d'IEC. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut accroître le risque de toxicité du lithium et augmenter la toxicité du lithium déjà amplifiée par les IEC. L'utilisation de fosinopril sodique avec du lithium n'est pas recommandée, mais si cette association s'avère nécessaire, une surveillance étroite des taux de lithium sérique doit être réalisée (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs de la synthèse endogène des prostaglandines

Chez certains patients, ces agents peuvent réduire les effets des diurétiques. Également, il a été rapporté que l'indométacine réduit l'effet antihypertenseur des autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion, en particulier dans les cas d'hypertension à rénine basse. D'autres agents anti-inflammatoires non stéroïdiens (par exemple, l'acide acétylsalicylique) peuvent avoir un effet similaire.

Chez les patients âgés, présentant une déplétion volémique (y compris ceux sous traitement diurétique) ou une fonction rénale altérée, la co-administration d'AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, y compris le fosinopril, peut entraîner une détérioration de la fonction rénale, notamment une possible insuffisance rénale aiguë. Ces effets sont généralement réversibles. Vous devez surveiller régulièrement la fonction rénale des patients sous traitement par fosinopril et AINS.

+ Autres antihypertenseurs

Le composant thiazidique de l’association fosinopril sodique/hydrochlorothiazide peut potentialiser l’effet d’autres médicaments antihypertenseurs, en particulier les ganglioplégiques ou les antagonistes bêta-adrénergiques périphériques. L’hydrochlorothiazide peut interagir avec le diazoxide ; la glycémie, le taux sérique d'acide urique et la tension artérielle doivent être surveillés.

+ Alpha-bloquants utilisés comme médicaments antihypertenseurs (prazosine, timazosine, urapidil)

Majoration de l'effet hypotenseur. Majoration du risque d'hypotension orthostatique (effet additif).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comprenant l'acide acétylsalicyclique ≥ 3 g/jour

L’administration chronique d'AINS peut réduire l'effet antihypertenseur des IEC. Les AINS et les IEC exercent un effet additif sur l'augmentation du potassium sérique et peuvent conduire à une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles.

Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut se produire en particulier chez les patients présentant une fonction rénale altérée tels que les personnes âgées ou déshydratées.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Triméthoprime

L'utilisation concomitante d'IEC et de thiazidiques avec le triméthoprime augmente le risque d'hyperkaliémie.

Associations à prendre en compte

+ Amifostine

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques

L'utilisation concomitante de certains médicaments anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduire à une baisse supplémentaire de la pression sanguine (voir rubrique 4.4).

+ Alpha-bloquants utilisés en urologie (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine)

Majoration de l'effet hypotenseur. Majoration du risque d'hypotension orthostatique (effet additif).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Fosinopril

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au premier trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le premier trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Allaitement

Fosinopril

En raison du peu d’informations disponibles sur l'utilisation du fosinopril au cours de l'allaitement, l’association fosinopril/hydrochlorothiazide est déconseillée. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petites quantités. Les thiazidiques administrés à fortes doses entraînent une diurèse importante qui pourrait inhiber la production de lait maternel. L’utilisation de l’association fosinopril/hydrochlorothiazide n’est pas recommandée pendant l’allaitement. Si l’association fosinopril/hydrochlorothiazide est utilisée pendant l’allaitement, le dosage doit être le plus faible possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Bien que l'on ne s'attende pas à un effet direct de l’association fosinopril/hydrochlorothiazide sur la conduite de véhicule et l'utilisation de machines, certains effets secondaires tels que l'hypotension, des étourdissements et des vertiges peuvent gêner la conduite ou l'utilisation de machines.

Ceci survient principalement au début du traitement, lors d'une augmentation de la posologie, lors du changement de traitement et en cas d'ingestion concomitante d'alcool, selon la sensibilité de chaque patient.

4.8. Effets indésirables

L'innocuité de fosinopril/hydrochlorothiazide a été évaluée chez plus de 660 patients dans des essais sur l’hypertension dont 137 patients ont été traités pendant environ un an. Les événements indésirables chez les patients recevant fosinopril/hydrochlorothiazide étaient généralement légers, transitoires et similaires à ceux observés avec les substances actives prises séparément.

Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, la durée habituelle du traitement était de deux mois. Des événements cliniques ou biologiques indésirables ont conduit à l'arrêt du traitement par 3.5 % et 4.3 % chez les patients recevant respectivement fosinopril/hydrochlorothiazide et placebo.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante :

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100

Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Très rare < 1/10 000

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Fosinopril

Infections et infestations .

Fréquent : infection des voies respiratoires supérieures.

Fréquence indéterminée : pharyngite.

Troubles du sang et du système lymphatique

Peu fréquent : Diminution transitoire de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite.

Rare : Anémie transitoire, éosinophilie, leucopénie, lymphadénopathie, neutropénie, thrombocytopénie.

Très rare : Agranulocytose.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Peu fréquent : Diminution de l'appétit, goutte, hyperkaliémie.

Fréquence indéterminée : alcalose hypochlorémique.

Troubles psychiatriques

Peu fréquent : Dépression, confusion.

Fréquence indéterminée : trouble de la libido.

Troubles du système nerveux

Fréquent : Etourdissements, maux de tête.

Peu fréquent : Infarctus cérébral, paresthésie, somnolence, attaque, syncope, altération du goût, tremblements, troubles du sommeil.

Rare : Dysphasie, troubles de la mémoire, désorientation.

Fréquence indéterminée : hypoesthésie.

Troubles oculaires

Peu fréquent : Troubles visuels.

Troubles auditifs et du labyrinthe

Peu fréquent : Otalgie, acouphènes, vertiges.

Troubles cardiaques

Fréquent : Tachycardie.

Peu fréquent : Angine de poitrine, infarctus du myocarde ou accident cérébrovasculaire, palpitations, arrêt cardiaque, troubles rythmiques, troubles de la conduction.

Troubles vasculaires

Fréquent : Hypotension, hypotension orthostatique.

Peu fréquent : Hypertension, choc, ischémie transitoire, claudication intermittente.

Rare : Bouffées congestives, hémorragie, troubles vasculaires périphériques.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent : Toux.

Peu fréquent : Dyspnée, rhinite, sinusite, trachéobronchite.

Rare : Bronchospasmes, épistaxis, laryngite/enrouement, pneumonie, congestion pulmonaire.

Fréquence indéterminée : œdème pulmonaire.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent : Nausées, vomissements, diarrhées.

Peu fréquent : Constipation, bouche sèche, flatulence, dysgueusie.

Rare : Lésions orales, pancréatite, langue gonflée, distension abdominale, dysphagie.

Très rare : Angiœdème intestinal, (sub) iléus.

Fréquence indéterminée : dyspepsie, gastrite, œsophagite.

Troubles hépatobiliaires

Rare : Hépatite.

Très rare : Insuffisance hépatique.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquent : Eruption cutanée, angiœdème, dermatite.

Peu fréquent : Hyperhidrose, prurit, urticaire, purpura.

Rare : Ecchymose.

Association d'un ou plusieurs symptômes suivants : fièvre, angéite, myalgie, arthralgie/arthrite, des anticorps antinucléaires positifs (ANA), taux de sédimentation élevé (TSE) des globules rouges, éosinophilie et leucocytose, éruption, photosensibilité ou autres manifestations dermatologiques qui peuvent se produire.

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Fréquent : Douleurs musculo-squelettiques

Peu fréquent : Myalgie, arthralgie.

Rare : Arthrite.

Troubles rénaux et urinaires

Peu fréquent : Insuffisance rénale, protéinurie, pollakiurie, dysurie.

Rare : Troubles prostatiques.

Très rare : Insuffisance rénale aiguë.

Troubles reproductifs et du sein

Peu fréquent : Dysfonctionnement sexuel.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Fréquent : Fatigue, douleur thoracique (non cardiaque), faiblesse.

Peu fréquent : Fièvre, œdème périphérique, mort subite, douleurs thoraciques.

Rare : Faiblesse touchant une extrémité.

Investigations

Fréquent : Augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la bilirubine, augmentation de la LDH, augmentation des transaminases.

Peu fréquent : Prise de poids, augmentations de l'urée sanguine, augmentations de la créatinine sérique, hyperkaliémie.

Rare : Légère augmentation de l'hémoglobine, hyponatrémie.

Fréquence indéterminée : valeurs anormales des tests de la fonction hépatique (augmentation des transaminases, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine) ; valeurs sanguines anormales des électrolytes dans le sang, acide urique, glucose, magnésium, cholestérolémie, triglycérides, calcium.

Lors des études cliniques réalisées avec fosinopril, l'incidence des effets indésirables ne différait pas entre les patients âgés (plus de 65 ans) et ceux moins âgés.

Hydrochlorothiazide

Infections et infestations

Sialadénite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Fréquence indéterminée : cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde)

Troubles du sang et du système lymphatique

Leucopénie, neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie, anémie aplasique, anémie hémolytique, hypoplasie de la moelle osseuse.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Anorexie, hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, déséquilibre électrolytique (comprenant une hyponatrémie et une hypokaliémie), augmentation du cholestérol et des triglycérides.

Troubles psychiatriques

Agitation, dépression, troubles du sommeil.

Troubles du système nerveux

Perte d'appétit, paresthésie, sensation de tête vide.

Troubles oculaires

Xanthopsie, vision floue transitoire.

Fréquence indéterminée : épanchement choroïdien, myopie aigue et glaucome aigu secondaire à angle fermé.

Troubles auditifs et du labyrinthe

Vertiges.

Troubles cardiaques

Hypotension orthostatique, arythmies cardiaques.

Troubles vasculaires

Angéite nécrosante (angéite, angéite cutanée).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir rubrique 4.4).

Troubles gastro-intestinaux

Irritation gastrique, diarrhées, constipation, pancréatite.

Troubles hépato-biliaires

Jaunisse (ictère cholestatique intrahépatique).

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Réactions de photosensibilisation, éruption, réactions de type lupus érythémateux cutané, réactivation de lupus érythémateux cutané, urticaire, réactions anaphylactiques, nécrolyse épidermique toxique.

Troubles osseux, musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Contractures musculaires.

Troubles rénaux et urinaires

Dysfonctionnement rénal, néphrite interstitielle.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Fièvre, faiblesse.

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement d'un surdosage de fosinopril/hydrochlorothiazide. Le traitement est symptomatique et de soutien. L'utilisation du médicament doit être immédiatement interrompue et le patient doit être étroitement surveillé. Les mesures thérapeutiques à prendre dépendent de la nature et de la sévérité des symptômes.

Des mesures doivent être prises pour empêcher l'absorption et pour accélérer l'élimination. Les mesures recommandées comprennent l'induction des vomissements et/ou la réalisation de lavage gastrique si le produit a été ingéré récemment, tandis que la déshydratation, les déséquilibres électrolytiques et l'hypotension doivent être traités de façon usuelle.

Fosinopril

Les données sur un surdosage chez l'homme sont limitées.

Les symptômes associés à un surdosage par IEC peuvent inclure : hypotension, choc circulatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, étourdissements, anxiété et toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est une perfusion intraveineuse de solution saline isotonique. Si une hypotension survient, le patient doit alors être placé en position couchée. Si disponible, une perfusion d'angiotensine II et/ou l'administration intraveineuse de catécholamines peut être envisagé. Si le surdosage est récent, les mesures destinées à éliminer le fosinopril (par exemple, vomissements, lavage gastrique, administration d'absorbants et de sulfate de sodium) doivent être prises. La mise en place d'un pacemaker est recommandée en cas de bradycardie réfractaire. Les fonctions vitales, les électrolytes sériques et la créatinine devraient être fréquemment contrôlés.

Hydrochlorothiazide

Les symptômes objectifs et subjectifs les plus fréquemment rencontrés sont liés à la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation due d'une diurèse excessive. Si des digitaliques sont également administrés, l'hypokaliémie peut alors également accentuer les arythmies cardiaques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et diurétiques, code ATC : C09BA09

Fosinopril sodique

Mécanisme d’action

Le fosinopril est la pro-drogue (ester) de l'IEC à action prolongée, le fosinoprilate. Après administration orale, le fosinopril est rapidement et complètement métabolisé en fosinoprilate, IEC actif.

Le fosinopril est le premier représentant d'une nouvelle classe d'IEC. Il contient un groupe phosphonique capable de liaison spécifique au site actif de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. La diminution des concentrations d'angiotensine II qui en découle entraîne une vasodilatation et une diminution de la sécrétion d'aldostérone. La diminution de la sécrétion d'aldostérone entraîne une légère augmentation du potassium sérique (moyenne = 0,1 mEq/L) ainsi qu'une perte de sodium et de liquide.

L'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine empêche aussi la dégradation de la bradykinine, peptide vasodilatateur puissant, qui contribue à l'effet thérapeutique. Le fosinopril a un effet antihypertenseur chez les patients hypertendus à faible rénine.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Hydrochlorothiazide

Mécanisme d’action

Le mécanisme d'action des diurétiques thiazidiques sur l'hypertension reste inconnu. Les diurétiques thiazidiques se concentrent sur le mécanisme tubulaire rénal de la réabsorption des électrolytes, ce qui augmente l'excrétion de sodium et de chlorure dans des proportions pratiquement égales. La natriurèse provoque une excrétion secondaire de potassium et de bicarbonate. L'hydrochlorothiazide accroît l'activité de la rénine plasmique, accroît la sécrétion d'aldostérone et diminue le potassium plasmatique. Une administration simultanée de fosinopril contrebalance cette perte de potassium.

Les effets antihypertenseurs du fosinopril et de l'hydrochlorothiazide sont approximativement additifs. L'activité antihypertensive après une prise est maximale entre 2 et 6 heures et se maintient pendant 24 heures. L'hypotension orthostatique symptomatique est peu fréquente mais peut survenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou volémique.

L'arrêt brutal du fosinopril/hydrochlorothiazide n'a pas entraîné un effet rebond de l’hypertension.

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures. Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures.

Cancer de la peau non mélanome :

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'administration simultanée de fosinopril et d'hydrochlorothiazide présente un faible effet (voire nul) sur les paramètres pharmacocinétiques des substances prises séparément.

Absorption

Le fosinopril est lentement absorbé après administration orale. Le site d'absorption le plus important du fosinopril est l'intestin grêle proximal (duodénum/jéjunum). Après administration orale de fosinopril/hydrochlorothiazide, le degré d'absorption est de 30 à 40 % pour le fosinopril et de 50 à 80 % pour l'hydrochlorothiazide. L'absorption absolue est en moyenne de 36 % de la dose orale. En présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal la biodisponibilité est diminuée d'environ 20 %. L'effet de cette légère diminution sur l'efficacité clinique n'a pas fait l'objet de recherches. Le fosinopril est hydrolysé par les estérases. Le fosinopril est rapidement et complètement hydrolysé en fosinoprilate actif chez les volontaires sains. Le métabolisme se produit probablement dans la muqueuse gastrique/intestinale et le foie.

Chez les patients insuffisants hépatiques, le taux de conversion du fosinopril en fosinoprilate peut diminuer ; l'ampleur de cette conversion ne change pas.

Le temps pour atteindre T_max du fosinoprilate est d'environ 3 heures et ne dépend pas de la dose. La C_max et les valeurs des ASC après une administration orale unique et répétée sont directement proportionnelles à la dose administrée de fosinopril.

Distribution

Le fosinoprilate est fortement lié aux protéines (> 95 %), en revanche, la liaison aux composants cellulaires du sang est négligeable. Le fosinoprilate présente un volume de distribution relativement limité.

Biotransformation

Après administration d'une dose orale de fosinopril radio-marqué à des volontaires sains, 75 % de la radioactivité était présente dans le plasma sous forme de fosinoprilate, 20 à 30 % sous forme de fosinoprilate glucuronoconjugué et 1 à 5 % sous forme de métabolite p-hydroxy de fosinoprilate. Après une dose orale de fosinopril radio-marqué, approximativement 16 % de la dose administrée étaient excrétés dans les urines et 78 % dans les fèces (85 % sous forme de fosinoprilate et le reste sous forme de dérivé p-hydroxy de fosinoprilate). 65 % de la substance excrétée dans les urines sont excrétés sous forme de fosinoprilate, 15 % sous forme glucuronoconjugué et approximativement 20 % sous forme de métabolite p-hydroxy. Comme le fosinoprilate n'est pas métabolisé après administration intraveineuse, le fosinopril peut donc servir de substrat des métabolites glucuronide et p-hydroxy.

Chez les rats, le métabolite p-hydroxy du fosinoprilate est aussi efficace qu'un IEC, tout comme le fosinoprilate. Le dérivé glucuronide est inactif.

La demi-vie terminale du fosinoprilate après l'administration d'une dose par perfusion intraveineuse chez des volontaires sains est d'approximativement 12 heures. Dans les études d'accumulation après administration de doses répétées de fosinopril à des patients hypertendus présentant des fonctions rénales et hépatiques normales, la demi-vie du fosinoprilate était de 11,5 heures.

Elimination

Après une administration intraveineuse, l'élimination est partagée équitablement entre le foie et les reins.

Le fosinoprilate est faiblement dialysable. Les clairances de fosinoprilate par hémodialyse et dialyse péritonéale étaient en moyenne respectivement de 2 et 7 % de la clairance de l'urée.

L'hydrochlorothiazide est rapidement absorbé, l'absorption étant de 50 à 80 % d'une dose administrée oralement. De plus, les variations de l'absorption résultant d'une prise à jeun ou alimentaire ont peu de signification clinique. L'absorption d'hydrochlorothiazide est accrue par des substances qui réduisent la motilité gastro-intestinale.

Après une administration orale d'hydrochlorothiazide le t_max est atteint en 1 à 2,5 heures. Dans le domaine thérapeutique, la biodisponibilité et le t_max sont proportionnels à la dose. La pharmacocinétique ne change pas après administration continue.

Le volume de distribution apparent est de 3,6 à 7,8 l/kg et la liaison aux protéines plasmatiques est de 68 %. La substance s'accumule dans les érythrocytes (approximativement de 1,6 à 1,8 fois le taux plasmique).

Chez l'homme, l'hydrochlorothiazide traverse facilement la barrière placentaire et on retrouve les mêmes taux que ceux dans le sang maternel. L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel.

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé et est rapidement excrété par les reins. La demi-vie plasmique moyenne de l'hydrochlorothiazide varie de 5 à 15 heures.

60 à 80 % d'une dose orale sont excrétés dans les urines après administration orale, 95% sous forme d'hydrochlorothiazide inchangée et approximativement 4 % sous forme de 2-amino-4-chloro-m-benzènedisulfamide. Jusqu'à 24 % d'une dose orale peuvent être retrouvés dans les fèces. L'excrétion biliaire est négligeable.

La concentration à l'état d'équilibre chez les patients âgés est augmentée par comparaison avec des patients plus jeunes et la clairance systémique est significativement réduite.

Populations particulières

Insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min/1,73 m²)

Fosinopril :

L'absorption, la biodisponibilité, la liaison aux protéines et la biotransformation/métabolisme du fosinoprilate ne sont pas significativement altérées par une insuffisance rénale.

La clairance totale du fosinoprilate chez les patients ayant une insuffisance rénale est approximativement 50 % plus lente que chez les patients ayant une fonction rénale normale. Etant donné que l'excrétion hépatobiliaire compense partiellement l'excrétion rénale diminuée, la clairance totale du fosinoprilate ne diffère pas significativement entre les patients ayant une insuffisance rénale légère à sévère (clairance de créatinine de 10 à 80 ml/min/1,73 m²) et les patients ayant une insuffisance rénale terminale (clairance de créatinine < 10 ml/min/1,73 m²).

Hydrochlorothiazide :

Le taux d'excrétion urinaire est réduit et une augmentation de la t_max et de la C_max se produit chez les patients présentant une clairance de créatinine de 30 à 70 ml/min. La demi-vie moyenne est doublée. La demi-vie d'élimination de l'hydrochlorothiazide est prolongée de 21 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de créatinine < 20 ml/min/1,73 m²).

Insuffisance hépatique (cirrhose alcoolique ou biliaire)

Fosinopril :

Les valeurs d'ASC du fosinoprilate peuvent être doublées chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.

Aucune accumulation ne se produit dans ce groupe de patients par comparaison avec les patients ayant une fonction hépatique normale. Le degré d'hydrolyse n'est pas significativement réduit, mais significativement retardé chez les patients ayant une insuffisance hépatique. La clairance corporelle apparente totale du fosinoprilate est approximativement la moitié de celle des patients ayant une fonction hépatique normale.

Dans le groupe de patients âgés (hommes âgés de 65 à 74 ans), l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques d'hydrochlorothiazide en fonction du temps après administration de doses multiples a augmenté, conformément aux données publiées précédemment.

Hydrochlorothiazide :

Les maladies du foie n'ont pas d'effet sur la cinétique de l'hydrochlorothiazide.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées et du potentiel carcinogénique ne révèlent pas de risque accru chez l'homme.

Les études chez l'animal ont montré que les IEC en tant que classe, lorsqu’ils sont administrés au cours des deuxième ou troisième trimestres de grossesse, étaient responsables d'un effet indésirable sur le dernier stade de développement fœtal, entraînant une morbidité fœtale et des anomalies congénitales en particulier du crâne. Une fœtotoxicité, un retard de croissance intra-utérin et un canal artériel persistant ont également été rapportés. Ces anomalies du développement sont supposées être causées en partie par l'impact direct des IEC sur le système rénine-angiotensine fœtal et en partie par l'ischémie qui survient par une hypotension maternelle, une diminution de la circulation placentaire fœtale et de la distribution en oxygène/nutriments au fœtus (voir rubrique 4.6).

Fosinopril / hydrochlorothiazide

Une étude de la tératogénicité a été réalisée sur des rats en utilisant des doses orales multiples. Le fosinopril et l'hydrochlorothiazide étaient toxiques pour les mères, mais aucun effet embryotoxique, foetotoxique ou tératogène n'a été observé à des doses allant jusqu'à 125/125 mg/kg/jour. L'association de fosinopril et d'hydrochlorothiazide n'a pas montré de potentiel mutagène. Dans les études de six mois chez le rat et le chien, la plupart des effets observés chez les animaux traités par l'association ont également été observés après un traitement par des médicaments pris seuls. Chez les animaux recevant l'association, les changements représentent des effets pharmacologiques additifs résultant de la co-administration des médicaments.

Fosinopril

Le fosinopril n'a pas montré de potentiel mutagène ou carcinogène.

Les études de toxicité pour la reproduction réalisées avec le fosinopril n'ont pas montré d'effets négatifs sur la fertilité ou les performances de reproduction des rats, ni de tératogénicité. Cependant, dans une étude où le fosinopril a été administré à des rats femelles avant l'accouplement et pendant la gestation, une augmentation de l'incidence de la mort des petits est survenue pendant la lactation. Il a été démontré que le médicament traverse le placenta et est sécrété dans le lait.

Hydrochlorothiazide

Aucun effet indésirable de l'hydrochlorothiazide sur la fertilité, le développement embryofoetal ou postnatal n'a été observé. L'hydrochlorothiazide n'a pas montré de carcinogénicité chez les souris femelles, mâles et femelles. Des preuves équivoques de cancérogénicité hépatique ont été observées chez les souris mâles. L’expérience clinique de 30 ans de l'hydrochlorothiazide n'indique aucun potentiel cancérogène chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, croscarmellose sodique, povidone K-30, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), distéarate de glycérol, laurilsulfate de sodium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 2 ans.

Flacon : 18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 et 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).