ANSM - Mis à jour le : 04/12/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LEVOCETIRIZINE EG 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Dichlorhydrate de lévocétirizine................................................................................................. 5 mg

Excipient(s) à effet notoire : lactose monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé biconvexe, ovale, de couleur blanche à blanc cassé, portant la gravure en creux « L9CZ » sur une face et « 5 » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement des symptômes nasaux et oculaires de la rhinite allergique perannuelle et saisonnière et des symptômes de l'urticaire idiopathique chronique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes et adolescents de 12 ans et plus:

La dose recommandée est de 5 mg une fois par jour (soit un comprimé par jour).

Sujets âgés:

Il n'existe actuellement pas de données suggérant la nécessité d'un ajustement de la posologie chez les sujets âgés dont la fonction rénale est normale.

Insuffisance rénale:

Il n'y a pas de données disponibles permettant d'évaluer l'efficacité et la sécurité de la lévocétirizine chez les sujets atteints d'insuffisance rénale. Compte tenu de l'élimination essentiellement rénale de la lévocétirizine (voir rubrique 5.2.), en l'absence d'alternative, l'intervalle entre les prises doit être ajusté par rapport à la fonction rénale selon la posologie indiquée dans le tableau ci-après.

Pour utiliser ce tableau, il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (CLcr) du patient en ml/min.

La CLcr (ml/min) peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (mg/dl) selon la formule suivante:

Adaptation posologique chez l'insuffisant rénal adulte:

Groupe	Clairance de la créatinine (ml/min)	Dose et fréquence d'administration
Fonction rénale normale	≥80	1 comprimé une fois par jour
Insuffisance rénale légère	50 - 79	1 comprimé une fois par jour
Insuffisance rénale modérée	30 - 49	1 comprimé une fois tous les 2 jours
Insuffisance rénale sévère	<30	1 comprimé une fois tous les 3 jours
Insuffisance rénale au stade terminal et Patients dialysés	<10	Contre-indiqué

Chez l'enfant insuffisant rénal, la posologie doit être adaptée individuellement selon la clairance de la créatinine, l'âge et le poids du patient.

Insuffisance hépatique:

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique isolée.

Insuffisance rénale et hépatique:

Chez les patients atteints d'insuffisances hépatique et rénale associées, un ajustement de la dose est recommandé (voir Insuffisant rénal ci-dessus).

Population pédiatrique

Enfants de 6 à 12 ans:

La dose quotidienne recommandée est de 5 mg une fois par jour (soit un comprimé par jour).

L’utilisation de la lévocétirizine n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans en raison de l’insuffisance des données de sécurité et d’efficacité.

Mode d’administration

Le comprimé pelliculé doit être pris par voie orale, avalé entier avec du liquide. Il peut être pris avec ou sans aliments.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active, à l'un des composants du produit, à l'hydroxyzine ou aux dérivés de la pipérazine.

Insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine inférieure à 10 mL/min.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Ne pas dépasser la dose préconisée.

Aux doses thérapeutiques, il n’a pas été mis en évidence d’interaction cliniquement significative avec la prise d’alcool (pour des taux d’alcoolémie de 0,5 g/L). Néanmoins, la prudence est recommandée en cas d'ingestion d'alcool.

La prudence est recommandée chez les patients ayant des facteurs les prédisposant à la rétention urinaire (par exemple, lésion de la moelle épinière, hyperplasie de la prostate), car la lévocétirizine peut augmenter le risque de rétention urinaire.

La prudence est recommandée chez les sujets épileptiques ou à risque de convulsions, car la lévocétirizine peut aggraver les crises.

La réponse aux tests cutanés allergologiques est inhibée par les antihistaminiques et une période de sevrage (de 3 jours) est nécessaire avant la réalisation de ces tests

En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase (maladies héréditaires).

Le développement d’un prurit est possible à l’arrêt de la lévocétirizine, même si ces symptômes n’étaient pas présents avant le débuts du traitement. Les symptômes peuvent disparaître spontanément. Dans certains cas, les symptômes peuvent être intenses et nécessiter la reprise du traitement. Les symptômes disparaissent généralement à la reprise du traitement.

Population pédiatrique

L’utilisation du comprimé pelliculé n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans, car il ne permet pas l’adaptation de la posologie. Il est recommandé d’utiliser une présentation pédiatrique de lévocétirizine

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La pharmacocinétique, la pharmacodynamie et le profil de tolérance de la lévocétirizine sont en faveur d'un faible risque d'interaction médicamenteuse cliniquement significative. En particulier, il n'a pas été rapporté d'interaction médicamenteuse avec la pseudoéphédrine, ni la théophylline (400 mg par jour).

La prise d'aliment ne réduit pas le taux d'absorption de la lévocétirizine, mais diminue la vitesse d'absorption.

Aux doses thérapeutiques, il n'a pas été mis en évidence d'interaction cliniquement significative avec la prise d'alcool (pour des taux d'alcoolémie de 0,5 g/L). Néanmoins, la prudence est recommandée en cas d'ingestion d'alcool.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation de la lévocétirizine chez la femme enceinte. Toutefois, pour la cétirizine, le racémique de la lévocétirizine, un grand nombre de grossesses (plus de 1 000 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né.

Les études menées chez l'animal n'ont pas révélé d'effet néfaste direct ou indirect sur la gestation, le développement embryonnaire et fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

La prudence est recommandée lors de la prescription chez la femme enceinte (voir rubrique 5.3).

La prescription de lévocétirizine peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.

Allaitement

Il a été montré que la cétirizine, le racémique de la lévocétirizine, est excrétée dans le lait maternel chez l’Homme. Par conséquent, l’excrétion de la lévocétirizine dans le lait maternel est probable. Des effets indésirables associés à la lévocétirizine peuvent être observés chez les nouveau-nés/nourrissons allaités. Par conséquent, la prudence est nécessaire lors de la prescription de lévocétirizine pendant l’allaitement.

Fertilité

Aucune donnée clinique n’est disponible pour la lévocétirizine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Des études cliniques comparatives réalisées avec la cétirizine à la posologie recommandée de 5 mg n'ont pas mis en évidence d'altération de la vigilance, du temps de réaction, ou de la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Cependant somnolence, fatigue et asthénie ont été décrits chez certains patients traités par lévocétirizine. Par conséquent, les patients susceptibles de conduire un véhicule, ou de manipuler un outil ou une machine potentiellement dangereux, devront évaluer au préalable leur réponse au traitement et en aucun cas dépasser la posologie préconisée.

La prise d'alcool ou d'autres dépresseurs du système nerveux central peut augmenter le risque d'altération de la vigilance et des performances chez certains patients plus sensibles.

4.8. Effets indésirables  

Études cliniques

Adultes et adolescents de plus de 12 ans

Dans les études thérapeutiques réalisées chez des hommes et des femmes âgés de 12 à 71 ans, 15,1 % des patients du groupe lévocétirizine 5 mg ont présenté au moins un effet indésirable, contre 11,3 % des patients du groupe placebo. 91,6 % de ces effets indésirables étaient légers à modérés. Dans les essais thérapeutiques, les taux d’abandon dus à des événements indésirables étaient de 1,0 % (9/935) avec la lévocétirizine 5 mg et de 1,8 % (14/771) avec le placebo.

Les essais thérapeutiques cliniques réalisés avec la lévocétirizine ont inclus 935 sujets exposés au médicament à la dose recommandée de 5 mg par jour. D’après les résultats de ces études regroupées, l’incidence des effets indésirables signalés à des taux de 1 % ou plus (fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10) sous lévocétirizine 5 mg ou placebo était la suivante :

D’autres effets indésirables, comme l’asthénie ou les douleurs abdominales, ont été observés de manière peu fréquente (≥ 1/1 000 à < 1/100).

L’incidence globale des effets indésirables liés à la sédation, tels que la somnolence, la fatigue et l’asthénie, était supérieure (8,1 %) avec la lévocétirizine 5 mg comparativement au placebo (3,1 %).

Population pédiatrique

Dans deux études contrôlées versus placebo menées chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 11 mois et âgés d’1 an à moins de 6 ans, 159 sujets ont été respectivement exposés à la lévocétirizine à la dose de 1,25 mg par jour pendant 2 semaines et à 1,25 mg deux fois par jour. L’incidence suivante des effets indésirables a été rapportée à des taux de 1 % ou plus sous lévocétirizine ou placebo.

Chez les enfants âgés de 6 à 12 ans, des études en double aveugle contrôlées versus placebo ont été réalisées, dans lesquelles 243 enfants ont été exposés à 5 mg de lévocétirizine par jour pendant des périodes variables, allant de moins d’1 semaine à 13 semaines. L’incidence des effets indésirables signalés à des taux de 1 % ou plus sous lévocétirizine ou placebo a été la suivante

Pharmacovigilance

Les effets indésirables enregistrés depuis la mise sur le marché sont classés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. La fréquence est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : hypersensibilité y compris anaphylaxie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : augmentation de l’appétit

Affections psychiatriques

Fréquence indéterminée : agressivité, agitation, hallucinations, dépression, insomnies, idées suicidaires

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée : convulsions, paresthésie, état vertigineux, syncope, tremblements, dysgueusie

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquence indéterminée : vertige

Affections oculaires

Fréquence indéterminée : troubles de l’accommodation, vision floue, crises oculogyres

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée : palpitations, tachycardie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée : dyspnée

Affections gastro-intestinales

Fréquence indéterminée : nausées, vomissements, diarrhée

Affections hépatobiliaires

Fréquence indéterminée : hépatite

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : dysurie, rétention urinaire

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : œdème angioneurotique, éruption cutanée fixe, prurit, rash, urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée : myalgie, arthralgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquence indéterminée : œdème

Investigations

Fréquence indéterminée : prise de poids, anomalie du bilan hépatique

Description d’effets indésirable sélectionnés

Un prurit a été signalé après l’arrêt de la lévocétirizine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Symptômes

Les symptômes de surdosage correspondent principalement aux effets sur le système nerveux central et aux effets anticholinergiques. Les effets rapportés après ingestion de doses au moins 5 fois supérieures à la dose quotidienne recommandée sont confusion, diarrhées, vertiges, fatigue, céphalées, malaise, mydriase, prurit, agitation, sédation, somnolence, état confusionnel, tachycardie, tremblements et rétention urinaire.

Conduite à tenir en cas de surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu à la lévocétirizine.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera entrepris sous surveillance médicale. Un lavage gastrique ne sera envisagé qu'en cas d'ingestion récente.

La lévocétirizine n'est pas éliminée par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique: ANTIHISTAMINIQUE A USAGE SYSTEMIQUE, DERIVE DE LA PIPERAZINE, Code ATC: R06AE09.

Mécanisme d’action

La lévocétirizine, le R-énantiomère de la cétirizine, est un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs périphériques H1.

Des études de liaison aux récepteurs ont révélé que la lévocétirizine a une forte affinité pour les récepteurs humains H1 (Ki = 3,2 nmoles/L). La lévocétirizine a une affinité 2 fois supérieure à celle de la cétirizine (Ki = 6,3 nmol/l). La demi-vie de dissociation de la lévocétirizine des récepteurs H1 est de 115 ± 38 min. Le taux de fixation aux récepteurs après administration d'une dose unique est de 90% à la 4ème heure et 57% à 24 heures.

Effets pharmacodynamiques

Les études de pharmacodynamie menées chez le volontaire sain ont montré une activité comparable entre la cétirizine et la lévocétirizine administrée à demi dose, tant au niveau de la peau que du nez.

Les propriétés pharmacodynamiques de la lévocétirizine ont été étudiées dans des essais randomisés contrôlés.

Une étude a comparé les effets de la lévocétirizine 5 mg, la desloratadine 5 mg et un placebo, sur la réaction erythémato-papuleuse induite à l'histamine. Le traitement par lévocétirizine a significativement réduit papules et erythème (p<0,001) avec une intensité maximale dans les 12 premières heures et maintenue pendant 24 h, comparativement à la desloratadine et au placebo.

Dans une étude contrôlée contre placebo en chambre d'exposition pollinique, le délai d'action sur les symptômes a été de 1 heure après administration de 5 mg de lévocétirizine.

Les études menées in vitro (chambre de Boyden et technique sur culture cellulaire) ont mis en évidence un effet inhibiteur de la lévocétirizine in vitro sur la migration transendothéliale des éosinophiles induite par l'eotaxine à travers des cellules dermiques et bronchiques. La lévocétirizine inhibe la phase précoce de la réaction allergique induite par l'histamine, et diminue également la migration de certaines cellules et la libération de certains médiateurs de l'inflammation impliqués dans la phase tardive de la réaction allergique.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité de la lévocétirizine ont été démontrées au cours de plusieurs études cliniques en double aveugle, contrôlées, versus placebo, chez des patients présentant une rhinite allergique saisonnière ou perannuelle.

L'efficacité et la sécurité chez l'enfant de la lévocétirizine sous forme comprimé ont été démontrées au cours de deux études cliniques contrôlées contre placebo chez des enfants de 6 à 12 ans présentant une rhinite allergique soit saisonnière soit perannuelle. Dans les deux études, le traitement par lévocétirizine a significativement amélioré les symptômes et la qualité de vie liée à l'état de santé.

Dans une étude clinique contrôlée contre placebo réalisée chez 166 patients présentant une urticaire chronique idiopathique, 85 patients ont été traités par placebo et 81 patients ont été traités par 5 mg de lévocétirizine une fois par jour pendant 6 semaines. Le traitement par lévocétirizine a significativement diminué la sévérité du prurit au cours de la première semaine et pendant toute la durée du traitement comparativement au placebo.

La mesure de la qualité de vie sur l'échelle, Dermatology Quality of Life Index, a montré un effet significativement supérieur de la lévocétirizine 5 mg par rapport au placebo.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie:

5 mg de lévocétirizine génèrent un profil d'inhibition de l'éruption papulo-érythémateuse induite par l'histamine similaire à celui généré par 10 mg de cétirizine. Comme pour la cétirizine, l'effet sur les réactions cutanées provoquées par l'histamine n'est pas corrélé à l'évolution des concentrations plasmatiques.

Les ECG n'ont pas montré d'effets de la lévocétirizine sur l'intervalle QT.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La pharmacocinétique de la lévocétirizine est linéaire, indépendante du temps et de la dose, avec une faible variabilité interindividuelle. Les profils pharmacocinétiques de l'énantiomère ou de la cétirizine sont identiques.

Aucune conversion chirale n'intervient au cours des processus d'absorption et d'élimination.

Absorption

La lévocétirizine est rapidement et largement absorbée après l'administration orale. Chez l'adulte, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 0,9 heure après la prise. L'état d'équilibre est atteint après 2 jours. Les concentrations plasmatiques maximales sont de 270 ng/ml et 308 ng/ml après administration, respectivement, d'une dose unique de 5 mg et de doses répétées de 5 mg par jour. La biodisponibilité est indépendante de la dose et n'est pas modifiée par la prise alimentaire, cependant, celle-ci entraîne une diminution et un retard du pic de concentrations.

Distribution

Aucune donnée n'est disponible chez l'homme concernant la diffusion tissulaire ou le passage de la barrière hémato-encéphalique de la lévocétirizine. Chez le rat et le chien, les plus fortes concentrations tissulaires ont été retrouvées au niveau du foie et des reins, les plus faibles au niveau du système nerveux central.

Chez l'homme, la lévocétirizine est liée à 90 % aux protéines plasmatiques. La distribution de la lévocétirizine est restreinte, puisque son volume de distribution est de 0,4 L/kg.

Métabolisme

Chez l'homme, la fraction de lévocétirizine métabolisée est inférieure à 14 % de la dose absorbée. Par conséquent, les différences résultant d'un polymorphisme génétique ou de la prise concomitante d'inhibiteurs enzymatiques sont considérées comme négligeables. Les voies métaboliques comprennent l'oxydation aromatique, la N et O - déalkylation et la conjugaison taurine. Les voies de déalkylation impliquent en premier lieu le CYP 3A4, l'oxydation implique des isoformes multiples et/ou non identifiées des CYP. La lévocétirizine n'a pas d'effet sur l'activité des isoenzymes CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 à des concentrations nettement supérieures à celles atteintes après l'administration orale d'une dose de 5 mg.

En raison de sa faible métabolisation et de l'absence de potentiel inhibiteur du métabolisme, l'interaction de la lévocétirizine avec d'autres substances, ou vice-versa, est peu probable.

Elimination

Chez l'adulte, la demi-vie plasmatique est de 7,9 ± 1,9 heures. La clairance corporelle totale apparente moyenne chez l'adulte est de 0,63 ml/min/kg. La principale voie d'élimination de la lévocétirizine et de ses métabolites est urinaire, représentant en moyenne 85,4 % de la dose. L'élimination par voie fécale ne représente que 12,9 % de la dose. La lévocétirizine est excrétée à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active.

Insuffisance rénale

La clairance corporelle apparente de la lévocétirizine est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est par conséquent recommandé d'ajuster la fréquence d'administration de la lévocétirizine en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère. Chez les patients anuriques atteints d'insuffisance rénale au stade terminal, la clairance corporelle totale est réduite d'environ 80 % par rapport à celle d'un sujet normal.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données précliniques issues des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, du potentiel carcinogène, de toxicité sur la fonction de reproduction, n'ont pas révélé de risque potentiel particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium (E 572).

Pelliculage: hypromellose (E 464), dioxyde de titane (E 171), macrogol 400.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 90, 100, 112 ou 120 comprimés pelliculés, sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium) ou (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

Plaquettes unitaires contenant: 30 × 1 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO - LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 398 553 9 4: 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 398 554 5 5: 15 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 398 555 1 6: 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 398 556 8 4: 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 398 557 4 5: 14 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 398 558 0 6: 15 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 398 559 7 4: 28 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 398 560 5 6: 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II.

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