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FRAXODI 19 000 U.I. Axa/1 ml, solution injectable (S.C.) en seringue pré-remplie - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 05/04/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

FRAXODI 19 000 U.I. Axa/1 ml, solution injectable (S.C.) en seringue pré-remplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Nadroparine calcique................................................................................................. 19 000 U.I. Axa

Pour une seringue pré-remplie.

1 ml de solution injectable contient 19 000 UI Axa de nadroparine calcique.

Excipient à effet notoire : latex (composant du protège aiguille)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Cette héparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM).

Son indication est la suivante:

· traitement curatif des thromboses veineuses profondes constituées.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

VOlE SOUS-CUTANEE.

Cette présentation est adaptée à l'adulte.

Ne pas injecter par voie I.M.

1 ml de FRAXODI correspond environ à 19 000 UI anti-Xa de nadroparine.

Mode d’administration

Technique de l'injection sous-cutanée

Ne pas purger la bulle d'air.

L'injection sous-cutanée de la nadroparine doit être réalisée de préférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche.

L'aiguille doit être introduite perpendiculairement et non tangentiellement, sur toute sa longueur, dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index de l’opérateur. Ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l’injection.

Recommandations générales

La surveillance régulière de la numération plaquettaire est impérative pendant toute la durée du traitement en raison du risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) (voir rubrique 4.4).

Pour les techniques de rachianesthésie et d’anesthésie péridurale, l’intérêt de l’injection préopératoire doit être évalué en raison du risque théorique accru d’hématome intrarachidien (voir rubrique 4.4).

Des recommandations spécifiques relatives au délai d’injection de la nadroparine encadrant une rachianesthésie, une anesthésie péridurale ou une ponction lombaire doivent être respectées (voir rubrique 4.4).

· Traitement curatif des thromboses veineuses profondes (TVP)

Toute suspicion de thrombose veineuse profonde doit être confirmée rapidement par des examens adaptés.

Fréquence d'administration

1 injection par jour.

Dose administrée

La dose par injection est de 171 UI anti-Xa/kg.

La posologie des HBPM n'a pas été évaluée en fonction du poids corporel chez les patients d'un poids supérieur à 100 kg ou inférieur à 40 kg. II peut apparaître une moindre efficacité des HBPM pour les patients de poids supérieurs à 100 kg, ou un risque hémorragique accru pour les patients de poids inférieur à 40 kg. Une surveillance clinique particulière s'impose.

A titre indicatif, les posologies à administrer en fonction du poids des patients sont de 0,1 ml/10 kg 1 fois par jour, comme indiqué dans le tableau ci-dessous :

Poids corporel

Volume de FRAXODI par injection

40-49 kg

50-59.kg

60-69 kg

70-79 kg

80-89 kg

90-99 kg

≥100 kg

0,4 ml

0,5 ml

0,6 ml

0,7 ml

0,8 ml

0,9 ml

1,0 ml

Lorsque la posologie est adaptée au poids des patients, ajuster, si nécessaire, le volume à administrer en amenant le piston à la graduation désirée en tenant la seringue verticalement.

Durée de traitement des TVP

Le traitement par HBPM doit être relayé rapidement par les anticoagulants oraux, sauf contre-indication. La durée du traitement par HBPM ne doit pas excéder 10 jours, délai d'équilibration par les AVK inclus, sauf en cas de difficultés d'équilibration (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi : surveillance biologique). Le traitement anticoagulant oral doit donc être débuté le plus tôt possible.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Traitement curatif de la maladie thromboembolique

Une réduction de dose n'est pas nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min).

Une insuffisance rénale modérée ou sévère entraine une augmentation de l’exposition à la nadroparine. Ces patients ont un risque majoré d'évènements thromboemboliques et de saignements.

Si le prescripteur estime qu'une réduction de dose est appropriée, en considérant les facteurs de risque individuels de saignements et d'évènements thromboemboliques chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min et < 50 ml/min), la dose doit être réduite de 25 à 33% (voir rubriques 4.4 et 5.2).

La nadroparine est contre-indiquée chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

lnsuffisance hépatique

Aucune étude clinique n'a été conduite chez les patients ayant une insuffisance hépatique.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

La nadroparine est contre-indiquée dans les situations suivantes :

· hypersensibilité à la nadroparine, à l'héparine ou à ses dérivés, y compris les autres héparines de bas poids moléculaire, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· antécédents de thrombopénie induite par l'héparine (ou TIH) grave de type II induite sous héparine non fractionnée ou sous héparine de bas poids moléculaire ou toute autre antécédent de thrombopénie avec la nadroparine (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi);

· manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l'hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent être une exception à cette règle lorsqu'elles ne sont pas liées à un traitement par l'héparine - voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi);

· lésion organique susceptible de saigner (telle qu'un ulcère gastroduodénal évolutif) ;

· accident vasculaire cérébral hémorragique,

· en l'absence de données, en cas d'insuffisance rénale sévère (définie par une clairance de la créatinine < 30 ml/min selon l'estimation de la formule de Cockroft), à doses curatives dans le traitement des thromboses veineuses profondes, des évènements thromboemboliques, de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q en dehors de l'indication au cours de l'hémodialyse.

· de plus, une anesthésie péridurale, ou une rachianesthésie ne doivent jamais être effectuées lors d'un traitement curatif par HBPM,

· les formes multidoses contiennent de l'alcool benzylique, et ne devraient donc pas être utilisées chez les enfants âgés de moins de 3 ans,

· endocardite infectieuse aiguë (en dehors de certaines cardiopathies emboligènes).

A dose curative, ce médicament est GÉNÉRALEMENT DECONSEILLE dans les cas suivants :

· accident vasculaire cérébral ischémique étendu à la phase aiguë, avec ou sans troubles de la conscience. Lorsque l'accident vasculaire cérébral est d'origine embolique, le délai à respecter est de 72 heures. La preuve de l'efficacité des HBPM à dose curative n'a cependant pas été établie à ce jour, quelles que soient la cause, l'étendue et la sévérité clinique de l'infarctus cérébral ;

· l'utilisation de la nadroparine est généralement déconseillée en cas d’insuffisance rénale légère à modérée. Cependant, si son utilisation est jugée nécessaire dans ces situations, il convient de :

o si le prescripteur estime qu'une réduction de dose est appropriée, en considérant les facteurs de risque individuels de saignements et d'évènements thromboemboliques chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine >30 et <50 ml/min), la dose doit être réduite de 25 à 33% (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2),

o la réduction de dose n'est pas nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 50 ml/mn) (voir rubrique 4.2).

De plus, ce médicament à doses curatives est GÉNÉRALEMENT DECONSEILLE, chez tous les sujets quel que soit l'âge, en association avec (voir rubrique 4.5) :

· l'acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, anti-pyrétiques et anti-inflammatoires,

· les AlNS (voie générale),

· le dextran 40 (voie parentérale).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Bien que les différentes spécialités d'héparines de bas poids moléculaire aient toutes des concentrations exprimées en unités internationales anti-Xa, leur efficacité ne se limite pas qu'à cette activité anti-Xa. II serait dangereux de substituer le schéma posologique d'une HBPM par celui d'une autre HBPM ou par celui d'un autre polysaccharide de synthèse, chaque schéma ayant été validé par des études cliniques spécifiques. II y a donc lieu d'être particulièrement vigilant et de respecter le mode d'emploi spécifique de chacune des spécialités.

Mises en garde spéciales

Risque hémorragique

II est impératif de respecter les schémas thérapeutiques recommandés (posologies et durées de traitement). Dans le cas contraire, des accidents hémorragiques peuvent s'observer, surtout chez les sujets à risque (sujets âgés, insuffisants rénaux…).

Les accidents hémorragiques graves ont notamment été observés :

· chez le sujet âgé, notamment du fait de la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge,

· en cas d'insuffisance rénale,

· en cas de poids inférieur à 40 kg,

· en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconisée de 10 jours,

· en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées (notamment durées de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids pour les traitements curatifs),

· en cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique (voir rubrique 4.5).

Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez les patients âgés et/ou insuffisants rénaux, ainsi qu'en cas de traitement prolongé au-delà de 10 jours.

Pour détecter une accumulation, une mesure de l'activité anti-Xa peut-être utile dans certains cas (voir Précautions d'emploi/Surveillance biologique).

Risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH)

La surveillance régulière de la numération plaquettaire est impérative pendant toute la durée du traitement en raison du risque de thrombopénie induite par l’héparine (TIH).

De rares cas de TIH, parfois sévères, ont été rapportés, pouvant être associées à une thrombose artérielle ou veineuse.

Un tel diagnostic doit être envisagé dans les situations suivantes :

· une thrombopénie,

· une diminution significative du nombre de plaquettes (de 30 à 50% par rapport à la valeur de base) et/ou un nombre de plaquettes < 150.000/mm3 (ou 150 Giga/L),

· une thrombose survenant pendant le traitement (phlébite, embolie pulmonaire, ischémie aigue des membres inférieurs, voire un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral ischémique),

· une aggravation de la thrombose initiale pendant le traitement,

· une coagulation intravasculaire disséminée.

Dans ce cas, il faut systématiquement penser à une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes (voir Précautions d'emploi). Le traitement par nadroparine doit être arrêté.

Population pédiatrique

En l'absence de données, l'utilisation des HBPM chez l'enfant n'est pas recommandée.

Précautions d'emploi

Fonction rénale

La nadroparine est principalement éliminée par le rein, ce qui se traduit par une augmentation de l’imprégnation en nadroparine chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2 – insuffisance rénale). Les patients présentant une insuffisance rénale ont un risque augmenté de saignements et doivent être traités avec précaution.

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/mn, la décision du prescripteur de réduire la dose de nadroparine doit reposer sur l'évaluation par le prescripteur du risque individuel de saignement par rapport au risque d'évènement thromboembolique du patient (voir rubrique 4.2).

Avant d'instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d'évaluer la fonction rénale, et plus particulièrement chez le sujet âgé à partir de 75 ans, en calculant la clairance de la créatinine (Clcr) à l'aide de la formule de Cockroft, en disposant d'un poids récent du patient :

Chez l'homme, Clcr = (140-âge) x poids / (0,814 x créatininémie) avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l.

Cette formule doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85. Lorsque la créatinine est exprimée en mg/ml, multiplier par un facteur 8,8.

La mise en évidence d'une insuffisance rénale sévère (Clcr de l'ordre de 30 ml/min) contre-indique la prescription d'HBPM dans les indications curatives (voir rubrique 4.3).

Surveillance biologique

Surveillance plaquettaire des patients sous HBPM et risque de Thrombopénie Induite par l’Héparine (ou TIH de type II)

Afin de pouvoir détecter les TIH de manière optimale, il est nécessaire de surveiller les patients de la manière suivante :

· Dans un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) : Une surveillance biologique systématique est nécessaire, chez tous les patients, compte tenu de l'incidence des TlH > 0,1%, voire >1 %, en chirurgie et en traumatologie. Elle consiste à pratiquer une numération plaquettaire :

o avant le traitement par HBPM ou au plus tard dans les 24 heures après l'instauration du traitement,

o puis 2 fois par semaine pendant un mois (période de risque maximal),

o puis une fois par semaine jusqu'à l'arrêt du traitement en cas de traitement prolongé.

· En dehors d’un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) : Une surveillance biologique systématique est nécessaire, selon les mêmes modalités qu'en chirurgie et en traumatologie (voir paragraphe ci-dessus) chez les patients:

o ayant des antécédents d'exposition à l'HNF ou aux HBPM dans les 6 derniers mois, compte tenu de l'incidence des TIH > 0,1%, voire >1%,

o atteints de comorbidités importantes, compte tenu de la gravité potentielle des TIH chez ces patients.

Dans les autres cas, compte tenu de l'incidence des TIH plus faible (< 0,1%), la surveillance de la numération plaquettaire peut être réduite à :

· une seule numération plaquettaire en début de traitement ou au plus tard dans les 24 heures après l'instauration du traitement,

· une numération plaquettaire en cas de manifestation clinique évocatrice de TIH (tout nouvel épisode thromboembolique artériel et/ou veineux, toute lésion cutanée douloureuse au site d'injection, toute manifestation allergique ou anaphylactoïde sous traitement). Le patient doit être informé de la possibilité de survenue de ces manifestations et de la nécessité de prévenir son médecin référent le cas échéant.

· Une TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes < 150.000/m3 (ou 150 Giga/L) et/ou une chute relative des plaquettes de l’ordre de 50%, voire 30%, par rapport à la numération plaquettaire avant traitement.

Les effets d'une TIH sont probablement de nature immunoallergique, et apparaissent généralement entre le 5ème et le 21ème jour suivant l'instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10ème jour). Mais elle peut survenir beaucoup plus précocément, lorsque des antécédents de thrombopénie induite par l'héparine existent, et des cas isolés ont été rapportés au-delà de 21 jours.

En cas d'antécédent de thrombopénie (à l'exception d'une TIH de type II, voir rubrique 4.3) sous héparine (soit non fractionnée, soit de bas poids moléculaire), un traitement par nadroparine peut être envisagé si nécessaire. Dans ce cas, le traitement doit faire l'objet d'une surveillance clinique étroite et d'un contrôle de la numération plaquettaire au moins quotidiennement. Si une thrombopénie survient, le traitement doit être arrêté immédiatement.

En cas de survenue de thrombocytopénie sous héparine (standard ou héparine de bas poids moléculaire), la substitution par un autre agent anti-thrombotique peut être envisagée. Si cet autre agent anti-thrombotique n'est pas disponible, un relais par une autre héparine de bas poids moléculaire peut être envisagé si l'administration d'héparine est nécessaire. Dans ce cas, la surveillance de la numération plaquettaire doit être réalisée au moins quotidiennement et le traitement devra être arrêté dès que possible, considérant que des cas de thrombopénies initiales se poursuivant après substitution ont été rapportés (voir rubrique 4.3).

De tels antécédents seront donc systématiquement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant le début du traitement.

Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgence et nécessite un avis spécialisé.

Toute baisse significative (30% à 50% de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeur n'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du nombre de plaquettes impose dans tous les cas :

1). un contrôle immédiat de la numération ;

2). la suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée, voire accentuée, lors de ce contrôle, en l'absence d'une autre étiologie évidente.

Un prélèvement doit être réalisé sur tube citraté pour réaliser des tests d'agrégation plaquettaire in vitro et des tests immunologiques. Mais, dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur le résultat de ces tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou immunologiques, car seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat n'est obtenu, dans le meilleur des cas, qu'au bout de plusieurs heures. Ces tests doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic de cette complication, car en cas de poursuite du traitement héparinique, le risque de thrombose est majeur.

3). la prévention ou le traitement des complications thrombotiques de la TIH.

Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doit être relayée par une autre classe d'antithrombotiques : danaparoïde sodique ou lepirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive ou curative.

Le relais par les AVK ne sera pris qu'après normalisation de la numération plaquettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomène thrombotique par les AVK.

Relais de l'héparine par les AVK

· Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprimé en INR) pour contrôler l'effet des AVK.

· En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamine K utilisé, l'héparine doit être maintenue à dose équivalente pendant toute la durée nécessaire pour que I'INR soit dans la zone thérapeutique souhaitable de l'indication lors de deux contrôles successifs.

Contrôle de l’activité anti-Xa

· La majorité des études cliniques qui ont démontré l'efficacité des HBPM ayant été conduites avec une dose adaptée au poids et sans surveillance biologique particulière, l'utilité d'une surveillance biologique n'a pas été établie pour apprécier l'efficacité d'un traitement par HBPM. Toutefois, la surveillance biologique par détermination de l'activité anti-Xa peut être utile pour gérer le risque hémorragique, dans certaines situations cliniques fréquemment associées à un risque de surdosage.

· Ces situations concernent essentiellement les indications curatives des HBPM, en raison des doses administrées, quand existe :

o une insuffisance rénale légère à modérée (clairance estimée selon la formule de Cockroft de l'ordre de 30 ml/min à 60 ml/min) : en effet, contrairement à l'héparine standard non fractionnée, les HBPM s'éliminent en grande partie par le rein et toute insuffisance rénale peut conduire à un surdosage relatif. L'insuffisance rénale sévère constitue quant à elle, une contre-indication à l'utilisation des HBPM aux doses curatives (voir rubrique 4.3);

o un poids extrême (maigreur voire cachexie, obésité) ;

o une hémorragie inexpliquée.

A l'inverse, la surveillance biologique n'est pas recommandée aux doses prophylactiques si le traitement par HBPM est conforme aux modalités thérapeutiques conseillées (en particulier pour la durée du traitement), ainsi qu'au cours de l'hémodialyse.

Afin de détecter une possible accumulation après plusieurs administrations, il est le cas échéant recommandé de prélever le sang du patient au pic maximal d'activité (selon les données disponibles), c'est à dire :

· environ 4 heures après la 3ème administration, lorsque le médicament est délivré en 2 injections SC par jour,

· environ 4 heures après la 2ème administration, lorsque le médicament est délivré en 1 injection SC par jour.

La répétition du dosage de l'activité anti-Xa pour mesurer l'héparinémie, par exemple tous les 2 à 3 jours, sera discutée au cas par cas, en fonction des résultats du dosage précédent, et une éventuelle modification de la dose d'HBPM sera envisagée.

Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-Xa générée est différente.

A titre indicatif, d'après les données disponibles, la moyenne observée (± écart- type) à la 4ème heure pour la nadroparine, délivrée :

· à la dose de 83 UI/kg par injection, en 2 injections par 24h, a été de 1,01±0,18 UI.

· à la dose de 166 UI/kg en 1 injection par 24h a été de 1,34±0,15 UI.

Ces valeurs moyennes ont été observées au cours des essais cliniques pour les dosages d'activité anti-Xa effectués par méthode chromogénique (amidolytique).

Temps de céphaline avec activateur (TCA)

Certaines HBPM allongent modérément le TCA. En l'absence de pertinence clinique établie, toute surveillance du traitement fondée sur ce test est inutile.

Réalisation d’une rachianesthésie/anesthésie péridurale ou d’une ponction lombaire en cas de traitement par HBPM

· Comme avec les autres anticoagulants, de rares cas d'hématomes intra-rachidiens entraînant une paralysie prolongée ou permanente ont été rapportés lors de l'administration d'HBPM au cours d'une rachianesthésie ou d'une anesthésie péridurale.

· Le risque d’hématome intra-rachidien ou épidural est augmenté par la présence de cathéters périduraux à demeure et en cas d’association à des traitements interférant avec l’hémostase comme les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), les antiagrégants plaquettaires ou tout autre anticoagulant. Le risque semble également accru dans le cas d’une ponction lombaire traumatique ou répétée.

· Si un traitement préopératoire par HBPM est nécessaire (alitement prolongé, traumatisme) et que le bénéfice d'une anesthésie locorégionale rachidienne ou épidurale ou d'une ponction lombaire a été soigneusement évalué, un délai minimum de 24 heures pour les doses curatives doit être respecté entre la dernière injection de nadroparine et l'insertion ou le retrait du cathéter ou de l'aiguille utilisés pour l'anesthésie rachidienne ou épidurale, en tenant compte des caractéristiques du produit et du profil du patient.

· Pour les patients présentant une insuffisance rénale, des délais plus longs seront nécessaires.

· Dans la quasi-totalité des cas, le traitement prophylactique par HBPM pourra être débuté dans les 6 à 8 heures qui suivent la réalisation de la technique ou l'ablation du cathéter, sous couvert d'une surveillance neurologique.

· La réintroduction de la nadroparine devra être décalée jusqu'à ce que la procédure chirurgicale soit terminée.

· Les patients devront être suivis fréquemment pour rechercher des signes ou symptômes d'une atteinte neurologique, tels que des douleurs dorsales, une déficience sensorielle ou motrice (engourdissement et faiblesse des membres inférieurs), dysfonctionnement des intestins et/ou de la vessie. Si une atteinte neurologique est détectée, un traitement d'urgence est nécessaire.

· L'équipe médicale doit être formée à la détection de ces signes ou symptômes. Les patients doivent être sensibilisés à l'importance de prévenir immédiatement leur médecin s'ils ressentent l'un de ces signes ou symptômes.

· Si un hématome intrarachidien est suspecté, le diagnostic doit être posé en urgence et un traitement incluant une décompression de la moelle épinière doit être initié.

· Si un saignement significatif ou manifeste a été constaté lors de la pose du cathéter, une évaluation minutieuse du rapport bénéfice I risque devrait être faite avant d'initier ou de reprendre le traitement héparinique.

· Une attention particulière sera portée en cas d'association avec d'autres médicaments interférant avec l'hémostase (notamment anti-inflammatoires non stéroïdiens, aspirine).

Situations à risque

La surveillance du traitement sera renforcée dans les cas suivants en raison d’un risque accru de saignements:

· insuffisance hépatique,

· hypertension artérielle sévère

· antécédents d'ulcères digestifs ou de toute autre lésion organique susceptible de saigner,

· maladies vasculaires de la choriorétine,

· en période post-opératoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière ou des yeux,

· Hyperkaliémie,

· la réalisation d'une ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intrarachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible,

L'héparine peut freiner la sécrétion d'aldostérone et entraîner une hyperkaliémie.

Ceci a été observé particulièrement chez les patients ayant une kaliémie élevée et chez les patients à risque (diabétiques, insuffisants rénaux chroniques, acidose métabolique préexistante ou traitement par des médicaments susceptibles d'augmenter la kaliémie tels que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Le risque d'hyperkaliémie augmente avec la durée du traitement et est habituellement réversible. En cas de traitement prolongé, une surveillance de la kaliémie peut être effectuée chez les patients à risque.

Traitements salicylés, anti-inflammatoires non-stéroïdiens et antiagrégants plaquettaires

Dans le traitement curatif de la maladie thromboembolique veineuse et en prévention de la coagulation durant l'hémodialyse, l'association à l'aspirine, aux autres traitements salicylés, aux anti- inflammatoires non-stéroïdiens et aux antiagrégants plaquettaires, n'est pas recommandée en raison du risque accru de saignement. Dans le cas où cette association ne peut être évitée, une surveillance clinique et biologique étroite devra être réalisée. Dans les études cliniques portant sur le traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q, la nadroparine a été associée à l'aspirine à des doses ne dépassant pas 325 mg par jour (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Nécrose cutanée

Des cas de nécrose cutanée ont été très rarement rapportés. Ces réactions sont précédées de plaques érythémateuses, infiltrées ou douloureuses, ou d'un purpura, avec ou sans signes généraux. Si l'un de ces cas se présente, le traitement doit être arrêté immédiatement.

Allergie au latex

Le protège aiguille de la seringue pré-remplie contient du latex, qui peut causer, chez les personnes allergiques au latex, des réactions allergiques graves.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine ll, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés.

Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments sus-cités.

Associations déconseillées

Chez le sujet de moins de 65 ans aux doses curatives d’HBPM, et chez le sujet âgé (> 65 ans) quelle que soit la dose d’HBPM.

+ Acide acétylsalicylique aux doses antalgiques (et autres salicylés), anti-inflammatoires (A.l.N.S et glucocorticoïdes par voie systémique) et antiagrégants plaquettaires (abciximab, acide acétylsalicylique aux doses antiagrégants dans les indications cardiologiques et neurologiques, beraprost, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban) :

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les salicylés et les A.l.N.S).

Utiliser un analgésique antipyrétique non salicylé (type paracétamol).

Dans les études cliniques, la nadroparine a été associée à l’aspirine à des doses ne dépassant pas 325 mg par jour dans le traitement de l’angor instable ou de l’infarctus du myocarde sans onde Q (voir rubrique 4.2 et 4.4).

Si l’association avec les A.l.N.S ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite est recommandée.

+ Dextran 40 (voie parentérale)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire par le Dextran 40).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anticoagulants oraux

La nadroparine doit être administrée avec précaution chez les patients recevant des anticoagulants oraux, du fait de la potentialisation de l'action anticoagulante par cette association.

Lors du relais de l'héparine par un anticoagulant oral, renforcer la surveillance clinique et poursuivre le traitement par la nadroparine jusqu'à stabilisation de l'lNR (Rapport lnternational Normalise) a la valeur cible.

Associations à prendre en compte

L'utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l'hémostase majore le risque de saignement. Ainsi, quel que soit l'âge, l'association des HBPM aux anticoagulants oraux, aux antiagrégants plaquettaires (abciximab, AlNS, acide acétylsalicylique quelle que soit la dose, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban) et aux thrombolytiques doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique de la nadroparine.

Traitement curatif

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la nadroparine lorsqu'elle est administrée à dose curative pendant toute la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la nadroparine à dose curative pendant toute la grossesse.

Allaitement

Les informations disponibles sur l'excrétion de la nadroparine dans le lait maternel sont limitées. Cependant, la résorption digestive chez le nouveau-né est à priori improbable. Le traitement par nadroparine est donc compatible avec l'allaitement.

Fertilité

ll n'existe aucune étude clinique sur l'effet de la nadroparine sur la fécondité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Aucune donnée de l'effet de la nadroparine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'est disponible.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les fréquences des effets indésirables (de très fréquent à très rare) ont été déterminées par les données de très nombreux essais cliniques. Les fréquences assignées aux autres effets indésirables (comme ceux < 1/10000) ont été déterminées par des données post-marketing et font plutôt référence à des taux observés qu’à des taux réels.

La classification des effets indésirables utilisée est la suivante :

· très fréquent : ≥ 1/10

· fréquent : ≥ 1/100 ; < 1/10

· peu fréquent : ≥1/1000 ; < 1/100

· rare : ≥ 1/10000 ; < 1/1000

· très rare : < 1/10000

· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : manifestations hémorragiques pouvant toucher différents sites, qui surviennent essentiellement en présence :

· De facteurs de risques associés : lésions organiques susceptibles de saigner, certaines associations médicamenteuses (voir Rubrique 4.3 Contre-indications et 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions), âge, insuffisance rénale, faible poids.

· De non-respect des modalités thérapeutiques, notamment durée de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids (voir 4.4 Mises en garde/risque hémorragique).

Rare :

· Hématomes intrarachidiens qui peuvent survenir lors de l’administration d’héparine de bas poids moléculaire au cours d’une rachianesthésie, d’une analgésie ou d’une anesthésie péridurale.

· Thrombopénies (voir rubrique 4.4 Mises en garde et précautions d’emploi). Elles sont de deux types :

o Les plus fréquentes, de type l, sont habituellement modérées (> 100 000/mm3) précoces (avant le 5ème jour) et ne nécessitant pas l’arrêt du traitement,

o Rarement des thrombopénies immuno-allergiques graves de type II (TIH) parfois compliquées de thromboses artérielles ou veineuses. Leur prévalence est encore mal évaluée (voir Rubrique 4.4 Mises en garde et précautions d'emploi).

· Thrombocytose (élévation asymptomatique et réversible des plaquettes).

Très rare : hyperéosinophilie, isolée ou associée à des effets cutanés, réversible à l’arrêt du traitement.

Affections du système immunitaire

Très rare : réactions d’hypersensibilité immédiate (incluant des réactions cutanées, des angio-œdème, des bronchospasmes voire des chocs de type anaphylactique) qui sont susceptibles, dans certains cas, de conduire à l'arrêt du traitement.

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée : maux de tête, migraine.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare : hyperkaliémie réversible due au freinage de la sécrétion d’aldostérone par l’héparine, particulièrement chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).

Affections hépatobiliaires

Fréquent : augmentation des transaminases généralement transitoire

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare : Priapisme

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : Rash, urticaire, érythème, prurit

Très rare : Nécrose cutanée, le plus souvent au point d'injection (voir rubrique 4.4).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Le risque d’ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparines non fractionnées, lors de traitement prolongé.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : hématomes au point d’injection

Ils sont majorés par le non-respect de la technique d’injection ou l’utilisation d’un matériel d’injection inadéquat.

Dans certains cas, l'apparition de nodules fermes traduisant un processus inflammatoire et non liée à un enkystement de l'héparine peut être observée. Ces nodules disparaissent généralement en quelques jours et ne sont pas un motif d'arrêt du traitement.

Fréquent : réactions au point d’injection (incluant inflammation, prurit, érythème).

Plus rarement, des réactions de type IV ou hypersensibilité retardée, se présentant comme un eczéma de contact ont également été rapportées.

Rare: calcinoses au point d'injection

La calcinose est plus fréquente chez les patients présentant un produit phosphocalcique anormal, tels que dans certains cas d'insuffisance rénale chronique.

Très rare: nécrose cutanée au point d'injection

Ces réactions peuvent être précédées d'un purpura ou de placards érythémateux, infiltrés et douloureux. La suspension du traitement doit être immédiate.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Le surdosage accidentel après administration sous-cutanée de doses massives d'héparine de bas poids moléculaire pourrait entraîner des complications hémorragiques. La numération des plaquettes et des autres paramètres de la coagulation doit être réalisée. Un saignement mineur nécessite rarement un traitement spécifique : réduire ou retarder l'administration des doses suivantes de nadroparine est généralement suffisant.

En cas d'hémorragie sévère, un traitement par sulfate de protamine peut être indiqué dans certains cas, en tenant compte des faits suivants :

· la protamine neutralise largement l'effet anticoagulant de la nadroparine mais une partie de l'activité anti­ Xa sera maintenue ;

· l'efficacité de la nadroparine est nettement inférieure à celle rapportée lors d'un surdosage par l'héparine non fractionnée ;

· en raison de ses effets indésirables (notamment choc anaphylactique), le rapport bénéfice/risque du sulfate de protamine sera soigneusement évalué avant prescription.

La neutralisation est dans ce cas effectuée par l'injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).

La dose de protamine utile est fonction :

· de la dose d'héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protamine pour neutraliser l'activité de 100 Ul anti-Xa d'héparine de bas poids moléculaire),

· du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellement une réduction des doses de l'antidote.

Néanmoins, il n'est pas possible de neutraliser totalement l'activité anti-Xa.

Par ailleurs, la cinétique de résorption de l'héparine de bas poids moléculaire peut rendre cette neutralisation transitoire et nécessiter de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à 4), réparties sur 24 heures.

En cas d'ingestion, même massive, d'héparine de bas poids moléculaire (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n'est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : ANTI-THROMBOTIQUES, code ATC : B01AB06.

Mécanisme d’action

· La nadroparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle les activités antithrombotique et anticoagulantes de l'héparine standard ont été dissociées.

· Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée que l'activité anti-Ila ou anti-thrombotique.

· Pour la nadroparine, le rapport entre ces deux activités est compris entre 2,5 et 4.

Effets pharmacodynamiques

· Aux doses curatives, au pic maximum d'activité, le TCA peut être allongé de 1,4 fois le temps du témoin. Cet allongement est le reflet de l'activité antithrombinique résiduelle de la nadroparine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l'évolution des activités anti-Xa plasmatiques.

Biodisponibilité

Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100%; l'activité plasmatique maximale est observée entre la 3ème et la 4ème heure si la nadroparine est administrée en 2 injections par jour. Ce pic est décalé entre la 4ème et la 6ème heure si la nadroparine est administrée en 1 injection par jour.

Métabolisme

Il s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation, dépolymérisation).

Distribution

Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie de l'activité anti-Xa est supérieure pour les héparines de bas poids moléculaire, comparativement aux héparines non fractionnées.

Cette demi-vie est de l'ordre de 3 à 4 heures.

Quant à l'activité anti-Ila, elle disparaît plus rapidement du plasma que l'activité anti-Xa avec les héparines de bas poids moléculaire.

Elimination

L'élimination s'effectue principalement par voie rénale sous forme peu ou pas métabolisée.

Populations à risque

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, la fonction rénale étant physiologiquement diminuée, l'élimination est ralentie.

Il est indispensable d'évaluer systématiquement la fonction rénale des sujets âgés de plus de 75 ans par la formule de Cockroft, avant l'instauration d'un traitement par HBPM (voir rubrique 4.4).

lnsuffisance rénale

Dans une étude pharmacocinétique réalisée en 1988, chez 5 patients présentant une insuffisance rénale modérée, 7 patients présentant une insuffisance rénale sévère et 7 patients dialysés ayant reçu une dose unique de nadroparine par voie intraveineuse, une corrélation a été démontrée entre la clairance de la nadroparine et celle de la créatinine.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 36-43 ml/min), l’AUC moyenne et la demi-vie étaient augmentées respectivement de 52% et 39% par rapport aux volontaires sains. Chez ces patients, la clairance plasmatique moyenne de nadroparine était diminuée de 63% par rapport à la normale. Une large variabilité interindividuelle a été observée dans cette étude.

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10-20 ml/min), l’AUC moyenne et la demi-vie étaient augmentées respectivement de 95% et 112% par rapport aux volontaires sains. Leur clairance plasmatique était diminuée de 50% par rapport à celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Hémodialyse

L'héparine de bas poids moléculaire est injectée dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, à des doses suffisantes pour éviter la coagulation du circuit.

Entre deux séances de dialyse, chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, hémodialysés (clairance de la créatinine 3-6 ml/min), l’AUC moyenne et la demi-vie étaient augmentées respectivement de 62% et 65% par rapport aux volontaires sains. La clairance plasmatique des patients présentant une insuffisance rénale sévère, hémodialysés était diminuée de 67% par rapport à celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

En cas de surdosage, le passage de nadroparine dans la circulation générale peut donner lieu à une activité anti-Xa élevée, en rapport avec l'insuffisance rénale terminale.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Solution d’acide chlorhydrique ou soluté d’hydroxyde de calcium officinal, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température inférieure à 25°C.

A conserver dans son emballage jusqu’à l’utilisation.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

1 ml de solution injectable en seringue pré-remplie (verre) avec système de sécurité : manchon plastique transparent. Boite de 2, 6 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Après injection, le système de protection doit être glissé sur l’aiguille utilisée, de manière à ce qu’elle soit complètement protégée. Tenir d’une main la seringue par le manchon et tirer fermement sur la bague pour déverrouiller le manchon et l’amener jusqu’au clic de verrouillage. La seringue peut alors être mise dans le conteneur à déchets.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

Viatris SANTE

1 Rue de Turin

69007 Lyon

France

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 347 334 8 2 : 1 ml de solution injectable en seringue pré-remplie (verre) avec système de sécurité manchon plastique transparent; boîte de 2.

· 34009 347 335 4 3 : 1 ml de solution injectable en seringue pré-remplie (verre) avec système de sécurité manchon plastique transparent; boîte de 6.

· 34009 347 336 0 4 : 1 ml de solution injectable en seringue pré-remplie (verre) avec système de sécurité manchon plastique transparent; boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

A compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.


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