Résumé des caractéristiques du produit - NIFEXINE, crème rectale

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	NIFEXINE, crème rectale - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 01/12/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NIFEXINE, crème rectale.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Nifédipine ............................................................................................................................. 0,30 g

Chlorhydrate de lidocaïne....................................................................................................... 1,50 g

Pour 100 g de crème.

Excipients à effet notoire :

Chaque gramme de crème contient : 0,10 g de propylèneglycol, 0,06 g d’alcool cétostéarylique, 1,4 mg de parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219) et 0,6 mg de parahydroxybenzoate de propyle (E216).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Crème rectale.

Crème jaune homogène avec une légère odeur caractéristique.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

NIFEXINE est indiqué chez les adultes pour soulager les douleurs associées à la fissure anale chronique.

NIFEXINE devra être utilisée après échec aux traitements usuels des symptômes aigus de fissure anale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

2 applications endorectale et périanale par jour pendant 3 semaines.

Mode d’administration

Voies périanale et endorectale.

Adultes :

En application périanale : Etaler une noisette de crème sur la zone périanale et masser délicatement pour faire pénétrer.

En application endorectale : Visser la canule endorectale sur le tube, insérer la canule dans l’anus et presser le tube sur environ un centimètre (un centimètre équivaut environ à 2,50 – 3,0 g de crème). Après chaque application, dévisser et rincer la canule à l’eau chaude savonneuse.

Enfants et adolescents :

Nifexine ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans en raison du manque de données relatives à la sécurité et à l’efficacité du produit

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, en particulier la lidocaïne ou autres anesthétiques locaux de type amide, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Hypotension sévère et insuffisance cardiaque.

· Infarctus du myocarde datant de moins de 1 mois

· Angor instable

· Choc cardio-vasculaire

· En association avec le diltiazem

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

· L’administration excessive ou prolongée de NIFEXINE peut causer des réactions de sensibilité et des réactions locales d’hyperhémie et de saignements, mais qui disparaissent lorsque l’utilisation de NIFEXINE est interrompue.

· Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une fissure anale sévère et une phlogose (inflammation) dans la zone à traiter car une absorption plus importante des substances actives a été observée lors d’une étude clinique réalisée avec un produit similaire sur des patients ayant bénéficié d’une hémorroïdectomie. Cependant, aucun effet systémique n’a été relevé.

· La prise de NIFEXINE crème rectale est déconseillée en association avec la ciclosporine, le dantrolène administré par perfusion (voir rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction)

· Ce médicament contient du propylèneglycol et peut provoquer des irritations cutanées.

· Ce médicament contient de l’alcool cétostéarylique et peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple : dermatite de contact).

· Ce médicament contient du « parahydroxybenzoate » et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

· Ce médicament est généralement déconseillé pendant la grossesse et l’allaitement (voir rubrique 4.6)

Précautions d’emploi

· Du fait de son métabolisme hépatique, ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients qui souffrent d’insuffisance hépatique.

· L’excrétion urinaire étant la voie majoritaire d’élimination de NIFEXINE, ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients qui souffrent d’insuffisance rénale.

· Il est recommandé de surveiller la pression artérielle pendant le traitement.

· Le traitement concomitant avec certains autres médicaments devra être effectué avec précaution. Voir la rubrique 4.5 pour une information complète.

· L’utilisation de NIFEXINE chez les personnes âgées doit faire l’objet d’un avis du praticien et être réalisée sous sa surveillance.

· En cas d’échec de traitement avec NIFEXINE (absence d’amélioration ou d’aggravation de la fissure anale et/ou de la douleur), le traitement doit être interrompu.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec NIFEXINE crème rectale.

Cependant, compte tenu du passage systémique des composants de NIFEXINE crème, les interactions avec NIFEXINE sont les suivantes.

LIÉES À LA NIFÉDIPINE

Association contre-indiquée (voir rubrique 4.3)

· Diltiazem : Augmentation importante des concentrations de nifédipine par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec risque d’hypotension sévère.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

· Ciclosporine

· Risque d’addition d’effets indésirables à type de gingivopathies. Utiliser une autre dihydropyridine.

· Dantrolène

· Avec le dantrolène administré par perfusion : chez l’animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l’administration de vérapamil et de dantrolène IV.

· L’association d’un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l’association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

· Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital)

Diminution des concentrations plasmatiques de la nifédipine par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie pendant le traitement par l’anticonvulsivant et après son arrêt.

· Cimétidine

Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j : augmentation de l’effet hypotenseur de la nifédipine. Surveillance clinique accrue pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.

· Idélalisib

Majoration des effets indésirables de la nifédipine, à type d’hypotension orthostatique, notamment chez le sujet âgé. Surveillance clinique accrue pendant le traitement par l’idélalisib

· Inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (bocéprevir, cobicistat, clarithromycine, érythromycine, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, ritonavir, télithromycine, voriconazole)

Augmentation de la concentration plasmatique en nifédipine et majoration des effets indésirables de la nifédipine, le plus souvent à type d'hypotension notamment chez le sujet âgé. Surveillance clinique accrue pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique

· Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de la nifédipine par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique accrue.

Associations à prendre en compte

· Alpha-bloquants à visées urologiques (alfuzosine, doxazosine, prazosine, silodosine, tamsulozine, térazosine)

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique majoré.

· Anti-hypertenseurs alpha-bloquants (doxazosine, prazosine, urapidil)

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique majoré.

· Médicaments abaissant la pression artérielle

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

· Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque

· Bêta-bloquants (sauf esmolol)

En cas d’insuffisance cardiaque traitée par bêta-bloquant (bisoprolol, carvédilol, métoprolol ou nébivolol), l'administration concomitante de nifédipine impose une surveillance étroite du patient, en raison d’une aggravation de l’insuffisance cardiaque, dans des cas isolés.

LIÉES À LA LIDOCAÏNE

Médicaments antiarythmiques

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l’automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques. L’association d’antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s’avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l’ECG. L’association d’antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.

L’association d’antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d’effets indésirables cardiaques.

L’association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l’ECG.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

· Amiodarone

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne, avec possibilité d’effets indésirables neurologiques et cardiaques, par diminution de son métabolisme hépatique par l’amiodarone. Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de la lidocaïne pendant et après l’arrêt de la l’association.

· Cimétidine

Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j : augmentation du risque d’effets indésirables neurologiques et cardiaques par la lidocaïne (par inhibition de son métabolisme hépatique par la cimétidine). Surveillance clinique accrue : ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de la lidocaïne pendant et après l’arrêt de la l’association.

· Fluvoxamine

Augmentation des concentrations plasmatiques de la lidocaïne avec possibilités d’effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution de la clairance hépatique de la lidocaïne). Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de la lidocaïne pendant et après l’arrêt de la l’association.

· Bêta-bloquants (sauf esmolol)

En cas d’insuffisance cardiaque traitée par bêta-bloquant (bisoprolol, carvédilol, métoprolol ou nébivolol), l'administration concomitante de lidocaïne impose une surveillance étroite du patient, en raison d’un effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque.

Associations à prendre en compte

· Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol ou nébivolol)

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études réalisées sur l’animal ont mis en évidence un risque tératogène et foetotoxique de la nifédipine. Une tératogénicité a été montrée lors d’une administration intramusculaire de fortes doses de lidocaïne excédant considérablement l’exposition lors d’une application de NIFEXINE (voir rubrique 5.3). Les données cliniques à ce jour sont insuffisantes pour exclure tout risque. En conséquence, par mesure de précaution, NIFEXINE est déconseillé chez la femme enceinte et chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

La nifédipine et la lidocaïne sont excrétés dans le lait maternel. En conséquence, par mesure de précaution, NIFEXINE est déconseillé chez la femme qui allaite.

Fertilité

Une étude in vivo chez le rat a montré que la nifédipine est associée à des effets délétères et réversibles sur la fonction des spermatozoïdes. Aucune altération de la fertilité par la lidocaïne n’a été reportée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des réactions au médicament, variables d’un individu à l’autre, peuvent altérer la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Plus particulièrement au début ou en cas de modification du traitement ainsi qu’en association à l’alcool.

4.8. Effets indésirables

Les réactions indésirables déduites des études publiées sont présentées par classe de système organique dans le tableau ci-dessous. Dans la classe de système organique, les effets indésirables sont cités par fréquence en utilisant les groupements suivants : très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), peu fréquent (>1/1 000, <1/100).

Classe de systèmes d’organe	Fréquence	Effet indésirables
Affections gastro-intestinales	Peu fréquent	Proctalgie (douleur à l’anus), incontinence anale, émission de selles sanglantes à la défécation ou après défécation, gêne anorectale (brûlure anale, gêne périanale, irritation anale), prurit anal. Nausée, vomissement
Affections du système immunitaire	Indéterminée	Angioedème, urticaire, œdème laryngé, œdème de la face (œdème du visage et des lèvres)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Peu fréquent	Prurit
Affections vasculaires	Peu fréquent	Hypertension
	Peu fréquent	Bouffées vasomotrices
	Fréquent	Hyperhémie légère et localisée
Affections du système nerveux	Fréquent	Céphalées légères à sévères
Lésions, intoxications et complications d’interventions	Peu fréquent	Œdème de la plaie

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Nifédipine

Dans les cas d’intoxication sévère avec la nifédipine, les symptômes suivant sont observés : hypotension, troubles du rythme cardiaque à type de bradycardie/tachycardie, choc cardiogénique avec œdème pulmonaire, une hyperglycémie, une acidose métabolique, une hypoxie, des troubles de la conscience pouvant aller jusqu’au coma.

En cas de surdosage, la priorité est basée sur l’élimination de la substance active et la restauration d'une stabilité cardiovasculaire.

L'hémodialyse n'est pas utile, car la nifédipine n'est pas dialysable, cependant, une plasmaphérèse est envisageable (compte tenu de la fixation importante aux protéines plasmatiques et du volume de distribution relativement faible).

La bradycardie peut être traitée de façon symptomatique par l’administration de ß‑sympathomimétiques ; la mise en place temporaire d’un stimulateur cardiaque (pacemaker) est recommandée si ce trouble du rythme menace le pronostic vital.

En cas de surdosage massif : une perfusion de gluconate de calcium semble être indiquée (10-20 mL d’une solution de gluconate de calcium à 10 % en administration IV lente, de façon répétitive si nécessaire).

Cette mesure risque d’accroître la calcémie jusqu’à la limite supérieure de la normale, voire même légèrement au-delà. Si les effets du calcium s'avèrent inadéquats, le traitement sera poursuivi par l'addition de sympathomimétiques vasoconstricteurs, tels que la dopamine ou la noradrénaline, à des posologies reposant uniquement sur les effets obtenus.

Veiller au maintien du rythme, de la conduction et du débit cardiaque. Une hypotension importante peut être contrôlée par perfusion IV prudente de tout mode d'expansion volémique en tenant compte du risque de surcharge hydrique.

Dans tous les cas, informer de la prise concomitante de bêta-bloquants.

Lidocaïne

Cette spécialité contient de la lidocaïne pouvant entraîner, à doses excessives, des effets graves sur le système nerveux central principalement mais aussi sur le système cardiovasculaire : une hypotension sévère, une asystolie, une bradycardie, apnée, convulsion, coma, dépression du SNC, arrêt cardiaque, arrêt respiratoire. Le traitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Vasoprotecteurs, Autres agents pour le traitement des hémorroïdes et des fissures anales à usage topique, code ATC : C05AX.

Mécanisme d’action

L’hypertonie du sphincter anal interne (SAI) est un facteur favorisant la formation des fissures anales. Le sang circule vers l’anoderme à travers le sphincter anal interne. Une hypertonie du SAI peut alors entraîner une diminution du débit sanguin et causer une ischémie dans cette région. La contraction du SAI dépend d’une augmentation intracellulaire de calcium via l’entrée de calcium à travers les canaux calciques. Une diminution du calcium cytosolique induit une relaxation du muscle lisse du SAI.

La nifédipine est un inhibiteur calcique de la classe des dihydropyridines. La nifédipine agit en bloquant l’ouverture des canaux calciques membranaires voltage-dépendants entraînant ainsi une relaxation du sphincter anal interne et un rétablissement du flux sanguin dans la région, favorisant la guérison. La lidocaïne est un anesthésique local de type amide qui a une durée d’action rapide et permet d’agir sur le symptôme de la fissure anale en soulageant immédiatement la douleur anale. Son mécanisme d’action est le blocage des canaux sodiques des membranes neuronales, empêchant ainsi les flux ioniques nécessaires à l’initiation et à la conduction des influx nerveux responsables de la douleur, produisant ainsi une anesthésie locale.

Efficacité et sécurité clinique

Dans un essai clinique de phase III publié, un traitement topique avec une crème rectale (0,3% de nifédipine et 1,5% de lidocaïne) deux fois par jour pendant six semaines a réduit significativement de 11% la pression moyenne anale au repos, avec une valeur de 42 ± 12,4 mmHg en 21 jours (valeur de base, 47,2 ± 14,6 mmHg) (p=0,002) par rapport à une crème contrôle (hydrocortisone acétate/lidocaïne), 47 ± 12,9 mmHg vs 45 ± 11,1 mmHg (p=0,14). Cette réduction de la pression est associée à une guérison de la fissure anale observée chez 94,5% des patients traités avec la crème par rapport à 16.4% chez les patients traités avec la crème contrôle (p<0,001). Il a également été constaté une élimination de la douleur anale chez 87,3% et une réduction chez 10,9% des patients en 21 jours comparées à respectivement 10,9% et 58,2% avec une crème contrôle (1% hydrocortisone acétate/1,5% lidocaïne) (p<0,001). Aucun effet systémique n’a été relevé (pression artérielle diastolique constante, pas d’hypotension orthostatique, aucun mal de tête, pas de rougeur ou d’œdème de la cheville).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après application topique sur la muqueuse, la nifédipine et la lidocaïne sont rapidement absorbées. Lorsque NIFEXINE est appliqué dans la région rectale, les substances actives évitent la veine portale et par conséquent un premier passage hépatique. Plus l’application se fait de façon proche de l’anus, plus l’absorption augmente et plus l’élimination au premier passage hépatique diminue.

Distribution

La nifédipine et la lidocaïne se lient aux protéines plasmatiques (92-98% et 66%, respectivement). La lidocaïne est largement distribuée dans les tissus avec une forte affinité pour le tissu adipeux.

Biotransformation

Les deux substances sont métabolisées dans le foie par le système microsomial hépatique (les cytochromes CYP3A4, CYP1A2 et CYP2A6 pour la nifédipine et CYP1A2 et CYP3A4 majoritairement par la lidocaïne). La nifédipine est métabolisée sous forme de trois métabolites inactifs et la lidocaïne en métabolites inactifs.

Élimination

Les métabolites sont éliminés par les reins et excrétés dans l’urine. Une petite fraction de la nifédipine métabolisée se retrouve dans les selles.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité à dose unique et à doses répétées

Dans des études chez l’animal, l’administration rectale d’une dose unique et de doses répétées, respectivement 50 et 3 fois supérieures à la dose thérapeutique journalière chez l’Homme, d’une crème 0,3% de nifédipine et 1,5% de lidocaïne n’a provoqué aucune toxicité systémique.

Mutagénicité

Des données issues d’études précliniques avec la lidocaïne indiquent des effets génotoxiques observés uniquement sur des cellules d’Escherichia Coli irradiées par les UV dans lesquelles la lidocaïne inhibe la réparation de l’ADN par excision de nucléotides. La 2,6-xylidine, un métabolite de la lidocaïne retrouvé faiblement chez l’homme, a révélé des propriétés mutagènes in vitro.

Carcinogénicité

La nifédipine ne s’est pas montrée cancérogène dans une étude d’une durée de 2 ans chez le rat. Dans une étude in vivo chez le rat, la lidocaïne administrée par voie orale à 0.5 mmol/kg de poids corporel a induit la formation d’adduits à l’ADN dans le foie et la muqueuse nasale ; les adduits à l’ADN sont utilisés comme biomarqueurs de l’exposition à des molécules cancérigènes. Au cours d’une étude préclinique toxicologique évaluant l’exposition chronique à des doses élevées de la 2,6-xylidine, des tumeurs bénignes et malignes ont été observées dans la cavité nasale.

Toxicité sur la reproduction

Chez le rat, la nifédipine à une dose orale de 0,57 mg/kg pendant 30 jours provoque des effets délétères mais réversibles sur la fertilité. La nifédipine possède également un potentiel embryotoxique in vitro avec l’observation d’une réduction du rythme cardiaque, d’un retard de croissance embryonnaire et de malformations. La nifédipine s’est révélée être tératogène dans une étude in vitro. La lidocaïne a montré des effets toxiques sur l’embryon de rats à 500 microM et des effets tératogènes sur la progéniture de rats femelles ayant reçu en intramusculaire 6 mg/kg de poids corporel de lidocaïne au 11^e jour de gestation.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Vaseline blanche, propylèneglycol, triglycérides à chaîne moyenne, stéarate de macrogol, alcool cétostéarylique, monostéarate de glycérol, parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219), parahydroxybenzoate de propyle (E216) et eau purifiée.

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture :

3 ans.

Après première ouverture :

Après première ouverture, le médicament doit être conservé maximum 30 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le tube soigneusement fermé.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 g en tube (aluminium) fermé par un bouchon à vis (polypropylène) et d’une canule endorectale (polyéthylène basse densité).