ANSM - Mis à jour le : 20/08/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

IZIXATE 25 mg/0,50 mL, solution injectable en stylo injecteur prérempli

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 stylo injecteur prérempli avec 0,50 mL de solution contient 25 mg de méthotrexate.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable en stylo injecteur prérempli.

Solution transparente, de couleur jaune-brun.

pH : Entre 7,0 et 9,0.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Le méthotrexate est indiqué dans le traitement :

· de la polyarthrite rhumatoïde active chez l’adulte ;

· des formes polyarticulaires de l’arthrite juvénile idiopathique active sévère, en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS);

· du psoriasis récalcitrant sévère invalidant de l’adulte, ne répondant pas suffisamment à d’autres types de thérapie telles que la photothérapie, la puvathérapie et les rétinoïdes, et des formes sévères du rhumatisme psoriasique chez l'adulte ;

· des formes légères à modérées de la maladie de Crohn, seul ou en association avec des corticostéroïdes, chez les patients adultes réfractaires ou intolérants aux thiopurines.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant de l’expertise dans l’utilisation du méthotrexate et une compréhension exhaustive des risques du traitement par méthotrexate. Si la situation clinique l’autorise, le médecin traitant peut, dans certains cas, déléguer l’administration sous-cutanée au patient lui-même. Les patients doivent être instruits et formés à la technique d’injection adaptée lorsqu’ils s’auto-administrent du méthotrexate. La première injection de méthotrexate doit être réalisée sous surveillance médicale directe.

Le méthotrexate est injecté une fois par semaine.

Le patient doit être informé de façon claire du fait que le méthotrexate doit être administré une fois par semaine seulement. Il est recommandé de choisir un jour de la semaine approprié comme jour d'injection à respecter chaque semaine.

L’élimination du méthotrexate est diminuée chez les patients présentant un espace de distribution tiers (ascite, épanchement pleural). Chez ces patients, il convient de surveiller étroitement les signes de toxicité et il peut être nécessaire de diminuer la posologie, voire, dans certains cas, d’arrêter le traitement par méthotrexate (voir rubriques 5.2 et 4.4).

Posologie

Posologie chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée. En fonction de l’activité individuelle de la maladie et de la tolérance du patient, la dose initiale pourra être augmentée progressivement de 2,5 mg par semaine. Une dose hebdomadaire de 25 mg ne pourra en général pas être dépassée. Cependant, les doses supérieures à 20 mg/semaine sont associées à une augmentation significative de la toxicité, notamment de l’aplasie médullaire. La réponse au traitement peut être attendue après 4 à 8 semaines de traitement environ. Après obtention du résultat thérapeutique souhaité, la posologie doit être diminuée progressivement jusqu’à la dose d’entretien efficace la plus faible possible.

Posologie chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans présentant des formes polyarticulaires de l’arthrite juvénile idiopathique (AJI)

Les enfants ayant une surface corporelle inférieure à 0,75 m² ne doivent pas recevoir ce produit. Si des doses inférieures à 7,5 mg sont requises, un autre traitement médical devra être envisagé.

La dose recommandée est de 10 à 15 mg/m² de surface corporelle (SC) une fois par semaine. Dans les cas réfractaires au traitement, la posologie hebdomadaire pourrait être augmentée jusqu’à 20 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine. Toutefois, une surveillance plus fréquente est indiquée si la dose est augmentée.

Compte tenu des données limitées concernant l’administration intraveineuse chez l’enfant et l’adolescent, l’administration parentérale doit être limitée à la voie sous-cutanée.

Les patients atteints d’AJI doivent toujours être adressés à un rhumatologue spécialisé dans le traitement des enfants et des adolescents.

L’utilisation chez les enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandée compte tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité et l’efficacité du produit dans cette population (voir rubrique 4.4).

Posologie chez les patients atteints de psoriasis en plaques ou de rhumatisme psoriasique

Il est recommandé d’administrer une dose test de 5 à 10 mg par voie parentérale une semaine avant le début du traitement pour détecter des effets indésirables idiosyncrasiques. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée. La posologie doit être augmentée progressivement mais en général, elle ne doit pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg de méthotrexate. Les doses supérieures à 20 mg/semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, notamment de l’aplasie médullaire. La réponse au traitement est généralement observée dans les 2 à 6 semaines environ suivant le début du traitement. Après obtention du résultat thérapeutique souhaité, la posologie doit être diminuée progressivement jusqu’à la dose d’entretien efficace la plus faible possible.

Dose hebdomadaire maximale

La dose doit être augmentée selon les besoins mais en général, elle ne doit pas dépasser la dose hebdomadaire maximale recommandée de 25 mg. Dans certains cas exceptionnels, une dose plus élevée peut être cliniquement justifiée, mais elle ne doit pas dépasser une dose hebdomadaire maximale de 30 mg de méthotrexate du fait de l’augmentation notable de la toxicité.

Posologie chez les patients atteints de la maladie de Crohn

· Traitement d'induction :

25 mg/semaine administrés par voie sous-cutanée.

La réponse au traitement peut être attendue après 8 à 12 semaines environ.

· Traitement d’entretien :

15 mg/semaine administrés par voie sous-cutanée.

L'expérience chez la population pédiatrique n’est pas suffisante pour que l’utilisation du méthotrexate puisse être recommandée pour le traitement de la maladie de Crohn chez cette population.

Patients ayant une insuffisance rénale

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale. La posologie doit être adaptée comme suit :

Clairance de la créatinine (mL/min)	Dose
> 60	100 %
30 – 59	50 %
<30	Ne pas utiliser le méthotrexate

Voir rubrique 4.3.

Patients ayant une insuffisance hépatique

Le méthotrexate doit être administré avec une grande prudence, voire évité, chez les patients présentant ou ayant des antécédents d’hépatopathie sévère, en particulier d’origine éthylique. Le méthotrexate est contre-indiqué chez les patients ayant un taux de bilirubine > 5 mg/dL (85,5 µmol/L).

Pour la liste complète des contre-indications, voir rubrique 4.3.

Utilisation chez les patients âgés

Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients âgés en raison de la diminution des fonctions hépatique et rénale et des réserves d’acide folique plus faibles chez ces patients.

Utilisation chez les patients présentant un espace de distribution tiers (épanchement pleural, ascite).

La demi-vie du méthotrexate pouvant être prolongée jusqu’à 4 fois la valeur normale chez les patients qui présentent un espace de distribution tiers, il peut être nécessaire de diminuer la posologie voire, dans certains cas, d’arrêter le traitement par méthotrexate (voir rubriques 5.2 et 4.4).

Durée et mode d’administration

Ce médicament est à usage unique exclusivement.

IZIXATE solution injectable en stylo injecteur prérempli peut uniquement être administré par voie sous-cutanée.

La durée globale du traitement est déterminée par le médecin.

Des instructions concernant l’utilisation d’IZIXATE solution injectable en stylo injecteur prérempli sont disponibles dans la rubrique 6.6. Veuillez noter que la totalité du contenu du stylo injecteur prérempli doit être utilisée lors de chaque administration.

Remarque :

En cas de passage de la voie orale à une administration parentérale, il peut être nécessaire de diminuer la posologie du fait de la biodisponibilité variable du méthotrexate après administration orale.

Une supplémentation en acide folique peut être envisagée conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur.

4.3. Contre-indications  

Le méthotrexate est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2) ;

· alcoolisme ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, voir rubrique 4.2 et rubrique 4.4) ;

· dyscrasies sanguines pré-existantes, telles qu’hypoplasie médullaire, leucopénie, thrombopénie ou anémie sévère ;

· infections graves, aiguës ou chroniques telles que tuberculose, infection par le VIH ou autres syndromes d’immunodéficience ;

· ulcères de la cavité buccale et maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive avérée ;

· grossesse, allaitement (voir rubrique 4.6) ;

· administration concomitante de vaccins vivants.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Les patients doivent être clairement informés que le traitement doit être administré une fois par semaine et non chaque jour.

Les patients sous traitement doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée visant à détecter et évaluer le plus tôt possible d’éventuels signes de toxicité ou effets indésirables. Par conséquent, un traitement par méthotrexate doit uniquement être instauré et supervisé par un médecin connaissant bien les traitements par antimétabolites et ayant l’expérience de leur utilisation. Compte tenu du risque de réactions toxiques sévères voire fatales, le patient doit être pleinement informé par le médecin des risques encourus et des mesures de sécurité recommandées.

Examens et mesures de sécurité recommandés

Avant l’instauration ou la réintroduction du traitement par le méthotrexate après une période de repos

Numération formule sanguine complète comprenant la numération différentielle et plaquettes, enzymes hépatiques, bilirubine, albuminémie, radiographie thoracique et tests de la fonction rénale. Si les circonstances cliniques le justifient, des examens doivent être pratiqués pour écarter la présence d'une tuberculose ou d’une hépatite.

Pendant le traitement (au moins une fois par mois pendant les six premiers mois puis tous les trois mois)

Une surveillance plus fréquente doit également être envisagée en cas d’augmentation de la posologie.

1. Examen de la bouche et de la gorge visant à détecter des modifications des muqueuses.

2. Numération formule sanguine complète comprenant la numération différentielle et de plaquettes. L’inhibition de l’hématopoïèse causée par le méthotrexate peut survenir subitement et à des doses habituellement sûres. Toute chute sévère du taux de leucocytes ou de plaquettes impose l’arrêt immédiat du médicament et la mise en place d'un traitement symptomatique approprié. Les patients doivent être incités à signaler tous les signes et symptômes évocateurs d’une infection. La numération formule sanguine et les plaquettes doivent être étroitement surveillées chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments hématotoxiques (par ex., du léflunomide).

3. Tests de la fonction hépatique :

Le traitement ne doit pas être initié ou doit être interrompu en cas d'anomalies persistantes ou significatives des tests de la fonction hépatique, d'autres examens non invasifs de la fibrose hépatique ou des biopsies hépatiques.

Des augmentations temporaires des transaminases jusqu'à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez des patients à une fréquence de 13 à 20 %. Une élévation persistante des enzymes hépatiques et/ou une diminution de l'albumine sérique peuvent indiquer une hépatotoxicité sévère. En cas d'augmentation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisager de réduire la dose ou d'arrêter le traitement.

Les modifications histologiques, la fibrose et plus rarement la cirrhose du foie peuvent ne pas être précédées de tests anormaux de la fonction hépatique. Il existe des cas de cirrhose où les transaminases sont normales. Par conséquent, des méthodes de diagnostic non invasives pour la surveillance de l'état du foie doivent être envisagées, en plus des tests de la fonction hépatique. La biopsie hépatique doit être envisagée au cas par cas en tenant compte des comorbidités du patient, de ses antécédents médicaux et des risques liés à la biopsie. Les facteurs de risque d'hépatotoxicité comprennent une consommation antérieure excessive d'alcool, une élévation persistante des enzymes hépatiques, des antécédents de maladie hépatique, des antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, le diabète sucré, l'obésité et un contact antérieur avec des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques et un traitement prolongé au méthotrexate.

Des médicaments hépatotoxiques supplémentaires ne doivent pas être administrés pendant le traitement par méthotrexate, sauf en cas de nécessité absolue. La consommation d'alcool doit être évitée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être entreprise chez les patients prenant simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques.

Une prudence accrue doit être exercée chez les patients atteints de diabète sucré insulino-dépendant, car pendant le traitement par méthotrexate, une cirrhose du foie s'est développée dans des cas isolés sans élévation des transaminases.

4. La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et des analyses d’urine (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Le méthotrexate étant éliminé essentiellement par voie rénale, une élévation des concentrations sériques pouvant entraîner des effets indésirables sévères peut être attendue en cas d'insuffisance rénale.

La surveillance doit être plus fréquente chez les patients dont la fonction rénale peut être altérée (par ex., chez les sujets âgés). Cette précaution s’impose en particulier en cas d’administration concomitante de médicaments qui affectent l’élimination du méthotrexate, qui provoquent une atteinte rénale (par ex., les anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou qui sont susceptibles de diminuer de l’hématopoïèse. La déshydratation peut également majorer la toxicité du méthotrexate.

5. Évaluation de l’appareil respiratoire : il convient de surveiller l'apparition des symptômes d’une insuffisance respiratoire et si nécessaire, de pratiquer des tests de la fonction pulmonaire. Une affection pulmonaire doit être diagnostiquée rapidement et impose l’arrêt du méthotrexate. L’apparition de symptômes pulmonaires (en particulier une toux sèche, non productive) ou d’une pneumopathie non spécifique pendant le traitement par méthotrexate peut être le signe d’une lésion potentiellement dangereuse et impose l’interruption du traitement et des investigations approfondies. Il existe un risque de pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, et des cas fatals ont été rapportés.

Bien que le tableau clinique soit variable, les symptômes typiques d’une pneumopathie induite par le méthotrexate sont une fièvre, une toux, une dyspnée, une hypoxémie et la présence d’un infiltrat à la radiographie thoracique ; la présence d’une infection doit être écartée. Cette lésion peut survenir à tous les dosages.

En outre, des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques et apparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculite et à d’autres comorbidités. Des examens doivent rapidement être envisagés en cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer le diagnostic.

6. En raison de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peut diminuer la réponse aux vaccinations et modifier les résultats des tests immunologiques. . Les patients présentant des infections chroniques inactives (par exemple zona, tuberculose, hépatite B ou C) doivent faire l’objet d’une attention particulière en raison d’une activation possible de l’infection. L’administration de vaccins vivants est contre-indiquée pendant le traitement par le méthotrexate.

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant le méthotrexate à faible dose, dans ce cas, le traitement doit être arrêté. L'absence de signes de régression spontanée du lymphome impose l’instauration d’une chimiothérapiecytotoxique.

De rares cas de pancytopénie mégaloblastique aiguë ont été rapportés lors de l’administration concomitante d’antagonistes de l’acide folique tels que le triméthoprime / sulfaméthoxazole.

Les dermatites radio-induites et les érythèmes solaires peuvent réapparaître pendant le traitement par méthotrexate (réaction de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s’aggraver en cas d’irradiation UV et d’administration concomitante de méthotrexate.

L’élimination du méthotrexate est diminuée chez les patients présentant un espace de distribution tiers (ascite, épanchement pleural). Chez ces patients, il convient de surveiller étroitement les signes de toxicité et il peut être nécessaire de diminuer la posologie, ou, dans certains cas, d’arrêter le traitement par le méthotrexate. Les épanchements pleuraux et les ascites doivent être drainés avant l’instauration du traitement par le méthotrexate (voir rubrique 5.2).

Des diarrhées et une stomatite ulcérative peuvent être des effets toxiques et imposent l’interruption du traitement, en raison du risque d’entérite hémorragique et de décès dû à une perforation intestinale.

Les préparations vitaminiques ou les autres produits contenant de l’acide folique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate.

Dans le psoriasis, le traitement par le méthotrexate doit être limité aux formes récalcitrantes sévères, invalidantes qui ne répondent pas suffisamment aux autres formes de thérapie, mais uniquement lorsque le diagnostic a été confirmé par biopsie et/ou après une consultation dermatologique.

Des cas d’encéphalopathie / de leucoencéphalopathie ont été rapportés chez des patients cancéreux recevant un traitement par méthotrexate et leur survenue ne peut être exclue lors d’un traitement par le méthotrexate dans des indications non oncologiques.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate entraîne une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée chez les humains, pendant le traitement et pendant une brève période après l’arrêt de celui-ci, et une altération de la fertilité, affectant la spermatogenèse et l’ovogenèse durant la période de son administration - effets qui semblent être réversibles après l’interruption du traitement.

Tératogénicité – Risque inhérent à la reproduction

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et des malformations fœtales chez les humains. Par conséquent, les risques potentiels d’effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformations congénitales doivent être abordés avec les patientes en âge de procréer (voir rubrique 4.6). L'absence de grossesse doit être confirmé avant d’utiliser IZIXATE solution injectable en stylo injecteur prérempli. Si des femmes en âge de procréer sont traitées, une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement doit être utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voir rubrique 4.6.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent en association avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut être fatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.

IZIXATE solution injectable en stylo injecteur prérempli contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Population pédiatrique

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de 3 ans compte tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité et l’efficacité du produit chez cette population (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Alcool, médicaments hépatotoxiques, médicaments hématotoxiques

Le risque d’effets hépatotoxiques du méthotrexate est majoré en cas de consommation régulière d’alcool ou d’administration concomitante d’autres médicaments hépatotoxiques (voir rubrique 4.4). Une surveillance particulière s’impose chez les patients qui prennent simultanément d’autres médicaments hépatotoxiques (par ex., du léflunomide). Les mêmes précautions doivent être prises en cas de co-administration de médicaments hématotoxiques (par ex., du léflunomide, de l’azathioprine, des rétinoïdes, de la sulfasalazine). L’incidence de pancytopénie et l’hépatotoxicité peuvent être augmentées en cas d’association du léflunomide avec le méthotrexate.

L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet du méthotrexate sur le métabolisme des folates, et conduit à une toxicité accrue telle qu’une myélosuppression sévère imprévisible et une stomatite. Bien qu’il soit possible d’atténuer cet effet par administration de folinate de calcium, l’utilisation concomitante de protoxyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée.

Le risque d’hépatotoxicité est majoré en cas d’administration concomitante de méthotrexate et de rétinoïdes tels que l’acitrétine ou l’étrétinate.

Antibiotiques oraux

Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques non absorbables à large spectre peuvent interférer avec la circulation entérohépatique par inhibition de la flore intestinale ou la suppression du métabolisme bactérien.

Antibiotiques

Les antibiotiques tels que les pénicillines, les glycopeptides, les sulfamides, la ciprofloxacine et la céfalotine peuvent dans certains cas diminuer la clairance rénale du méthotrexate, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate et une toxicité hématologique et gastro-intestinale.

Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques

Le méthotrexate se lie aux protéines plasmatiques et peut être déplacé par d’autres médicaments liés aux protéines tels que les salicylés, les hypoglycémiants, les diurétiques, les sulfamides, les diphénylhydantoïnes, les tétracyclines, le chloramphénicol et l’acide p-aminobenzoïque et les anti-inflammatoires acides, ce qui peut entraîner une toxicité accrue en cas d’administration concomitante.

Probénécide, acides organiques faibles, pyrazolés et anti-inflammatoires non stéroïdiens

Le probénécide, les acides organiques faibles tels que les diurétiques de l’anse, et les pyrazolés (phénylbutanone) peuvent réduire l’élimination du méthotrexate, et des concentrations sériques plus élevées sont susceptibles de majorer la toxicité hématologique. La toxicité peut également être augmentée en cas d’association de méthotrexate à faible dose et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de salicylés.

Médicaments ayant des effets indésirables sur la moelle osseuse

Il convient de prêter attention au risque d’altération sévère de l’hématopoïèse en cas de traitement par des médicaments susceptibles d’avoir des effets indésirables sur la moelle osseuse (par exemple, sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine).

Médicaments entraînant une carence en acide folique

L'administration concomitante de produits qui induisent une carence en acide folique (par ex., sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut majorer la toxicité du méthotrexate. Une prudence particulière est donc recommandée en cas de déficit en acide folique préexistant.

Produits contenant de l’acide folique ou de l’acide folinique

Les préparations vitaminiques ou autres produits contenant de l’acide folique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate.

Autres antirhumatismaux

En général, il n’est pas attendu d’augmentation des effets toxiques du méthotrexate lorsque la solution injectable d’IZIXATE est administrée de façon concomitante avec d’autres agents antirhumatismaux (par ex., sels d’or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, ciclosporine).

Sulfasalazine

Bien que l’association de méthotrexate et de sulfasalazine puisse potentialiser l’efficacité du méthotrexate et par conséquent augmenter les effets indésirables dus à l’inhibition de la synthèse d’acide folique par la sulfasalazine, ces effets indésirables n’ont été observés que dans de rares cas isolés au cours de plusieurs études.

Mercaptopurine

Le méthotrexate augmente les concentrations plasmatiques de la mercaptopurine. Il peut donc être nécessaire d’adapter la posologie en cas d’association de méthotrexate et de mercaptopurine.

Inhibiteurs de la pompe à protons

L'administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole ou le pantoprazole peut provoquer des interactions : l’administration concomitante de méthotrexate et d’oméprazole a retardé l’élimination rénale du méthotrexate. L'association avec le pantoprazole a inhibé l’élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate, et des myalgies et des tremblements ont été rapportés chez un sujet.

Théophylline

Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline ; les concentrations de théophylline doivent être surveillées en cas d’administration concomitante avec le méthotrexate.

Boissons contenant de la caféine ou de la théophylline

La consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, sodas contenant de la caféine, thé noir) doit être évitée durant le traitement par méthotrexate.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate, et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d’exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse.

Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par ex., après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de procréer doivent être conseillées sur la prévention et la planification d’une grossesse.

Contraception masculine

Il n’a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement écarté. Les preuves cliniques limitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle au méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). À plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer le risque de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 3 mois après l’arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ou pendant 3 mois après l’arrêt du traitement par méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse dans des indications non oncologiques (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement par méthotrexate et jusqu’à six mois après l’arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d’effets nocifs du méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du fœtus.

Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, en particulier au cours du premier trimestre (voir rubrique 5.3). Le méthotrexate s'est avéré tératogène chez les humains ; des cas de mort fœtale, de fausses couches et/ou d’anomalies congénitales (par ex., cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités) ont été rapportés.

Le méthotrexate est un puissant tératogène humain, associé à un risque accru d’avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse.

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez des femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contre environ 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

L’exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Allaitement

Le méthotrexate est excrété dans le lait maternel. Compte tenu du risque de réactions indésirables graves pour le nourrisson allaité, IZIXATE est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). L’allaitement doit par conséquent être interrompu avant et pendant le traitement.

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l’ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l’arrêt du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Des symptômes nerveux centraux, tels que fatigue et étourdissements, peuvent survenir pendant le traitement.

Le méthotrexate a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

La plupart des effets indésirables graves du méthotrexate comprennent : aplasie médullaire, toxicité pulmonaire, hépatotoxicité, toxicité rénale, neurotoxicité, accidents thromboemboliques, choc anaphylactique et syndrome de Stevens-Johnson.

Les effets indésirables du méthotrexate ayant été observés le plus fréquemment (très fréquents) comprennent des affections gastro-intestinales (par ex., stomatite, dyspepsie, douleurs abdominales, nausées, perte d’appétit) et des anomalies au niveau des tests de la fonction hépatique (par ex., élévation des taux d’ALAT, d’ASAT, de bilirubine et de phosphatase alcaline). Les autres effets indésirables qui ont été fréquemment observés (fréquents) sont la leucopénie, l’anémie, la thrombopénie, les céphalées, la fatigue, la somnolence, la pneumonie, l’alvéolite/pneumonie interstitielle souvent associée à une éosinophilie, les ulcérations buccales, la diarrhée, l'exanthème, l’érythème et le prurit.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables les plus significatifs sont l’inhibition du système hématopoïétique et les troubles gastro-intestinaux.

Les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence selon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Infections et infestations

Peu fréquent : Pharyngite.

Rare : Infection (y compris réactivation d'une infection chronique inactive), sepsis, conjonctivite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Très rare : il y a eu quelques cas isolés de lymphome qui ont régressé dans un certain nombre de cas après l’arrêt du traitement par méthotrexate.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : Leucopénie, anémie, thrombopénie.

Peu fréquent : Pancytopénie.

Très rare : Agranulocytose, aplasie médullaire d’évolution sévère, syndrome lymphoprolifératif (voir la « description » ci-après).

Fréquence indéterminée : Éosinophilie

Affections du système immunitaire

Rare : Réactions allergiques, choc anaphylactique, hypogammaglobulinémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : Aggravation du diabète.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : Dépression, confusion.

Rare : Altérations de l’humeur.

Affections du système nerveux

Fréquent : Céphalées, fatigue, somnolence.

Peu fréquent : Étourdissements.

Très rare : Douleurs, asthénie musculaire, paresthésie/hypoesthésie, dysgueusie (goût métallique), convulsions, méningisme, méningite aseptique aiguë, paralysie.

Fréquence indéterminée : Encéphalopathie / leucoencéphalopathie.

Affections oculaires

Rare : Troubles visuels.

Très rare : Baisse de la vision, rétinopathie.

Affections cardiaques

Rare : Péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique.

Affections vasculaires

Rare : Hypotension, accidents thromboemboliques.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : Pneumonie, alvéolite/pneumonie interstitielle souvent associée à une éosinophilie. Les symptômes indiquant une atteinte pulmonaire potentiellement sévère (pneumonie interstitielle) sont : toux sèche non productive, essoufflement et fièvre.

Rare : Fibrose pulmonaire, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, essoufflement et asthme bronchique, épanchement pleural.

Fréquence indéterminée : Épistaxis, hémorragie alvéolaire pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Stomatite, dyspepsie, nausées, perte d’appétit, douleurs abdominales.

Fréquent : Ulcérations buccales, diarrhées.

Peu fréquent : Ulcères et saignements gastro-intestinaux, entérite, vomissements, pancréatite.

Rare : Gingivite.

Très rare : Hématémèse, hémorragies abondantes, colectasie.

Affections hépatobiliaires (voir rubrique 4.4)

Très fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique (élévation des taux d’ALAT, d’ASAT, de phosphatase alcaline et de bilirubine).

Peu fréquent : Cirrhose, fibrose et stéatose hépatique, hypoalbuminémie.

Rare : Hépatite aiguë.

Très rare : Insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Exanthème, érythème, prurit.

Peu fréquent : Photosensibilisation, alopécie, augmentation des nodosités rhumatismales, ulcères cutanés, zona, vascularite, éruptions cutanées herpétiformes, urticaire.

Rare : Hyperpigmentation, acné, pétéchies, ecchymoses, vascularite allergique.

Très rare : Syndrome de Stevens-Johnson, nécro-épidermolyse bulleuse aiguë (syndrome de Lyell), hyperpigmentation des ongles, panaris aigu, furonculose, télangiectasie.

Fréquence indéterminée : exfoliation cutanée / dermatite exfoliative.

Affections musculosquelettiques et systémiques

Peu fréquent : Arthralgie, myalgie, ostéoporose.

Rare : Fracture de fatigue.

Fréquence indéterminée : Ostéonécrose de la mâchoire (secondaire au syndrome lymphoprolifératif)

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : Inflammation et ulcération de la vessie, diminution de la fonction rénale, troubles de la miction.

Rare : Insuffisance rénale, oligurie, anurie, déséquilibres électrolytiques.

Fréquence indéterminée : Protéinurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : Inflammation et ulcération vaginales.

Très rare : Diminution de la libido, impuissance, gynécomastie, oligospermie, aménorrhées, pertes vaginales.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare : Fièvre, difficultés de cicatrisation.

Fréquence indéterminée : Asthénie, nécrose au point d’injection, œdème.

La survenue et la sévérité des effets indésirables dépendent de la dose utilisée et de la fréquence d’administration. Cependant, des effets indésirables sévères pouvant même survenir à faibles doses, une surveillance médicale régulière et fréquente des patients est indispensable.

L’administration sous-cutanée de méthotrexate est bien tolérée localement. Seules des réactions cutanées locales bénignes (telles que sensations de brûlure, érythème, œdème, décoloration, prurit, démangeaisons sévères, douleurs), régressant pendant le traitement, ont été observées.

Description de certains effets indésirables

Lymphome / syndrome lymphoprolifératif : il y a eu quelques cas isolés de lymphomes et d’autres syndromes lymphoprolifératifs qui ont régressé dans un certain nombre de cas après l’arrêt du traitement par méthotrexate.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Symptômes d’un surdosage

La toxicité du méthotrexate affecte essentiellement le système hématopoïétique.

Conduite à tenir en cas de surdosage

Le folinate de calcium est l’antidote spécifique pour neutraliser les effets toxiques du méthotrexate.

En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose de méthotrexate reçue par le patient doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d’une heure, et l’administration doit être poursuivie jusqu’à ce que la concentration sérique de méthotrexate soit inférieure à 10^-7 mol/L.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires pour éviter la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l’hémodialyse ni la dialyse péritonéale ne se sont révélées efficaces pour améliorer l’élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été observée en cas d’hémodialyse immédiate intermittente à l’aide d’un dialyseur à haut débit.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Autres immunosuppresseurs, code ATC : L04AX03.

Médicament antirhumatismal destiné au traitement des maladies rhumatismales inflammatoires chroniques et aux formes polyarticulaires de l’arthrite juvénile idiopathique. Agent immunomodulateur et anti-inflammatoire destiné au traitement de la maladie de Crohn.

Mécanisme d’action

Le méthotrexate est un antagoniste de l’acide folique qui appartient à la classe d’agents cytotoxiques appelés antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l’enzyme dihydrofolate réductase et inhibe ainsi la synthèse de l’ADN. Il n’a pas encore été clairement déterminé si l’efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, du rhumatisme psoriasique, de la polyarthrite chronique et de la maladie de Crohn est due à un effet anti-inflammatoire ou immunodépresseur et dans quelle mesure l’augmentation induite par le méthotrexate de la concentration d’adénosine extracellulaire dans les sites inflammatoires contribue à ces effets.

Les recommandations cliniques internationales font état de l’utilisation du méthotrexate en deuxième intention chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui ont présenté une intolérance ou un échec thérapeutique lors du traitement de première intention par des agents immunomodulateurs tels que l’azathioprine (AZA) ou la 6-mercaptopurine (6-MP).

Les effets indésirables observés lors des études menées avec le méthotrexate pour le traitement de la maladie de Crohn en administration répétée n’ont pas révélé un profil de sécurité du méthotrexate différent du profil déjà connu. Par conséquent, les mêmes précautions doivent être prises lors de l’utilisation du traitement par méthotrexate pour la maladie de Crohn que pour les autres indications du méthotrexate dans le traitement des maladies rhumatismales et non rhumatismales (voir rubriques 4.4 et 4.6).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, le méthotrexate est absorbé au niveau des voies gastro-intestinales. En cas d’administration à faibles doses (doses de 7,5 mg/m² à 80 mg/m² de surface corporelle), la biodisponibilité moyenne est d’environ 70 %, mais des variations interindividuelles et intra-individuelles importantes sont possibles (25 à 100 %). Le pic de concentration sérique est atteint en 1 à 2 heures. La biodisponibilité est comparable et proche de 100 % en cas d’administration sous-cutanée, intraveineuse et intramusculaire.

Distribution

Le méthotrexate se lie à 50 % environ aux protéines plasmatiques. Après distribution dans les tissus corporels, des concentrations élevées sous forme de polyglutamates sont retrouvées notamment dans le foie, les reins et la rate et elles peuvent persister pendant plusieurs semaines ou plusieurs mois. Lorsqu’il est administré à faibles doses, le méthotrexate passe dans le liquide céphalo-spinal en quantités minimes.

Biotransformation

Environ 10 % de la dose de méthotrexate administrée sont métabolisés dans le foie. Le métabolite principal est le 7-hydroxyméthotrexate.

Élimination

Le méthotrexate est éliminé essentiellement sous forme inchangée, par voie rénale principalement, par filtration glomérulaire et sécrétion active dans le tubule proximal.

Environ 5 à 20 % du méthotrexate et 1 à 5 % du 7-hydroxyméthotrexate sont éliminés par voie biliaire. La circulation entérohépatique est importante. La demi-vie terminale est en moyenne de 6 à 7 heures, avec des variations considérables (3 à 17 heures). La demi-vie peut être prolongée jusqu’à 4 fois la durée normale chez les patients qui présentent un espace de distribution tiers (épanchement pleural, ascites).

Populations particulières

L’élimination est fortement retardée en cas d’insuffisance rénale. Les effets d’une insuffisance hépatique sur l’élimination ne sont pas connus.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études menées chez l’animal montrent que le méthotrexate diminue la fertilité, et qu’il est embryotoxique, fœtotoxique et tératogène. Le méthotrexate est mutagène in vivo et in vitro. Des études conventionnelles de cancérogenèse n’ayant pas été menées et du fait du manque d’uniformité des études de toxicologie en administration répétée chez le rongeur, le méthotrexate est considéré comme non classifiable en termes de carcinogénicité chez l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver le stylo injecteur prérempli dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Nature de l’emballage extérieur :

Stylo injecteur prérempli contenant une seringue préremplie en verre (type I) incolore avec bouchon-piston (caoutchouc élastomère chlorobutyle) et aiguille d’injection fixée. La seringue est intégrée dans un dispositif d’auto-administration (stylo injecteur prérempli).

Présentations :

Boîtes en carton contenant 1 ou 12 stylos injecteurs préremplis, 4 (4 boîtes de 1), 6 (6 boîtes de 1) ou 12 (12 boîtes de 1) stylos injecteurs préremplis.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Les procédures pour la manipulation et l’élimination doivent être conformes à celles utilisées pour les autres préparations cytotoxiques et respecter les exigences en vigueur. Les femmes enceintes appartenant au personnel soignant ne doivent pas manipuler et/ou administrer le méthotrexate.

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, la zone affectée doit être rincée immédiatement et abondamment à l’eau.

Destiné à un usage unique exclusivement. Veuillez noter que la totalité du contenu doit être utilisée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux règlementations en vigueur.

Instructions pour l’administration sous-cutanée.

Les zones les plus appropriées pour l’injection sous-cutanée sont :

L’abdomen ou la cuisse si le/la patient(e) s'auto-injecte le produit, avec comme option supplémentaire la partie postérieure du bras s’il/elle se fait aider par un(e) prestataire de soins ou un(e) aidant(e).

1. Se laver les mains avec du savon sous l’eau chaude courante.

2. Choisir le site d’injection.

3. Nettoyer le site d'injection : utiliser pour cela une compresse imprégnée d’alcool. Laisser sécher à l’air.

4. Examiner le liquide dans la fenêtre du stylo injecteur. Contrôler la couleur, la limpidité et la présence éventuelle de particules visibles.

5. Retirer le capuchon inférieur. Tirer sur le capuchon en le faisant tourner pour le retirer. Tenir les mains à l’écart du protège-aiguille une fois que le capuchon a été retiré. Ne pas reboucher. Jeter immédiatement le capuchon inférieur. Ne pas pratiquer l’injection si vous faites tomber le stylo injecteur après avoir retiré le capuchon. Pratiquer l’injection dans un délai de 5 minutes après avoir retiré le capuchon inférieur.

6. Placer le stylo injecteur sur la peau : Positionner le dispositif tout droit sur la peau (à un angle d’environ 90 degrés). Pratiquer l’injection dans un délai de 5 minutes après avoir retiré le capuchon inférieur.

7. Appuyer tout droit sur le bouton-poussoir : Le médicament est injecté lorsque vous appuyez sur le bouton-poussoir. L’injection peut être pratiquée à la vitesse qui vous convient. Ne pas soulever le dispositif pendant l’injection.

8. L’injection est terminée : lorsque le bouton-poussoir descend aussi bas que possible, vous entendez un déclic et le corps orange n'est plus visible.

9. Soulever le dispositif tout droit : La bande jaune indique que le protège-aiguille est verrouillé.

Pour des instructions illustrées sur l’administration sous-cutanée, voir la notice.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

635 RUE DE LA CHAUDE RIVIERE

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 438 7 9 : 0,50 mL en seringue préremplie (verre) avec aiguille, intégrée dans un stylo injecteur. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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