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CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO 8 mg/12,5 mg, comprimé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 24/02/2023
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO 8 mg/12,5 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Candésartan cilexétil................................................................................................................ 8 mg
Hydrochlorothiazide............................................................................................................. 12,5 mg
Pour un comprimé.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 117,30 mg de lactose monohydraté.
Chaque comprimé contient jusqu’à 0,36 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Ce médicament se présente sous forme de comprimé blanc, biconvexe, portant une barre de cassure sur une face et la mention CH8 gravée sur la même face.
La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
La dose recommandée de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO, est d'un comprimé par jour.
Une augmentation progressive de la dose de chaque composé (candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide) est recommandée. En fonction de la situation clinique, un passage direct de la monothérapie à CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO peut être envisagé. Un ajustement posologique du candésartan cilexétil est recommandé lors du passage de l'hydrochlorothiazide en monothérapie à CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO. CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le candésartan cilexétil ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie ou CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO à une dose inférieure (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
L'effet antihypertenseur est en grande partie atteint dans les 4 semaines après le début du traitement.
Populations particulières
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
Patients présentant une déplétion du volume intravasculaire
Un ajustement posologique du candésartan cilexétil est recommandée chez les patients à risque d'hypotension, tels que les patients susceptibles de présenter une déplétion volémique (une dose initiale de 4 mg de candésartan cilexétil peut être envisagée chez ces patients).
Patients insuffisant rénal
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine : 30–80 ml/min/1,73 m2 SC), un ajustement posologique est recommandé.
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m2 SC) (voir rubrique 4.3).
Patients insuffisant hépatique
Un ajustement posologique du candésartan cilexétil est recommandé chez les patients présentant une maladie hépatique chronique légère à modérée.
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et/ou une cholestase (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO chez l'enfant et l'adolescent âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO peut être administré pendant ou en dehors des repas.
La biodisponibilité du candésartan n'est pas modifiée par l'alimentation.
Il n'y a pas d'interaction cliniquement significative entre l'hydrochlorothiazide et la nourriture.
· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m2 SC).
· Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase.
· Hypokaliémie et hypercalcémie réfractaires.
· Goutte.
· L’association de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.
Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Insuffisance rénale
Comme avec d’autres agents inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone, des changements dans la fonction rénale sont attendus chez des patients sensibles traités par CANDESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO (voir rubrique 4.3).
Transplantation rénale
L'expérience clinique concernant l’utilisation de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO chez les patients qui ont subi une transplantation rénale est limitée.
Sténose de l'artère rénale
Les médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, y compris les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II), peuvent accroître l'urée sanguine et la créatinine sérique chez les patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique.
Réduction volémique intravasculaire
Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion du volume intravasculaire et/ou une déplétion sodée, comme il a été décrit avec d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Ces anomalies devront par conséquent être corrigées avant l'administration de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO.
Anesthésie et intervention chirurgicale
Chez des patients traités par un ARA II, une hypotension peut survenir au cours d'une anesthésie ou d'une intervention chirurgicale, en raison d'un blocage du système rénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peut être sévère et nécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou à des substances vasopressives.
Insuffisance hépatique
Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une atteinte hépatique évolutive, car des altérations même discrètes de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent accélérer la survenue d'un coma hépatique. Aucune expérience clinique n'est disponible avec CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO chez les patients insuffisants hépatiques.
Sténose de la valve aortique et mitrale (cardiomyopathie obstructive hypertrophique)
Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale hémodynamiquement pertinente ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Hyperaldostéronisme primaire
Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence, l'utilisation de CANDESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO n'est pas recommandée pour cette population.
Equilibre hydro-électrolytique
Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques doit être effectuée à intervalles réguliers. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydro-électrolytique (hypercalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésémie et alcalose hypochlorémique).
Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'élimination urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Il faut interrompre le traitement par diurétiques thiazidiques avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.
L'hydrochlorothiazide augmente l’élimination rénale de potassium en fonction de la dose, ce qui peut provoquer une hypokalémie. Cet effet de l'hydrochlorothiazide semble être moins important quand il est associé avec le candésartan cilexétil. Le risque d'hypokaliémie peut être accru chez les patients souffrant d'une cirrhose du foie, les patients avec une diurèse excessive, les patients ayant un apport oral inapproprié d'électrolytes et les patients prenant en même temps des corticoïdes ou de l'hormone corticotrope (ACTH).
Le traitement par le candésartan cilexétil peut provoquer une hyperkaliémie, en particulier en présence d'insuffisance cardiaque et/ou d'insuffisance rénale. L'administration concomitante de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’aliskiren, de diurétiques d'épargne potassique, de suppléments de potassium, de sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium plasmatiques (tels que l’héparine sodique, le co-trimoxazole, également connu comme triméthoprime/sulfaméthoxazole) peut donner lieu à une élévation de la kaliémie. Une surveillance adéquate de la kaliémie est recommandée.
Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium a été démontrée avec les thiazidiques et peut entraîner une hypomagnésémie.
Effets métaboliques et endocriniens
Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments antidiabétiques, y compris de l'insuline. Un diabète sucré latent peut se manifester pendant un traitement par un dérivé thiazidique. Une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides a été observée au cours d'un traitement par des diurétiques thiazidiques. Cependant, aux doses contenues dans CANDESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO, seuls des effets minimes ont été observés. Les diurétiques thiazidiques augmentent l'uricémie et peuvent favoriser la survenue d'une crise de goutte chez les patients à risque.
Photosensibilité
Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé de l'arrêter. Si une réadministration du traitement par diurétique est nécessaire, il est recommandé de protéger les zones du corps exposées au soleil ou aux UVA artificiels.
Général
Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par des médicaments, agissant sur ce système, y compris les ARA II a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou rarement à une insuffisance rénale aiguë. Comme avec les autres médicaments antihypertenseurs, une chute excessive de la pression artérielle chez des patients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébro-vasculaire athéroscléreuse peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique mais sont plus vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents.
Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques.
L'effet antihypertenseur de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO peut être renforcé par d'autres médicaments antihypertenseurs.
Grossesse
Les ARA II ne doivent pas être instaurés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de remplacer ce traitement antihypertenseur par un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Cancer de la peau non mélanome
Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.
Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).
Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé
les médicaments à base de sulfamides ou de dérivés de sulfamide, peuvent provoquer une réaction idiosyncratique donnant lieu à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. L’hydrochlorothiazide étant un sulfamide, seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés jusqu’alors avec l’hydrochlorothiazide. Les symptômes incluent l’apparition soudaine d’une réduction de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure à adopter est l’arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s’avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d’allergies aux sulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8).
Toxicité respiratoire aiguë
De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, y compris le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’œdème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes sont la dyspnée, la fièvre, la détérioration pulmonaire et l’hypotension. En cas de suspicion de diagnostic de SDRA, le traitement par CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO doit être arrêté et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré aux patients qui ont déjà présenté un SDRA après la prise d’hydrochlorothiazide.
CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO contient du lactose et du sodium
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
Les composés ayant été évalués dans les études de pharmacocinétique clinique sont la warfarine, la digoxine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide et la nifédipine. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec ces médicaments n'a été identifiée dans ces études.
L'effet de déplétion potassique de l'hydrochlorothiazide peut être potentialisé par d'autres médicaments qui induisent une perte potassique et une hypokaliémie (tels que les autres diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, l'amphotéricine, la carbénoxolone, la pénicilline G sodique, les dérivés de l'acide salicylique, les corticoïdes, l'ACTH).
L'administration concomitante de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO et de diurétiques d'épargne potassique, d'une supplémentation en potassium, de sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments (par exemple l'héparine sodique, le co-trimoxazole, également connu comme triméthoprime/sulfaméthoxazole) peuvent augmenter les taux de potassium. Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée le cas échéant (voir rubrique 4.4).
L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les diurétiques favorise l'apparition des effets cardiotoxiques potentiels des digitaliques et des antiarythmiques. Une surveillance périodique de la kaliémie est recommandée en cas d'administration de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO avec ces médicaments ainsi qu'avec les médicaments suivants susceptibles d'induire des torsades de pointes :
· Antiarythmiques de classe Ia (tels que quinidine, hydroquinidine, disopyramide).
· Antiarythmiques de classe III (tels qu'amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide).
· Certains antipsychotiques (tels que thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol).
· Autres (tels que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, kétansérine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).
Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité ont été observées au cours de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou d'hydrochlorothiazide. Un effet similaire a aussi été rapporté avec les ARA II. L'utilisation du candésartan et de l'hydrochlorothiazide avec du lithium n'est pas recommandée. Si l'association est indispensable, une surveillance attentive des taux sériques de lithium est recommandée.
Lors d'une administration simultanée d'ARA II et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (par ex des inhibiteurs sélectifs de la COX 2, de l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et des AINS non sélectifs), l'effet antihypertenseur peut être atténué.
Comme pour les IEC, l'utilisation concomitante d'antagonistes d'ARA II et d'AINS peut augmenter le risque d'aggravation de la fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë, et une augmentation des taux sériques de potassium, en particulier chez les patients avec une insuffisance rénale préexistante. L'association doit être utilisée avec prudence, en particulier chez les patients âgés. Les patients doivent être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en place à l’instauration du traitement concomitant, puis périodiquement par la suite.
L'administration d'un AINS réduit les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs de l'hydrochlorothiazide.
L'absorption de l'hydrochlorothiazide est réduite en présence de colestipol ou de colestyramine.
L'effet des myorelaxants non dépolarisants (tels que tubocurarine) peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide.
En réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou de vitamine D doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d'adapter la posologie en fonction des résultats.
L'effet hyperglycémiant des bêta-bloquants et du diazoxide peut être augmenté par les thiazidiques.
Les agents anticholinergiques (tels que l’atropine, le bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique.
Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables de l'amantadine.
Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'élimination rénale des médicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.
Une hypotension orthostatique peut être aggravée par la prise simultanée d'alcool, de barbituriques ou d'anesthésiques.
Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments antidiabétiques, y compris de l'insuline. La metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidose lactique déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.
L'hydrochlorothiazide peut réduire la réponse artérielle aux amines vasopressives (ex. : l'adrénaline) mais pas suffisamment pour exclure un effet vasopresseur.
L'hydrochlorothiazide peut augmenter le risque d'insuffisance rénale aiguë, particulièrement en cas d'administration de fortes doses de produits de contraste iodés.
Le traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications liées à la goutte.
Le traitement concomitant par le baclofène, l'amifostine, des antidépresseurs tricycliques ou des neuroleptiques peut renforcer l'effet antihypertenseur et induire une hypotension artérielle.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II)
L'utilisation des ARA II n’est pas recommandée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARA II est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque ne peut être exclue. Il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées disponibles concernant le risque d'utilisation des ARA II, cependant un risque similaire aux IEC peut exister pour cette classe de médicaments. A moins que le traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.
L'exposition aux ARA II au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).
En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.
Les nourrissons de mère traitée par ARA II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Hydrochlorothiazide
Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.
L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte-tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.
Antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II)
En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de CANDESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO au cours de l'allaitement, CANDESARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO n’est pas recommandé ; il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité mieux établi pendant l'allaitement, en particulier chez le nouveau-né ou le prématuré.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques administrés à fortes doses produisent une diurèse intensive ; ils peuvent inhiber la sécrétion de lait. L'utilisation de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO pendant l'allaitement n’est pas recommandée.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
a. Résumé du profil de sécurité
Dans les essais cliniques contrôlés avec candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, les effets indésirables ont été transitoires et d'intensité légère. Les arrêts de traitement dus à des événements indésirables ont été comparables sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide (2,3-3,3 %) ou placebo (2,7-4,3 %).
Dans les essais cliniques avec candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, les effets indésirables étaient limités à ceux rapportés précédemment avec candésartan cilexétil et/ou hydrochlorothiazide.
b.Tableau de résumé des effets indésirables
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables avec le candésartan cilexétil au cours d'essais cliniques et après commercialisation. Dans une analyse groupée de données d'essais cliniques menés chez des patients hypertendus, les effets indésirables avec le candésartan cilexétil ont été définis par une incidence d'événements supérieure d'au moins 1 % à celle observée avec un placebo.
Les fréquences mentionnées dans l'ensemble des tableaux de la rubrique 4.8 sont les suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
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Classe de systèmes d’organes |
Fréquence |
Effet indésirable |
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Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes). |
Fréquence indéterminée |
cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) |
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Infections et infestations |
Fréquent |
Infection respiratoire |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Très rare |
Leucopénie, neutropénie et agranulocytose |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Très rare |
Hyperkaliémie, hyponatrémie |
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Affections du système nerveux |
Fréquent |
Etourdissements, vertiges, céphalées |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Très rare |
Toux |
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Affections gastro-intestinales |
Très rare |
Nausées |
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Fréquence indéterminée |
Diarrhée |
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Affections hépatobiliaires |
Très rare |
Elévation des enzymes hépatiques, troubles de la fonction hépatique ou hépatite |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Très rare |
Angio-œdème, éruption cutanée, urticaire, prurit |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Très rare |
Douleurs dorsales, arthralgies, myalgies |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Très rare |
Altération de la fonction rénale incluant des cas d'insuffisance rénale chez des patients à risque (voir rubrique 4.4) |
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés avec l'hydrochlorothiazide en monothérapie à des doses habituellement supérieures ou égales à 25 mg.
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Classe de systèmes d’organes |
Fréquence |
Effet indésirable |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Rare |
Leucopénie, neutropénie/agranulocytose, thrombopénie, anémie aplasique, aplasie médullaire, anémie hémolytique |
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Affections du système immunitaire |
Rare |
Réactions anaphylactiques |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Fréquent |
Hyperglycémie, hyperuricémie, troubles électrolytiques (dont hyponatrémie et hypokaliémie) |
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Affections psychiatriques |
Rare |
Troubles du sommeil, dépression, agitation |
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Affections du système nerveux |
Fréquent |
Etourdissements, vertiges |
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Rare |
Paresthésies |
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Affections oculaires |
Rare |
Vision trouble temporaire |
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Fréquence indéterminée |
Myopie aiguë, glaucome aigu à angle fermé, épanchement choroïdien |
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Affections cardiaques |
Rare |
Arythmies |
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Affections vasculaires |
Peu fréquent |
Hypotension orthostatique |
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Rare |
Angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée) |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Rare |
Détresse respiratoire (notamment pneumonie et œdème pulmonaire) |
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Très rare |
Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir rubrique 4.4) * |
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Affections gastro-intestinales |
Peu fréquent |
Anorexie, perte d'appétit, irritation gastrique, diarrhée, constipation |
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Rare |
Pancréatite |
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Fréquence indéterminée |
Diarrhée |
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Affections hépatobiliaires |
Rare |
Jaunisse (ictère intrahépatique cholestatique) |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Peu fréquent |
Eruption cutanée, urticaire, réactions de photosensibilité |
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Rare |
Nécrolyse épidermique toxique |
|
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Fréquence indéterminée |
Lupus érythémateux systémique, lupus érythémateux cutané |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Rare |
Spasme musculaire |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Fréquent |
Glycosurie |
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Rare |
Troubles de la fonction rénale et néphrite interstitielle |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Fréquent |
Asthénie |
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Rare |
Fièvre |
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Investigations |
Fréquent |
Elévation du cholestérol et des triglycérides |
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Rare |
Elévation de l'azote uréique et de la créatinine sérique |
* applicable pour le hydrochlorothiazide quelque soit la dose.
c. Description de certains effets indésirables
Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Symptômes
Les manifestations attendues d'un surdosage avec le candésartan cilexétil sont une hypotension symptomatique et des sensations vertigineuses, en rapport avec l'activité pharmacologique. Des cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg de candésartan cilexétil) indiquent que les patients se sont rétablis sans incident particulier.
La principale manifestation d'un surdosage en hydrochlorothiazide est une perte aigüe de fluides et d'électrolytes. Des symptômes tels qu'étourdissements, hypotension artérielle, soif, tachycardie, arythmies ventriculaires, sédation/altération de la conscience et crampes musculaires peuvent également être observés.
Conduite à tenir
Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement d'un surdosage avec CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO. Cependant, les mesures suivantes sont suggérées en cas de surdosage.
L'induction de vomissements ou un lavage gastrique peuvent être envisagés dans certains cas. En cas d'hypotension symptomatique, un traitement symptomatique doit être instauré et les signes vitaux doivent être surveillés. Le patient doit être placé en position allongée, les jambes surélevées. Si cela n'est pas suffisant, le volume plasmatique doit être augmenté en perfusant un soluté isotonique de chlorure de sodium. L'équilibre acide et électrolytique doit être vérifié et corrigé si besoin. Des médicaments sympathomimétiques peuvent être administrés si les mesures précédentes ne sont pas suffisantes.
Le candésartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. La quantité d'hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse est inconnue.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes de l'angiotensine II et diurétiques, code ATC : C09DA06.
Mécanisme d’action
L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la physiopathologie de l'hypertension et d'autres affections cardio-vasculaires. Elle participe également à la pathogénèse de l'hypertrophie et des dommages des organes cibles. Les effets physiologiques majeurs de l'angiotensine II tels que la vasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostase hydro-sodée et la stimulation de la croissance cellulaire s'exercent par l'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT1).
Effets pharmacodynamiques
Le candésartan cilexétil est une prodrogue rapidement transformée en candésartan, le principe actif, par hydrolyse d'un groupement ester au cours de l'absorption gastro-intestinale. Le candésartan est un ARA II, sélectif des récepteurs AT1, avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucune activité agoniste.
Le candésartan n'a pas d'influence sur l'enzyme de conversion ou d'autres systèmes enzymatiques habituellement associés à l'utilisation d'IEC. Comme il n'y a aucun effet sur la dégradation des kinines, ou sur le métabolisme d'autres substances, telle la substance P, il est peu probable que la prise d'ARA II soit associée à une toux. Dans des essais cliniques contrôlés comparant le candésartan à des IEC, l'incidence de la toux était plus faible chez les patients traités par candésartan cilexétil. Le candésartan cilexétil n'agit sur aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulation cardio-vasculaire. L'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) se traduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.
Efficacité et sécurité clinique
Les effets du candésartan cilexétil 8 mg à 16 mg (dose moyenne de 12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaire étaient évalués dans un essai clinique randomisé de 4 937 patients âgés (de 70 à 89 ans ; 21 % âgés de 80 ans ou plus) présentant une hypertension légère à modérée qui ont été suivis pendant une durée moyenne de 3,7 ans (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Les patients recevaient du candésartan ou un placebo en addition à un autre traitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle était réduite de 166/90 à 145/80 mmHg dans le groupe candésartan, et de 167/90 à 149/82 mmHg dans le groupe témoin. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour le critère principal d'évaluation, les évènements cardiovasculaires majeurs (mortalité cardio-vasculaire, accident vasculaire cérébral non mortel et infarctus du myocarde non mortel).
26,7 événements pour 1 000 patients-années ont été mis en évidence dans le groupe candésartan contre 30,0 événements pour 1 000 patients-années dans le groupe témoin (risque relatif 0,89, IC à 95 % de 0,75 à 1,06, p = 0,19).
L'hydrochlorothiazide inhibe la réabsorption active du sodium principalement au niveau du tubule distal ; il stimule l'excrétion de sodium, de chlorure et d'eau. L'élimination rénale de potassium et de magnésium augmente de façon dose-dépendante, alors que la réabsorption du calcium s'élève. L'hydrochlorothiazide provoque une réduction du volume plasmatique et du liquide extracellulaire, réduisant ainsi le débit cardiaque et la pression artérielle. La réduction des résistances périphériques contribue à diminuer la pression artérielle pendant un traitement au long cours.
De vastes études cliniques ont montré que le traitement au long cours par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires.
Le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont des effets antihypertenseurs additifs.
Chez les patients hypertendus, le candésartan/'hydrochlorothiazide entraîne une diminution dose-dépendante prolongée de la pression artérielle, sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y a pas d'argument en faveur d'une hypotension importante ou exagérée après administration de la première dose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement. Après administration d'une dose unique du candésartan/hydrochlorothiazide, l'effet antihypertenseur survient généralement dans les 2 heures. En traitement continu, la réduction maximale de la pression artérielle est généralement atteinte dans les quatre semaines et se maintient au cours du traitement prolongé. Le candésartan/'hydrochlorothiazide, administré une fois par jour, entraîne une réduction efficace et régulière de la pression artérielle au cours des 24 heures avec peu d'écart entre les effets maxima et minima dans l'intervalle de doses. Dans une étude randomisée en double aveugle, le candésartan/hydrochlorothiazide 16 mg/12,5 mg une fois par jour a entraîné une réduction significativement supérieure de la pression artérielle et contrôlé significativement plus de patients que l'association losartan/hydrochlorothiazide 50 mg/12,5 mg une fois par jour.
Dans les études randomisées en double aveugle, l'incidence d'événements indésirables, et notamment de toux, était plus faible pendant le traitement par le candésartan/hydrochlorothiazide que pendant le traitement par des associations d'IEC et d'hydrochlorothiazide.
Dans deux études cliniques (randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles) conduites chez respectivement 275 et 1 524 patients randomisés, les associations candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide 32 mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg ont entraîné des réductions de la pression artérielle respectives de 22/15 mmHg et 21/14 mmHg et elles étaient significativement plus efficaces que les composants individuels respectifs.
Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, conduite chez 1 975 patients randomisés insuffisamment contrôlés sous 32 mg de candésartan cilexétil une fois par jour, l'adjonction de 12,5 mg ou de 25 mg d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions supplémentaires de la pression artérielle. L'association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide 32 mg/25 mg était significativement plus efficace que l'association 32 mg/12,5 mg et les réductions globales moyennes de la pression artérielle étaient respectivement de 16/10 mmHg et de 13/9 mmHg.
L'association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide a une efficacité similaire, quels que soient l'âge et le sexe des patients.
Il n'existe actuellement pas de données sur l'utilisation de l'association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide chez les patients présentant une maladie rénale/néphropathie, une réduction de la fonction ventriculaire gauche/insuffisance cardiaque congestive ou en post-infarctus du myocarde.
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Cancer de la peau non mélanome:
D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'administration concomitante de candésartan cilexétil et d'hydrochlorothiazide n'a aucun impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de ces deux agents actifs.
Absorption et distribution
Candésartan cilexétil
Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé en candésartan, la substance active. La biodisponibilité absolue du candésartan est d'environ 40 % après l'administration orale d'une solution de candésartan cilexétil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport à celle de la même solution orale est d'environ 34 % avec une très faible variabilité. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) est atteinte 3 à 4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques de candésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses. Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétique du candésartan. L'aire sous la courbe (ASC) des concentrations sériques de candésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par la prise de repas.
Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de 99 %). Le volume de distribution apparent du candésartan est de 0,1 l/kg.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal avec une biodisponibilité absolue d'environ 70 %. La prise concomitante de nourriture augmente l'absorption d'environ 15 %. La biodisponibilité diminue chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou d'importants œdèmes.
La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est d'environ 60 %, le volume apparent de distribution d'environ 0,8 l/kg.
Biotransformation et élimination
Candésartan cilexétil
Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voies urinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par métabolisme hépatique (CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'il n'y a pas d'effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4. Selon les données in vitro, on ne s'attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 du cytochrome P450. Sa demi-vie terminale est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées. La demi-vie du candésartan reste inchangée (environ 9 h) après administration du candésartan cilexétil en association avec l'hydrochlorothiazide. Il n'y a pas d'accumulation supplémentaire de candésartan après administration répétée de l'association versus la monothérapie.
La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kg avec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination rénale du candésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Après une dose orale de candésartan cilexétil marqué au C14, environ 26 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de candésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu'environ 56 % de la dose est retrouvée dans les fèces sous forme de candésartan et 10 % sous forme de métabolite inactif.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé ; il est excrété pratiquement entièrement sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est d'environ 8 heures. Environ 70 % de la dose administrée par voie orale sont éliminés dans les urines en 48 heures. La demi-vie de l'hydrochlorothiazide reste inchangée (environ 8 h) après administration de l'hydrochlorothiazide en association avec le candésartan cilexétil. Il n'y a pas d'accumulation supplémentaire d'hydrochlorothiazide après administration répétée de l'association versus la monothérapie.
Pharmacocinétique dans les populations particulières
Candésartan cilexétil
Chez les patients âgés (de plus de 65 ans) la Cmax et l'ASC du candésartan sont augmentées respectivement d'environ 50 % et 80 % comparativement à celles des sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelle et l'incidence d'événements indésirables sont similaires après l'administration d'une dose donnée de candésartan/hydrochlorothiazide chez les patients jeunes et les patients âgés (voir rubrique 4.2).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la Cmax et l'ASC du candésartan augmentent après administration répétée d'environ 50 % et 70 % respectivement, mais la demi-vie d'élimination t1/2 n'est pas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénale est normale. Les modifications correspondantes chez les patients en insuffisance rénale sévère sont d'environ 50 % et 110 % respectivement. La t1/2 terminale du candésartan est approximativement doublée chez les patients en insuffisance rénale sévère. Les paramètres pharmacocinétiques du candésartan des patients hémodialysés est similaire à celle des patients en insuffisance rénale sévère.
Dans deux études, incluant toutes les deux des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de l'ASC moyenne du candésartan d'approximativement 20 % pour une étude et de 80 % pour l'autre étude a été mise en évidence (voir rubrique 4.2). Il n'y a pas d'expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Hydrochlorothiazide
La demi-vie terminale (t1/2) de l'hydrochlorothiazide est augmentée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.
5.3. Données de sécurité préclinique
On suppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique du candésartan et que leur pertinence clinique est faible.
Une fœtotoxicité a été observée en fin de grossesse avec le candésartan. Les résultats des études de développement fœtal menées chez le rat, la souris et le lapin n'ont pas été influencés de manière significative par l'adjonction d'hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.6).
A des concentrations/doses très hautes, le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont montré une activité génotoxique. Les données issues de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquent que le candésartan et l'hydrochlorothiazide n'exercent probablement aucune activité mutagène ou clastogène dans des conditions d'utilisation clinique.
Il n'y a eu aucune preuve de carcinogénicité pour les deux composés.
3 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10, 28, 30, 56, 90, 98 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS
CENTRAL PARK
9-15 RUE MARICE MALLET
92130 ISSY-LES-MOULINEAUX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 221 044 0 9 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium).
· 34009 221 045 7 7 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium).
· 34009 221 046 3 8 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium).
· 34009 221 048 6 7 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium).
· 34009 221 049 2 8 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium).
· 34009 582 030 5 3 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/ Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
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