ANSM - Mis à jour le : 25/10/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

Fentanyl Teva Sante 50 microgrammes/heure, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Fentanyl.............................................................................................................................. 8,25 mg

Pour un dispositif de 15 cm² libérant 50 microgrammes de fentanyl par heure.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Dispositif transdermique.

Dispositif transparent et incolore avec la mention « fentanyl 50 µg/h » en bleu sur le support protecteur.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Adultes

FENTANYL TEVA SANTE est indiqué dans le traitement des douleurs chroniques sévères qui nécessitent une administration continue au long cours d’opioïdes.

Enfants

Traitement au long cours des douleurs chroniques sévères chez les enfants à partir de 2 ans recevant un traitement par opioïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La dose de FENTANYL TEVA SANTE est à ajuster individuellement selon l’état du patient et doit être évaluée à intervalles réguliers après l’application. La dose efficace minimale doit être utilisée. Les dispositifs sont destinés à délivrer approximativement 12, 25, 50, 75 ou 100 microgrammes de fentanyl par heure dans la circulation systémique, ce qui représente respectivement environ 0,3 ; 0,6 ; 1,2 ; 1,8 et 2,4 mg de fentanyl par jour.

Détermination de la posologie initiale

Le choix de la dose initiale optimale de FENTANYL TEVA SANTE doit être basé sur le traitement opioïde actuel du patient. Il est recommandé que FENTANYL TEVA SANTE soit utilisé chez les patients ayant démontré une tolérance aux opioïdes.

D’autres facteurs sont à prendre en compte, tels que l’état général actuel et l’état de santé du patient, incluant la corpulence, l’âge, le degré de sévérité de la maladie ainsi que le degré de tolérance aux opioïdes.

Chez l’adulte

Patients tolérants aux opioïdes

Pour remplacer un traitement par opioïdes oraux ou parentéraux par un traitement par FENTANYL TEVA SANTE chez les patients tolérants aux opioïdes, se référer à la conversion des doses équi-analgésiques ci-dessous. Si nécessaire, la posologie peut par la suite être augmentée ou diminuée par paliers de 12 ou 25 microgrammes/heure afin d’atteindre la posologie minimale optimale de FENTANYL TEVA SANTE en tenant compte de la réponse au traitement et des besoins en analgésiques supplémentaires.

Patients naïfs d’opioïdes

En général, la voie transdermique n’est pas recommandée chez les patients naïfs d’opioïdes. D’autres voies d’administration (orale, parentérale) doivent être envisagées. Afin d’éviter un surdosage, il est recommandé que les patients naïfs d’opioïdes reçoivent de faibles doses d’opioïdes à libération immédiate (tels que la morphine, l’hydromorphone, l’oxycodone, le tramadol et la codéine) à ajuster jusqu’à atteindre une dose analgésique équivalente à une dose de FENTANYL TEVA SANTE de 12 ou 25 microgrammes/heure. Après quoi les patients peuvent changer de traitement pour FENTANYL TEVA SANTE.

Dans le cas où il n’est pas possible de débuter par des opioïdes par voie orale et où FENTANYL TEVA SANTE représente la seule option de traitement appropriée chez les patients naïfs d’opioïdes, seule l’utilisation de la dose initiale la plus faible (12 microgrammes/heure) est envisageable. Dans ce cas, le patient doit être étroitement surveillé. Il existe un risque d’hypoventilation grave ou potentiellement fatal même si la plus faible dose de FENTANYL TEVA SANTE est utilisée pour l’initiation du traitement chez les patients naïfs d’opioïdes (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Conversion des doses équi-analgésiques

Chez les patients actuellement traités par des analgésiques opioïdes, la dose initiale de FENTANYL TEVA SANTE doit être fonction de la dose journalière du précédent opioïde. Pour calculer la dose initiale optimale de FENTANYL TEVA SANTE, il convient de suivre les étapes ci-dessous.

1. Calculer la dose par 24 heures (mg/jour) de l’opioïde actuellement administré.

2. Convertir la quantité ainsi obtenue en dose équi-analgésique de morphine orale par 24 heures à l’aide des facteurs de multiplication du tableau 1 pour la voie d’administration appropriée.

3. Afin d’obtenir le dosage de FENTANYL TEVA SANTE correspondant à la dose équi-analgésique calculée de morphine par 24 heures, utiliser les tableaux 2 ou 3 de conversion des doses comme suit :

a. le tableau 2 est destiné aux patients adultes nécessitant une rotation des opioïdes ou cliniquement moins stables (le rapport de conversion de la morphine orale au fentanyl transdermique est d’environ 150:1)

b. le tableau 3 est destiné aux patients adultes dont le traitement par opioïde est stable et bien toléré (le rapport de conversion de la morphine orale au fentanyl transdermique est d’environ 100:1)

Tableau 1 : Tableau de conversion – Facteurs de multiplication pour la conversion de la dose journalière des opioïdes précédents en dose équi-analgésique de morphine orale par 24 heures (mg/jour de l’opioïde précédent x Facteur = dose équi-analgésique de morphine orale par 24 heures)

^a La puissance de la morphine par voie orale/IM est basée sur l’expérience clinique chez les patients présentant une douleur chronique.

^b Basé sur des études à dose unique dans lesquelles une dose en IM de chaque substance active listée a été comparée à la morphine pour établir la puissance relative. Les doses orales sont celles recommandées lors du passage d’une voie parentérale à une voie orale.

Référence : Adapté de 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84-95 et 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. Dans : Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2010:1-15.

Tableau 2 : Dose initiale recommandée de FENTANYL TEVA SANTE en fonction de la dose orale journalière de morphine (pour des patients nécessitant une rotation des opioïdes ou cliniquement moins stables : rapport de conversion de la morphine orale au fentanyl transdermique d’environ 150:1)1
Dose orale de morphine par 24 heures (mg/jour)		Dosage de FENTANYL TEVA SANTE (mcg/h)
< 90		12
90-134		25
135-224		50
225-314		75
315-404		100
405-494		125
495-584		150
585-674		175
675-764		200
765-854		225
855-944		250
945-1034		275
1035-1124		300
1 Dans les études cliniques, ces intervalles de doses orales de morphine étaient utilisés comme base pour la conversion en FENTANYL TEVA SANTE.
Tableau 3 : Dose initiale recommandée de FENTANYL TEVA SANTE en fonction de la dose orale journalière de morphine (pour des patients dont le traitement par opioïde est stable et bien toléré : rapport de conversion de la morphine orale au fentanyl transdermique d’environ 100:1)
Dose orale de morphine par 24 heures (mg/jour)	Dosage de FENTANYL TEVA SANTE (mcg/h)
≤ 44	12
45-89	25
90-149	50
150-209	75
210-269	100
270-329	125
330-389	150
390-449	175
450-509	200
510-569	225
570-629	250
630-689	275
690-749	300

L’évaluation initiale de l’effet analgésique maximal de FENTANYL TEVA SANTE doit être réalisée avant 24 heures de pose du dispositif. En effet, les concentrations sériques de fentanyl augmentent progressivement pendant les 24 premières heures suivant la pose du premier dispositif.

Par conséquent, le traitement analgésique précédent doit être progressivement arrêté après l’administration de la première dose, jusqu’à ce que l’efficacité analgésique de FENTANYL TEVA SANTE soit atteinte.

Ajustement de la dose et traitement d’entretien

Le dispositif de FENTANYL TEVA SANTE doit être remplacé toutes les 72 heures.

La dose doit être ajustée au cas par cas en fonction de l’utilisation moyenne quotidienne d’analgésiques supplémentaires jusqu’à ce qu’un équilibre entre efficacité analgésique et tolérance soit atteint. Normalement, les adaptations posologiques doivent être effectuées par paliers de 12 ou de 25 microgrammes/heure, bien qu’il faille tenir compte des besoins en analgésiques supplémentaires (morphine orale 45 ou 90 mg/jour équivalant à FENTANYL TEVA SANTE 12 ou 25 microgrammes/heure) et de l’intensité de la douleur du patient. Après une augmentation de la dose, il peut s’écouler jusqu’à 6 jours pour que le patient atteigne l’équilibre à la nouvelle dose. Par conséquent, après une augmentation de la dose, les patients doivent porter le dispositif à la dose augmentée pendant deux périodes de 72 heures avant d’effectuer une autre augmentation de dose.

Il est possible d’utiliser plus d’un dispositif de FENTANYL TEVA SANTE pour des doses supérieures à 100 microgrammes/heure. Les patients peuvent avoir périodiquement besoin de doses supplémentaires d’un analgésique à courte durée d’action, en cas de douleur paroxystique. Certains patients peuvent avoir besoin de méthodes d’administration d’opioïdes supplémentaires ou différentes quand la dose de FENTANYL TEVA SANTE dépasse 300 microgrammes/heure.

En l’absence d’un contrôle adéquat de la douleur, l’éventualité d’une hyperalgésie, la tolérance et la progression des pathologies sous-jacentes doivent être prises en considération (voir rubrique 4.4).

Uniquement lors de la première application, si l’effet analgésique est insuffisant, le dispositif de FENTANYL TEVA SANTE peut être remplacé au bout de 48 heures par un dispositif de la même dose, ou la dose peut être augmentée après 72 heures.

Si le dispositif doit être remplacé (notamment si le dispositif se décolle) avant les 72 heures, un dispositif du même dosage doit être appliqué sur une zone différente de la peau. Une telle situation peut entraîner une augmentation des concentrations sériques (voir rubrique 5.2) et le patient doit être étroitement surveillé.

Durée et objectifs du traitement

Avant l’instauration du traitement par FENTANYL TEVA SANTE, une stratégie thérapeutique comprenant la durée et les objectifs du traitement, ainsi qu'un plan de fin de traitement, doivent être convenus avec le patient, conformément aux directives relatives à la prise en charge de la douleur. Au cours du traitement, le médecin et le patient doivent se contacter fréquemment afin d'évaluer la nécessité de poursuivre le traitement, d'envisager son arrêt et d’adapter les doses si nécessaire. En l’absence de contrôle adéquat de la douleur, la possibilité d'une hyperalgésie, d'une tolérance et d'une progression de la maladie sous-jacente doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

Arrêt de FENTANYL TEVA SANTE

S’il s’avère nécessaire d’arrêter le traitement par FENTANYL TEVA SANTE, le remplacement par d’autres opioïdes doit être progressif, en commençant par une dose faible puis en augmentant progressivement les doses. En effet, les concentrations de fentanyl diminuent progressivement après le retrait du dispositif de FENTANYL TEVA SANTE. Il faut au moins 20 heures pour que les concentrations sériques de fentanyl diminuent de 50 %. En règle générale, il faut arrêter progressivement le traitement analgésique opioïde afin d’éviter des symptômes de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Il a été rapporté qu’un arrêt brutal des analgésiques opioïdes chez des patients physiquement dépendants aux opioïdes a conduit à des symptômes de sevrage significatifs et à une douleur non contrôlée. La diminution de la dose doit se baser sur la dose individuelle, sur la durée du traitement et sur la réponse du patient en matière de douleur et de symptômes de sevrage. Chez les patients sous traitement à long terme, une diminution plus progressive peut être nécessaire. Chez les patients dont le traitement a été de courte durée, une diminution plus rapide peut être envisagée.

Les symptômes de sevrage des opioïdes sont possibles chez certains patients après une conversion ou une adaptation de dose.

Les tableaux 1, 2 et 3 doivent seulement être utilisés pour le passage d’autres opioïdes à FENTANYL TEVA SANTE et non pour le passage de FENTANYL TEVA SANTE à d’autres traitements afin d’éviter de surestimer la nouvelle dose analgésique et d’entraîner un risque de surdosage.

Populations particulières

Patients âgés

Les patients âgés doivent être étroitement surveillés et la dose doit être ajustée individuellement en fonction de l’état du patient (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients âgés naïfs d’opioïdes, le traitement doit seulement être envisagé lorsque les bénéfices sont supérieurs aux risques. Dans ces cas, seul FENTANYL TEVA SANTE 12 microgrammes/heure doit être utilisé pour initier le traitement.

Insuffisance rénale et hépatique

En cas d’insuffisance hépatique ou rénale, une surveillance étroite est nécessaire et la dose doit être ajustée individuellement en fonction de l’état du patient (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients naïfs d’opioïdes atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique, le traitement doit seulement être envisagé lorsque les bénéfices sont supérieurs aux risques. Dans ces cas, seul FENTANYL TEVA SANTE 12 microgrammes/heure doit être utilisé pour initier le traitement.

Population pédiatrique

Enfants âgés de 16 ans et plus

Se reporter à la posologie chez l’adulte.

Enfants âgés de 2 à 16 ans

FENTANYL TEVA SANTE doit être administré uniquement aux enfants (âgés de 2 à 16 ans) tolérants aux opioïdes et recevant une dose équivalente à au moins 30 mg de morphine orale par jour. Pour calculer la dose de FENTANYL TEVA SANTE à administrer chez les enfants à partir d’opioïdes par voie orale ou parentérale, se référer à la conversion des doses équi-analgésiques (Tableau 1) et à la dose de FENTANYL TEVA SANTE recommandée en fonction de la dose journalière de morphine orale (Tableau 4).

Tableau 4 : Dose de FENTANYL TEVA SANTE recommandée chez les enfants1 en fonction de la dose journalière de morphine orale2
Dose de morphine orale par 24 heures (mg/jour)	Dosage de FENTANYL TEVA SANTE (mcg/h)
30-44	12
45-134	25

¹ La conversion à des dosages de FENTANYL TEVA SANTE supérieurs à 25 microgrammes/heure est la même pour les enfants et les adultes (voir Tableau 2).

² Dans les études cliniques, ces intervalles de dose journalière de morphine orale ont été utilisés comme base de conversion à FENTANYL TEVA SANTE.

Dans deux études pédiatriques, la dose nécessaire de fentanyl par voie transdermique a été calculée de façon prudente : 30 mg à 44 mg de morphine orale par jour ou une dose équivalente d’opioïde ont été remplacés par un dispositif transdermique de FENTANYL TEVA SANTE 12 microgrammes/heure. Cette table de conversion chez l’enfant s’applique qu’au passage de la morphine orale (ou son équivalent) à FENTANYL TEVA SANTE, dispositif transdermique. La table de conversion ne doit pas être utilisée pour le passage d'un traitement par FENTANYL TEVA SANTE à d’autres opioïdes en raison d’un risque de surdosage.

L'effet analgésique de la première dose de FENTANYL TEVA SANTE n'est pas optimal pendant les 24 premières heures. C’est pourquoi il est recommandé de poursuivre à doses régulières les analgésiques antérieurement utilisés pendant les 12 heures suivant le remplacement par FENTANYL TEVA SANTE. Pendant les 12 heures suivantes, ces analgésiques pourront être utilisés en fonction du besoin clinique.

Une surveillance des effets indésirables du patient, pouvant inclure une hypoventilation, est recommandée pendant au moins 48 heures après l’initiation du traitement par FENTANYL TEVA SANTE ou après une augmentation de la dose (voir rubrique 4.4).

FENTANYL TEVA SANTE ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 2 ans car la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies.

Ajustement de la dose et traitement d’entretien chez les enfants

Le dispositif de FENTANYL TEVA SANTE doit être remplacé toutes les 72 heures. La dose doit être ajustée au cas par cas jusqu’à ce qu’un équilibre entre efficacité analgésique et tolérance soit atteint. La posologie ne doit pas être augmentée par paliers de moins de 72 heures. En cas d’effet analgésique insuffisant de FENTANYL TEVA SANTE, il peut être nécessaire d’administrer des doses supplémentaires de morphine ou d’un autre opioïde à courte durée d’action. En fonction des besoins analgésiques supplémentaires et de l’état douloureux de l’enfant, il peut être nécessaire d’augmenter la dose. Les adaptations posologiques doivent être réalisées par paliers de 12 microgrammes/heure.

Mode d’administration

FENTANYL TEVA SANTE est à usage transdermique.

FENTANYL TEVA SANTE doit être appliqué sur une peau non irritée et non irradiée, sur une partie plane du haut du corps ou sur la partie supérieure du bras.

Chez les jeunes enfants, la partie supérieure du dos est l’emplacement privilégié afin d’éviter que l’enfant retire le dispositif.

Les poils sur le site d’application doivent être coupés (et non rasés) avant l’application (une région glabre de la peau est préférable). Si le site d’application de FENTANYL TEVA SANTE nécessite un nettoyage préalable à l’application du dispositif, il convient de le faire avec de l’eau propre. Les savons, huiles, lotions ou tout autre agent susceptible d’irriter la peau ou d’en altérer ses caractéristiques ne doivent pas être utilisés. La peau doit être parfaitement sèche avant d’appliquer le dispositif. Les dispositifs doivent être examinés avec attention avant utilisation. Tout dispositif découpé ou endommagé de quelque façon que ce soit ne doit pas être utilisé.

< Sachets sans sécurité enfant >

FENTANYL TEVA SANTE doit être appliqué immédiatement après avoir extrait le dispositif de l’emballage scellé. Pour enlever le dispositif de son sachet protecteur, repérer l’encoche pré-découpée située au bord du scellage. Plier le sachet au niveau de l’encoche puis déchirer soigneusement le sachet. Puis ouvrir le sachet sur deux côtés en le dépliant comme un livre. La pellicule protectrice du dispositif est découpée. Plier le dispositif au centre et retirer séparément chaque moitié de la pellicule. Eviter de toucher le côté adhésif du dispositif. Appliquer le dispositif sur la peau en appuyant légèrement avec la paume de la main pendant environ 30 secondes. S’assurer que les bordures du dispositif adhèrent correctement. Se laver ensuite les mains à l’eau propre.

< Sachets avec sécurité enfant >

FENTANYL TEVA SANTE doit être appliqué immédiatement après avoir extrait le dispositif de l’emballage scellé. Pour enlever le dispositif de son sachet protecteur, repérer les marques situées au bord du scellage. Découper soigneusement le sachet avec des ciseaux au niveau des marques. Puis ouvrir le sachet sur deux côtés en le dépliant comme un livre. La pellicule protectrice du dispositif est découpée. Plier le dispositif au centre et retirer séparément chaque moitié de la pellicule. Eviter de toucher le côté adhésif du dispositif. Appliquer le dispositif sur la peau en appuyant légèrement avec la paume de la main pendant environ 30 secondes. S’assurer que les bordures du dispositif adhèrent correctement. Se laver ensuite les mains à l’eau propre.

FENTANYL TEVA SANTE peut être porté pendant 72 heures consécutives. Après le retrait du précédent dispositif transdermique le nouveau dispositif doit être appliqué à un endroit différent. Attendre plusieurs jours avant d’appliquer un nouveau dispositif sur la même zone de la peau.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Douleur aiguë ou post-opératoire puisqu’il n’y a aucune possibilité de titration de la dose lors d’une utilisation de courte durée et qu’une hypoventilation grave ou potentiellement fatale pourrait en résulter.

Dépression respiratoire sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Les patients ayant présenté des évènements indésirables graves doivent être surveillés pendant au moins 24 heures après le retrait de FENTANYL TEVA SANTE, ou plus, si les symptômes cliniques l’imposent du fait de la diminution progressive des concentrations sériques de fentanyl qui, 20 à 27 heures plus tard, sont réduites d’environ 50 %.

Les patients et leur personnel soignant doivent être informés que FENTANYL TEVA SANTE contient une quantité de substance active pouvant être fatale, notamment chez l’enfant. En conséquence, ils doivent conserver tous les dispositifs hors de la vue et de la portée des enfants, avant et après utilisation.

Ne pas découper les dispositifs de fentanyl. Tout dispositif découpé ou endommagé de quelque façon que ce soit ne doit pas être utilisé.

En raison des risques, notamment mortels, associés à une utilisation ou une ingestion accidentelle, un mésusage et à un usage abusif, les patients et leur personnel soignant doivent être informés de conserver FENTANYL TEVA SANTE dans un endroit sûr et sécurisé, inaccessible à d’autres personnes.

Patients naïfs d’opioïdes et intolérants aux opioïdes

L’utilisation de FENTANYL TEVA SANTE en initiation d’un traitement opioïde chez le patient naïf d’opioïdes a été associée à de très rares cas de dépression respiratoire importante et/ou fatale, particulièrement chez les patients présentant une douleur d’origine non cancéreuse. Le risque d’une hypoventilation grave ou fatale existe même si la plus faible dose de FENTANYL TEVA SANTE est utilisée en initiation du traitement chez les patients naïfs d’opioïdes, particulièrement chez les personnes âgées et les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. La tendance à développer une tolérance varie de façon importante selon les individus. Il est recommandé d’utiliser FENTANYL TEVA SANTE chez des patients ayant démontré une tolérance aux opioïdes (voir rubrique 4.2).

Dépression respiratoire

Certains patients peuvent présenter une dépression respiratoire significative avec FENTANYL TEVA SANTE ; les patients doivent être surveillés à la recherche de cet effet. La dépression respiratoire peut persister après le retrait du dispositif de FENTANYL TEVA SANTE. L’incidence de la dépression respiratoire augmente avec l’augmentation de la dose de FENTANYL TEVA SANTE (voir rubrique 4.9).

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxie du sommeil. L'utilisation d’opioïdes majore le risque d’ACS de manière dose-dépendante. Chez les patients présentant une ACS, une réduction de la posologie totale d’opioïdes doit être envisagée.

Risque associé à l’utilisation concomitante de dépresseurs du système nerveux central (SNC), incluant les sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés, l’alcool et les médicaments narcotiques dépresseurs du SNC

L’utilisation concomitante de FENTANYL TEVA SANTE et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés, d’alcool ou de médicaments narcotiques dépresseurs du SNC, peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma ou le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante de médicaments sédatifs doit être réservée aux patients ne disposant pas d’autres options thérapeutiques. Si la décision est prise de prescrire FENTANYL TEVA SANTE de façon concomitante avec des sédatifs, il convient d’utiliser la dose efficace la plus faible et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis étroitement pour détecter des signes et symptômes éventuels de dépression respiratoire et de sédation. À ce sujet, il est fortement recommandé d’informer les patients et leurs soignants de faire attention à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Maladie pulmonaire chronique

FENTANYL TEVA SANTE peut entraîner des effets indésirables plus sévères chez les patients atteints d’une maladie pulmonaire chronique obstructive ou autre. Chez ces patients, les opioïdes peuvent diminuer l’activité respiratoire et augmenter la résistance des voies aériennes.

Effets du traitement à long terme et tolérance

Chez tous les patients, une tolérance aux effets des analgésiques, une hyperalgésie ainsi qu’une dépendance physique et psychique peuvent apparaître après l’administration répétée d’opioïdes, alors qu'une tolérance incomplète est développée pour certains effets indésirables comme la constipation induite par les opioïdes. Chez les patients présentant une douleur chronique d’origine non cancéreuse, en particulier, il a été rapporté qu’ils pouvaient ne pas ressentir une amélioration significative de l’intensité de la douleur lors d’un traitement opioïde continu au long cours. Au cours du traitement, le médecin et le patient doivent se contacter fréquemment afin d'évaluer la nécessité de poursuivre le traitement (voir rubrique 4.2). Lorsqu'il est décidé qu'il n'y a pas d'avantage à poursuivre le traitement, il convient de procéder à une réduction progressive pour remédier aux symptômes de sevrage.

Ne pas interrompre FENTANYL TEVA SANTE de manière brutale chez un patient dépendant aux opioïdes. Un syndrome de sevrage pourrait survenir en cas d’arrêt brutal du traitement ou de réduction de la dose.

Il a été rapporté qu’une diminution rapide de la dose de FENTANYL TEVA SANTE chez un patient physiquement dépendant aux opioïdes pouvait conduire à des symptômes de sevrage significatifs et à une douleur non contrôlée (voir rubrique 4.2 et rubrique 4.8). Lorsqu’un patient n’a plus besoin de traitement, il est recommandé de diminuer la dose progressivement afin de minimiser les risques de symptômes de sevrage. Une diminution à partir d’une dose élevée peut prendre des semaines, voire des mois.

Le syndrome de sevrage des opioïdes est caractérisé par une partie ou l’ensemble des symptômes suivants : impatiences, larmoiement, rhinorrhée, bâillements, transpiration, frissons, myalgie, mydriase et palpitations. D’autres symptômes pourraient également se développer, comme de l’irritabilité, de l’agitation, de l’anxiété, de l’hyperkinésie, des tremblements, une faiblesse, de l’insomnie, de l’anorexie, des crampes abdominales, des nausées, des vomissements, de la diarrhée ainsi qu’une pression artérielle augmentée, une fréquence respiratoire augmentée ou une fréquence cardiaque augmentée.

Trouble lié à l'utilisation d'opioïdes (abus et dépendance)

L'utilisation répétée de FENTANYL TEVA SANTE peut induire un trouble lié à l'utilisation des opioïdes (TUO). Une dose plus élevée et une durée plus longue d’un traitement par opioïdes peuvent augmenter le risque de développer un TUO. Un abus ou un mésusage intentionnel de FENTANYL TEVA SANTE peut entraîner un surdosage et/ou un décès. Le risque de développer un TUO est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à la consommation de substances (y compris ceux liés à la consommation abusive d'alcool), chez les fumeurs actifs ou chez les patients ayant des antécédents personnels d'autres troubles de la santé mentale (par exemple, dépression majeure, anxiété et troubles de la personnalité).

Avant l’instauration du traitement par FENTANYL TEVA SANTE et au cours du traitement, les objectifs du traitement et un plan d'arrêt doivent être convenus avec le patient (voir rubrique 4.2). Avant et pendant le traitement, le patient doit également être informé des risques et des signes de TUO. En cas d'apparition de ces signes, les patients doivent être invités à contacter leur médecin.

Les patients traités avec des opioïdes doivent être surveillés pour détecter des signes de TUO, tels que les comportements de recherche de médicaments (par exemple, demandes de renouvellement prématurées), en particulier chez les patients à risque accru. Cela inclut l'examen de la prise concomitante d’opioïdes et de psychotropes (comme les benzodiazépines). Pour les patients présentant des signes et des symptômes de TUO, il convient d'envisager une consultation chez un spécialiste en toxicomanie. En cas d'arrêt du traitement aux opioïdes, voir rubrique 4.4.

Troubles du Système Nerveux Central incluant l’augmentation de la pression intracrânienne

FENTANYL TEVA SANTE doit être utilisé avec prudence chez les patients qui peuvent être particulièrement sensibles aux effets intracrâniens de la rétention de CO₂, par exemple les patients présentant des signes d’augmentation de la pression intracrânienne, une altération de la conscience ou les patients dans le coma. FENTANYL TEVA SANTE doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des tumeurs cérébrales.

Maladies cardiaques

Le fentanyl peut induire une bradycardie et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant des bradyarythmies.

Hypotension

Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension, en particulier chez les patients présentant une hypovolémie sévère. Une hypotension et/ou une hypovolémie symptomatique sous-jacente doivent être corrigées avant l’initiation d’un traitement par fentanyl sous forme de dispositif transdermique.

Insuffisance hépatique

Le fentanyl est métabolisé en métabolites inactifs dans le foie, l’insuffisance hépatique peut retarder son élimination. Les patients présentant une insuffisance hépatique qui reçoivent FENTANYL TEVA SANTE doivent être surveillés attentivement pour détecter des signes de toxicité du fentanyl et la dose de FENTANYL TEVA SANTE doit être réduite si nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Bien qu’il ne soit pas attendu que l’insuffisance rénale modifie l’élimination du fentanyl de façon cliniquement significative, la prudence est recommandée car la pharmacocinétique du fentanyl n’a pas été évaluée chez cette population de patients (voir rubrique 5.2). Le traitement ne doit être envisagé que si les avantages l'emportent sur les risques. Les patients présentant une insuffisance rénale qui reçoivent FENTANYL TEVA SANTE doivent être surveillés attentivement pour détecter des signes de toxicité du fentanyl et la dose de FENTANYL TEVA SANTE doit être réduite si nécessaire. Des restrictions supplémentaires s’appliquent aux patients naïfs d’opioïdes présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Fièvre/Exposition à la chaleur extérieure

Les concentrations du fentanyl peuvent augmenter si la température cutanée augmente (voir rubrique 5.2). En conséquence, les patients fébriles doivent être surveillés à la recherche d’effets indésirables des opioïdes et la dose de FENTANYL TEVA SANTE doit être adaptée si nécessaire. Il est possible que la libération du fentanyl à partir du dispositif soit augmentée par la température pouvant possiblement entraîner un surdosage et un décès.

Tous les patients doivent être informés d’éviter d’exposer le site d’application de FENTANYL TEVA SANTE à des sources de chaleur extérieures telles que les coussins chauffants, couvertures chauffantes, matelas d’eau chauffée, lampes solaires ou lampes bronzantes, bains de soleil, bouillotes, bains chauds prolongés, saunas et bains chauds à remous.

Syndrome sérotoninergique

La prudence est conseillée lorsque FENTANYL TEVA SANTE est co-administré avec des médicaments affectant les systèmes de neurotransmission sérotoninergique.

Le développement d’un syndrome sérotoninergique pouvant mettre en jeu le pronostic vital peut survenir lors de l’utilisation concomitante de substances actives sérotoninergiques telles que les Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS), les Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline (IRSN), et avec les substances actives altérant le métabolisme de la sérotonine (incluant les Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase [IMAO]). Cela peut se produire à la posologie recommandée (voir rubrique 4.5).

Le syndrome sérotoninergique peut inclure des modifications de l’état mental (par exemple : agitation, hallucinations, coma), une instabilité du système nerveux autonome (par exemple : tachycardie, pression artérielle instable, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (par exemple : hyperréflexie, incoordination, rigidité) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par exemple : nausées, vomissements, diarrhée).

Si un syndrome sérotoninergique est suspecté, le traitement par FENTANYL TEVA SANTE doit être arrêté.

Interactions avec d’autres médicaments

Inhibiteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante de FENTANYL TEVA SANTE avec des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du fentanyl, ce qui peut augmenter ou prolonger à la fois les effets thérapeutiques et les effets indésirables, et provoquer une dépression respiratoire grave.

Par conséquent, l’utilisation concomitante de FENTANYL TEVA SANTE avec des inhibiteurs du CYP3A4 n’est pas recommandée à moins que les bénéfices soient supérieurs au risque accru d’effets indésirables. En général, un patient doit attendre 2 jours après l’arrêt d’un traitement par un inhibiteur du CYP3A4 avant d’appliquer le premier dispositif de FENTANYL TEVA SANTE. Cependant, la durée de l’inhibition varie et pour certains inhibiteurs du CYP3A4 avec une longue demi-vie d’élimination, tels que l’amiodarone, ou pour les inhibiteurs temps-dépendants tels que l’érythromycine, l’idélalisib, la nicardipine et le ritonavir, il peut être nécessaire d’attendre plus longtemps. Par conséquent, il est nécessaire de consulter l’information produit de l’inhibiteur du CYP3A4 concernant la demi-vie de la substance active et la durée de l’effet inhibiteur avant d’appliquer le premier dispositif de FENTANYL TEVA SANTE. Un patient traité par FENTANYL TEVA SANTE doit attendre au moins 1 semaine après le retrait du dernier dispositif avant d’initier un traitement par un inhibiteur du CYP3A4. Si l’utilisation concomitante de FENTANYL TEVA SANTE avec un inhibiteur du CYP3A4 ne peut être évitée, il est conseillé de surveiller attentivement l’apparition des signes ou symptômes d’une augmentation ou d’une prolongation des effets thérapeutiques et des effets indésirables du fentanyl (notamment une dépression respiratoire), et si nécessaire la dose de FENTANYL TEVA SANTE doit être réduite ou le traitement interrompu (voir rubrique 4.5).

Exposition accidentelle par transfert du dispositif transdermique

Un transfert accidentel du dispositif sur la peau d’une tierce personne non traitée (plus particulièrement un enfant) au cours du sommeil, ou lors de contacts physiques rapprochés avec une personne traitée peut entraîner un surdosage en opioïde chez cette personne non-traitée. Les patients doivent être informés qu’en cas d’exposition accidentelle, il est nécessaire de retirer immédiatement le dispositif transféré de la peau de la personne non traitée (voir rubrique 4.9).

Utilisation chez les personnes âgées

Les résultats des études menées après l’administration intraveineuse du fentanyl suggèrent que la clairance du produit peut être réduite et sa demi-vie prolongée chez les personnes âgées. En outre, les patients âgés risquent d’être plus sensibles à la substance active que les patients plus jeunes. Les patients âgés qui reçoivent FENTANYL TEVA SANTE doivent être surveillés attentivement pour détecter des signes de toxicité du fentanyl et la dose de FENTANYL TEVA SANTE doit être réduite, si nécessaire (voir rubrique 5.2).

Tractus gastro-intestinal

Les opioïdes augmentent le tonus et diminuent les contractions propulsives du muscle lisse du tractus gastro-intestinal. L’augmentation du temps du transit gastro-intestinal qui en résulte peut être responsable de l’effet de constipation du fentanyl. Les patients doivent être informés des mesures permettant de prévenir la constipation et un traitement laxatif prophylactique doit être envisagé. La plus grande prudence s’impose chez les patients souffrant de constipation chronique. Si un iléus paralytique est présent ou suspecté, le traitement par FENTANYL TEVA SANTE doit être arrêté.

Patients présentant une myasthénie grave

Des réactions (myo)cloniques non épileptiques peuvent survenir. La prudence s’impose lors du traitement des patients présentant une myasthénie grave.

Utilisation concomitante d’un mélange d’agonistes/antagonistes des opioïdes

L’utilisation concomitante de buprénorphine, nalbuphine ou pentazocine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

FENTANYL TEVA SANTE ne doit pas être administré chez des enfants naïfs de traitement opioïde (voir rubrique 4.2). Il existe un risque d’hypoventilation grave ou potentiellement fatale quelle que soit la dose de FENTANYL TEVA SANTE dispositif transdermique administrée.

FENTANYL TEVA SANTE n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 2 ans. FENTANYL TEVA SANTE doit être administré uniquement aux enfants de 2 ans ou plus tolérants aux opioïdes (voir rubrique 4.2).

Afin de prévenir une utilisation ou une ingestion accidentelle par l’enfant, choisir avec prudence le site d’application de FENTANYL TEVA SANTE (voir rubriques 4.2 et 6.6) et vérifier attentivement la bonne adhésion du dispositif.

Hyperalgésie induite par les opioïdes

L’hyperalgésie induite par les opioïdes (HIO) est une réponse paradoxale à un opioïde, dans laquelle la perception de la douleur est accrue, malgré une exposition stable ou croissante à l’opioïde.

Elle se distingue de la tolérance, pour laquelle des doses plus importantes d’opioïdes sont nécessaires pour atteindre un effet analgésique identique ou pour traiter une douleur récurrente. L’HIO peut se manifester sous la forme d’une augmentation de la douleur, d’une douleur plus généralisée (c.-à-d. moins topique) ou d’une douleur provoquée par des stimuli ordinaires (c.-à-d. non douloureux ; allodynie) sans signe d’une progression de la maladie. En cas de suspicion d’HIO, la dose d’opioïde devra être réduite ou progressivement diminuée, si possible.

Dopage

L'utilisation des dispositifs transdermiques de fentanyl peut mener à un contrôle anti-dopage positif. L'utilisation des dispositifs transdermiques de fentanyl comme agent dopant peut être dangereuse pour la santé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions liées à la pharmacodynamique

Médicaments à action centrale/dépresseurs du système nerveux central (SNC), incluant l’alcool et les médicaments narcotiques dépresseurs du SNC

L'utilisation concomitante de FENTANYL TEVA SANTE avec d'autres dépresseurs du système nerveux central (incluant benzodiazépines et autres sédatifs/hypnotiques, opioïdes, anesthésiques généraux, phénothiazines, tranquillisants, antihistaminiques sédatifs, alcool et médicaments narcotiques dépresseurs du SNC), des relaxants musculo-squelettiques et des gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline) peut entraîner une dépression respiratoire, une hypotension, une sédation profonde, un coma ou un décès. La prescription concomitante de dépresseurs du SNC et de FENTANYL TEVA SANTE doit être réservée aux patients pour lesquels d'autres options de traitement ne sont pas possibles. L’utilisation d’un de ces médicaments avec FENTANYL TEVA SANTE nécessite une surveillance et une observation étroite du patient.

La posologie et la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase (IMAO)

L’utilisation de FENTANYL TEVA SANTE n’est pas recommandée chez les patients nécessitant une administration concomitante d’un IMAO. Des interactions sévères et imprévisibles avec les IMAO, comportant une potentialisation des effets opiacés ou des effets sérotoninergiques, ont été rapportées. Ainsi, FENTANYL TEVA SANTE ne doit pas être utilisé dans les 14 jours suivant l’arrêt d’un traitement par IMAO.

Médicaments sérotoninergiques

La co-administration de fentanyl avec un médicament sérotoninergique, tel qu’un Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine (ISRS), un Inhibiteur de la Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline (IRSN) ou un Inhibiteur de la Monoamine Oxydase (IMAO) peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, pouvant mettre en jeu le pronostic vital. A utiliser avec prudence de manière concomitante. Garder le patient sous étroite surveillance, en particulier lors de l'instauration du traitement et de l'ajustement de la dose (voir rubrique 4.4).

Utilisation concomitante d’un mélange d’agonistes/antagonistes opioïdes

L’utilisation concomitante de buprénorphine, nalbuphine ou pentazocine n’est pas recommandée. Ces derniers présentent une forte affinité pour les récepteurs aux opioïdes avec une activité intrinsèque relativement faible. Par conséquent, ils antagonisent partiellement l’effet analgésique du fentanyl et peuvent induire des symptômes de sevrage chez les patients dépendants des opioïdes (voir aussi rubrique 4.4).

Interactions liées à la pharmacocinétique

Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)

Le fentanyl, substance active ayant une clairance élevée, est rapidement et largement métabolisé, essentiellement par le CYP3A4.

L’utilisation concomitante de FENTANYL TEVA SANTE avec des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du fentanyl, ce qui peut augmenter ou prolonger à la fois ses effets thérapeutiques et ses effets indésirables et provoquer une dépression respiratoire grave. Il est attendu que l’interaction avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 soit supérieure à l’interaction avec les inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4. Des cas de dépression respiratoire grave après co-administration d’inhibiteurs du CYP3A4 avec du fentanyl transdermique ont été rapportés, incluant un cas mortel après une co-administration avec un inhibiteur modéré du CYP3A4. L’utilisation concomitante de FENTANYL TEVA SANTE avec des inhibiteurs du CYP3A4 n’est pas recommandée à moins que le patient soit étroitement surveillé (voir rubrique 4.4). Des exemples de substances actives pouvant augmenter les concentrations de fentanyl incluent : amiodarone, cimétidine, clarithromycine, diltiazem, érythromycine, fluconazole, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, ritonavir, vérapamil et voriconazole (cette liste n’est pas exhaustive). Après la co-administration d’inhibiteurs faibles, modérés ou sévères du CYP3A4 avec du fentanyl par voie intraveineuse administré sur une courte durée, les diminutions de la clairance du fentanyl étaient généralement ≤ 25 %. Cependant, avec le ritonavir (inhibiteur puissant du CYP3A4), la clairance du fentanyl a diminué en moyenne de 67 %. L’importance des interactions des inhibeurs du CYP3A4 en cas d’administration à long terme du fentanyl transdermique est inconnue, mais elle peut être supérieure à celle d’une administration intraveineuse de courte durée.

Inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)

L’utilisation concomitante du fentanyl transdermique avec des inducteurs du CYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques du fentanyl et une diminution de l’effet thérapeutique. La prudence est conseillée lors d’une utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 et de FENTANYL TEVA SANTE. Il peut être nécessaire d’augmenter la dose de FENTANYL TEVA SANTE ou de changer pour une autre substance active analgésique. Une diminution de la dose de fentanyl et une surveillance particulière sont nécessaires en prévision de l’arrêt du traitement concomitant par un inducteur du CYP3A4. Les effets de l’inducteur diminuent progressivement et peuvent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du fentanyl, ce qui peut augmenter ou prolonger à la fois ses effets thérapeutiques et ses effets indésirables, et provoquer une dépression respiratoire grave. Une surveillance étroite doit être maintenue jusqu’à ce que les effets du médicament soient stabilisés. Parmi les exemples de substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques du fentanyl : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne et rifampicine (cette liste n’est pas exhaustive).

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de FENTANYL TEVA SANTE chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’Homme n’est pas connu, bien qu’il ait été constaté que le fentanyl utilisé en tant qu’anesthésique par voie intraveineuse franchit la barrière placentaire chez les femmes enceintes. Un syndrome de sevrage néonatal a été rapporté chez des nouveau-nés dont les mères avaient reçu un traitement prolongé par FENTANYL TEVA SANTE durant la grossesse. FENTANYL TEVA SANTE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

L’utilisation du FENTANYL TEVA SANTE pendant l’accouchement n’est pas recommandée car il ne doit pas être utilisé dans le traitement de la douleur aiguë ou postopératoire (voir rubrique 4.3). De plus, comme le fentanyl franchit la barrière placentaire, l’utilisation de FENTANYL TEVA SANTE pendant l’accouchement pourrait provoquer une dépression respiratoire chez le nouveau-né.

Allaitement

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut provoquer une sédation/dépression respiratoire chez le nourrisson allaité. L’allaitement doit donc être interrompu au cours du traitement par FENTANYL TEVA SANTE et pendant au moins 72 heures après le retrait du dispositif.

Fertilité

Il n’existe pas de données cliniques concernant les effets du fentanyl sur la fertilité. Des études chez le rat ont révélé une diminution de la fertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

FENTANYL TEVA SANTE peut altérer les capacités mentales et/ou physiques nécessaires à l’exécution de tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite et l’utilisation des machines.

4.8. Effets indésirables  

La sécurité d’emploi de FENTANYL TEVA SANTE a été évaluée chez 1 565 sujets adultes et 289 enfants ayant participé à 11 études cliniques (1 en double aveugle, contrôlée versus placebo ; 7 en ouvert, contrôlées par un médicament actif ; 3 en ouvert, non contrôlées) relatives au traitement de la douleur chronique d’origine cancéreuse ou non-cancéreuse. Ces sujets ont reçu au moins une dose de FENTANYL TEVA SANTE et ont permis de fournir des données de sécurité. Sur la base des données de sécurité combinées à partir de ces études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquence ≥ 10 %) étaient : nausées (35,7 %), vomissements (23,2 %), constipation (23,1 %), somnolence (15,0 %), sensations vertigineuses (13,1 %) et céphalées (11,8 %).

Les effets indésirables rapportés lors de l’utilisation du fentanyl transdermique à partir de ces études cliniques, incluant les effets indésirables mentionnés ci-dessus et ceux signalés après la commercialisation sont présentés dans le tableau 5.

Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d’organes suivant un ordre décroissant de gravité dans chaque catégorie de fréquence.

* la fréquence assignée (peu fréquent) est fonction des analyses de fréquence incluant seulement les sujets adultes et enfants des études cliniques présentant une douleur d’origine non-cancéreuse.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi du fentanyl transdermique a été évaluée chez 289 enfants (< 18 ans) ayant participé à 3 études cliniques relatives au traitement de la douleur chronique ou continue d’origine cancéreuse ou non-cancéreuse. Ces sujets ont reçu au moins une dose de fentanyl transdermique et ont permis de fournir des données de sécurité (voir rubrique 5.1).

Le profil de sécurité d’emploi chez les enfants et les adolescents traités par du fentanyl transdermique était similaire à celui observé chez les adultes. Chez l’enfant, il n’a pas été identifié de risque supérieur à celui attendu lors de l’utilisation des opioïdes dans le traitement des douleurs associées à une maladie grave et il ne semble pas qu’il y ait de risque pédiatrique spécifique associé à l’utilisation de fentanyl transdermique chez l’enfant à partir de l’âge de 2 ans dès lors qu’il est utilisé selon les recommandations définies.

Sur la base des données de sécurité combinées à partir de ces 3 essais cliniques chez les enfants, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquence ≥ 10 %) étaient : vomissements (33,9 %), nausées (23,5 %), céphalées (16,3 %), constipation (13,5 %), diarrhées (12,8 %), et prurit (12,8 %).

Tolérance

Une tolérance peut se développer en cas d'utilisation répétée.

Pharmacodépendance

L'utilisation répétée de FENTANYL TEVA SANTE peut entraîner une pharmacodépendance, même à des doses thérapeutiques. Le risque de pharmacodépendance peut varier en fonction des facteurs de risque individuels du patient, de la posologie et de la durée du traitement par opioïdes (voir rubrique 4.4).

Après le relais d’autres analgésiques opioïdes par FENTANYL TEVA SANTE ou après l’arrêt brutal du traitement, certains patients peuvent présenter des symptômes de sevrage aux opioïdes (tels que nausées, vomissements, diarrhée, anxiété et frissons) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il y a eu de très rares cas de syndrome de sevrage néonatal chez des nouveau-nés dont les mères avaient reçu un traitement prolongé par fentanyl transdermique durant la grossesse (voir rubrique 4.6).

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés avec le fentanyl administré de façon concomitante avec des médicaments sérotoninergiques puissants (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Signes et symptômes

Les manifestations d’un surdosage en fentanyl consistent en une accentuation de ses effets pharmacologiques, l’effet le plus grave étant la dépression respiratoire. Une leucoencéphalopathie toxique a également été observée lors d'un surdosage en fentanyl.

Traitement

Pour la prise en charge de la dépression respiratoire, les mesures immédiates à prendre comprennent le retrait du dispositif de FENTANYL TEVA SANTE et la stimulation physique ou verbale du patient. Ces mesures peuvent être suivies par l’administration d’un antagoniste spécifique des opioïdes tel que la naloxone.

La dépression respiratoire consécutive à un surdosage peut persister plus longtemps que l’effet de l’antagoniste des opioïdes. L’intervalle entre les doses d’antagoniste par voie IV doit être soigneusement choisi en raison de la possibilité de re-narcotisation après le retrait du dispositif ; une administration répétée ou une perfusion continue de naloxone peuvent être nécessaires. La neutralisation de l’effet narcotique peut provoquer l’apparition d’une douleur aiguë et une libération de catécholamines.

Si la situation clinique le justifie, la perméabilité des voies respiratoires doit être assurée et maintenue, éventuellement à l’aide d’une canule oropharyngée ou d’une sonde endotrachéale, de l'oxygène doit être administré et si besoin, la ventilation doit être assistée ou contrôlée. Une température corporelle adéquate et un apport hydrique doivent être maintenus.

En cas de survenue d’une hypotension sévère ou persistante, une hypovolémie doit être envisagée et l’état doit être géré par l’administration appropriée de liquides par voie parentérale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Analgésiques, Opioïdes, Dérivés de la phénylpipéridine, code ATC : N02AB03.

Mécanisme d’action

Le fentanyl est un analgésique opioïde qui interagit principalement sur les récepteurs aux opioïdes μ. Ses principaux effets thérapeutiques sont une analgésie et une sédation.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi du fentanyl transdermique a été évaluée au cours de 3 études en ouvert chez 289 enfants âgés de 2 ans à 17 ans inclus, présentant des douleurs chroniques, parmi lesquels 80 enfants étaient âgés de 2 à 6 ans inclus. Sur les 289 patients inclus dans ces 3 études, 110 ont débuté un traitement par fentanyl transdermique à la dose de 12 microgrammes/heure. Sur ces 110 patients, 23 (20,9 %) avaient précédemment reçu une dose équivalente à < 30 mg de morphine orale par jour, 66 (60,0 %) avaient reçu une dose équivalente à 30 à 44 mg de morphine orale par jour et 12 (10,9 %) avaient reçu une dose équivalente à au moins 45 mg de morphine orale par jour (données non disponibles pour 9 [8,2 %] sujets). Des doses d’initiation de 25 microgrammes/heure et plus ont été utilisées chez les 179 sujets restants dont 174 (97,2 %) qui ont reçu des doses d’opioïdes équivalentes à au moins 45 mg de morphine orale par jour. Parmi les 5 patients restants ayant reçu une dose d’initiation d’au moins 25 microgrammes/heure avec des doses d’opioïdes précédentes équivalentes à < 45 mg de morphine orale par jour, 1 (0,6 %) avait précédemment reçu une dose équivalente à < 30 mg de morphine orale par jour et 4 (2,2 %) avaient reçu une dose équivalente à 30 à 44 mg de morphine orale par jour (voir rubrique 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Le fentanyl transdermique permet une libération systémique continue de fentanyl pendant l’application de 72 heures. Après l’application du dispositif de fentanyl, le fentanyl est absorbé par la peau située sous le dispositif et un dépôt de fentanyl se concentre dans les couches supérieures de la peau. Le fentanyl devient ensuite accessible à la circulation systémique. Grâce à la matrice de polymère et à la diffusion du fentanyl au travers des couches cutanées, la vitesse de libération reste relativement constante. Le gradient de concentration qui existe entre le dispositif et la concentration la plus basse dans la peau entraîne la libération du médicament. La biodisponibilité moyenne du fentanyl après l’application du dispositif transdermique est de 92 %.

Après la première application du dispositif de fentanyl, les concentrations sériques de fentanyl augmentent progressivement et atteignent généralement un plateau au bout de 12 à 24 heures, après quoi elles restent relativement stables pendant le reste des 72 heures d’application. La concentration sérique d’équilibre est atteinte avant la fin de la deuxième application de 72 heures et se maintient pendant les applications ultérieures d’un dispositif de même taille. Du fait de l’accumulation, les valeurs de l’ASC et de la C_max entre deux doses sont, à l’équilibre, environ 40 % plus élevées qu’après une application unique. Les patients atteignent et maintiennent une concentration sérique d’équilibre qui est déterminée par les variations individuelles de la perméabilité de la peau et la clairance corporelle du fentanyl. Une importante variabilité inter-individuelle dans les concentrations plasmatiques a été observée.

Un modèle pharmacocinétique a indiqué que les concentrations sériques de fentanyl pouvaient augmenter de 14 % (intervalle de 0 à 26 %) si un nouveau dispositif était appliqué après un délai de 24 heures plutôt qu’après le délai d’application recommandé de 72 heures.

Une augmentation de la température cutanée peut accroître l’absorption du fentanyl appliqué par voie transdermique (voir rubrique 4.4). L’élévation de la température cutanée par l’application d’un coussin chauffant réglé à basse température sur le dispositif de fentanyl pendant les 10 premières heures lors d’une application unique a multiplié la valeur moyenne de l’ASC du fentanyl par 2,2 et a augmenté de 61 % la concentration moyenne à la fin de l’exposition à la chaleur.

Distribution

Le fentanyl est rapidement distribué dans divers tissus et organes comme l’indique l’important volume de distribution (3 à 10 L/kg après administration intraveineuse chez des patients). Le fentanyl s’accumule dans le muscle squelettique et les graisses et est lentement libéré dans le sang.

Dans une étude chez des patients atteints d’un cancer et traités par du fentanyl transdermique, le taux moyen de liaison aux protéines plasmatiques était de 95 % (intervalle de 77 à 100 %). Le fentanyl traverse facilement la barrière hémato-encéphalique. Le fentanyl traverse également le placenta et est excrété dans le lait maternel.

Biotransformation

Le fentanyl est une substance active avec une clairance élevée et est rapidement et largement métabolisé, principalement par le CYP3A4, dans le foie. Le métabolite principal, le norfentanyl, et les autres métabolites sont inactifs. Le fentanyl délivré par voie transdermique ne semble pas être métabolisé au niveau de la peau. Cette observation a été établie par un test sur des kératinocytes humains et par des études cliniques dans lesquelles 92 % de la dose libérée par le dispositif l’était sous forme de fentanyl inchangé, retrouvé dans la circulation systémique.

Elimination

Après une application du dispositif pendant 72 heures, la demi-vie moyenne du fentanyl varie de 20 à 27 heures. En raison de l’absorption continue du fentanyl à partir du dépôt cutané après le retrait du dispositif, la demi-vie du fentanyl après administration transdermique est d’environ 2 à 3 fois plus longue qu’après administration intraveineuse.

Après administration intraveineuse, la clairance totale moyenne du fentanyl dans les études varie généralement entre 34 et 66 L/h.

Dans les 72 heures suivant une administration intraveineuse de fentanyl, environ 75 % de la dose est excrété dans les urines et environ 9 % de la dose est retrouvé dans les selles. L’excrétion a principalement lieu sous la forme de métabolites, avec moins de 10 % de la dose excrété sous la forme active inchangée.

Linéarité/non-linéarité

Les concentrations sériques de fentanyl atteintes sont proportionnelles à la taille du dispositif de fentanyl transdermique. La pharmacocinétique du fentanyl transdermique n’est pas modifiée par des applications répétées.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Il existe une importante variabilité inter-individuelle dans la pharmacocinétique du fentanyl, dans les relations entre les concentrations de fentanyl, les effets thérapeutiques et les effets indésirables, et dans la tolérance aux opioïdes. La concentration minimale efficace du fentanyl dépend de l’intensité de la douleur et de l’utilisation antérieure de traitement opioïde. La concentration minimale efficace et la concentration toxique augmentent avec la tolérance. Il n’est donc pas possible d’établir un intervalle de concentration thérapeutique optimale en fentanyl. L’adaptation de la dose individuelle en fentanyl doit se baser sur la réponse du patient et le niveau de tolérance. Après l’application du premier dispositif et après une augmentation de la dose, un délai de 12 à 24 heures doit être pris en compte.

Populations particulières

Personnes âgées

Les données des études avec le fentanyl administré par voie intraveineuse suggèrent que la clairance peut être réduite et la demi-vie prolongée chez les personnes âgées. En outre, les patients âgés risquent d’être plus sensibles au médicament que les patients plus jeunes. Dans une étude conduite avec le fentanyl transdermique chez des sujets âgés sains la pharmacocinétique du fentanyl ne différait pas de façon significative de celle observée chez les sujets jeunes sains bien que le pic des concentrations sériques tendait à être inférieur et que les valeurs moyennes de demi-vie étaient augmentées jusqu’à environ 34 heures. Les patients âgés doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité du fentanyl et la dose doit être réduite si nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

L’effet d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du fentanyl devrait être limité car l’excrétion urinaire du fentanyl sous forme inchangée est inférieure à 10 % et il n’existe pas de métabolites actifs connus éliminés par le rein. Cependant, comme l’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du fentanyl n’a pas été évalué, la prudence est de rigueur (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité du fentanyl et la dose de FENTANYL TEVA SANTE doit être réduite si nécessaire (voir rubrique 4.4). Des données chez des patients cirrhotiques et des données de simulation chez des patients présentant différents grades d’insuffisance hépatique traités par du fentanyl transdermique indiquent que les concentrations de fentanyl peuvent être augmentées et que la clairance du fentanyl peut être diminuée en comparaison avec les sujets présentant une fonction hépatique normale. Les simulations indiquent que l’ASC à l’équilibre des patients atteints d’une insuffisance hépatique de grade B selon le score de Child-Pugh (score de Child-Pugh = 8) serait 1,36 fois plus importante que chez des patients présentant une fonction hépatique normale (grade A ; score de Child-Pugh = 5,5). Pour les patients présentant une insuffisance hépatique de grade C (score de Child-Pugh = 12,5), les résultats indiquent que la concentration du fentanyl s’accumule à chaque administration, conduisant chez ces patients à une ASC à l’équilibre 3,72 fois plus grande.

Population pédiatrique

Les concentrations de fentanyl ont été mesurées chez plus de 250 enfants âgés de 2 à 17 ans ayant reçu du fentanyl par voie transdermique à une dose allant de 12,5 à 300 microgrammes/heure. La clairance ajustée au poids corporel (L/h/kg) s’avère être plus élevée d’environ 80 % chez les enfants âgés de 2 à 5 ans, et d’environ 25 % chez les enfants de 6 à 10 ans, comparativement à celle observée chez les enfants de 11 à 16 ans dont la clairance devrait être similaire à celle des adultes. Ces résultats ont été pris en compte pour déterminer les recommandations posologiques chez les enfants (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Des études de toxicité standards sur la reproduction et le développement ont été conduites avec le fentanyl administré par voie parentérale. Dans une étude chez le rat, le fentanyl n’a pas eu d’effet sur la fertilité chez le mâle. Des études chez les rats femelles ont montré une réduction de la fertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire.

Les effets sur l’embryon étaient dus à la toxicité maternelle et non aux effets directs de la substance sur le développement embryonnaire. Il n’a pas été noté d’effet tératogène dans les études effectuées chez deux espèces (rat et lapin). Dans une étude sur le développement pré- et post-natal, le taux de survie de la progéniture a été significativement réduit aux doses qui entraînaient une légère diminution du poids des mères. Cet effet pourrait être dû soit à une modification des soins maternels, soit à un effet direct du fentanyl sur les petits. Il n’a pas été observé d’effets sur le développement somatique et sur le comportement de la progéniture.

Les tests de mutagénicité sur bactéries et chez les rongeurs ont donné des résultats négatifs. In vitro, le fentanyl a induit des effets mutagènes dans des cellules de mammifères comparables à ceux des autres analgésiques opioïdes. Un risque mutagène en cas d’utilisation à des doses thérapeutiques semble peu probable puisque ces effets ne sont apparus qu’à des concentrations élevées.

Une étude de cancérogenèse (injections sous-cutanées quotidiennes de chlorhydate de fentanyl hydrochloride pendant deux ans chez des rats Sprague Dawley) n’a donné aucun résultat indiquant un potentiel oncogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Matrice adhésive : en polyacrylate.

Support protecteur : feuille de polypropylène, encre d’impression bleue.

Feuille protectrice détachable : film de téréphtalate de polyéthylène siliconé.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Boîtes de 3, 5, 10 ou 20 dispositifs transdermiques sous sachets individuels composés de papier Kraft enrobé, feuille de polyéthylène de basse densité, feuille d’aluminium et Surlyn (copolymère thermoplastique d’éthylène/acide méthacrylique).

Boîtes de 3, 5, 10 ou 20 dispositifs transdermiques sous sachets sécurité enfant individuels composés de feuille de polyéthylène, adhésif, feuille d’aluminium, adhésif et Surlyn (copolymère thermoplastique d’éthylène/acide méthacrylique).

Boîtes de 3, 5, 10 ou 20 dispositifs transdermiques sous sachets sécurité enfant individuels composés de papier, adhésif, polyéthylène, polymère, aluminium, ionomère.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Instructions pour l’élimination :

Les dispositifs usagés doivent être pliés de telle façon que la face adhésive du dispositif soit repliée sur elle-même, puis placés à l’intérieur du système de récupération fourni dans l’emballage. Le système sera ensuite refermé par la bande adhésive, et placé hors de portée. La pochette ainsi fermée, contenant les dispositifs utilisés, ainsi que les dispositifs non utilisés doit être retournée à la pharmacie.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 385 084 5 1 : dispositif transdermique en sachet sécurité enfant. Boîte de 3 dispositifs avec un système de récupération.

· 34009 385 085 1 2 : dispositif transdermique en sachet sécurité enfant. Boîte de 5 dispositifs avec un système de récupération.

· 34009 572 644 0 6 : dispositif transdermique en sachet sécurité enfant. Boîte de 10 dispositifs avec un système de récupération.

· 34009 572 645 7 4 : dispositif transdermique en sachet sécurité enfant. Boîte de 20 dispositifs avec un système de récupération.

· 34009 275 607 3 6 : dispositif transdermique en sachet sécurité enfant composé de papier, adhésif, polyéthylène, polymère, aluminium, ionomère : boîte de 3 avec un système de récupération.

· 34009 275 609 6 5 : dispositif transdermique en sachet sécurité enfant composé de papier, adhésif, polyéthylène, polymère, aluminium, ionomère : boîte de 5 avec un système de récupération.

· 34009 585 595 3 2 : dispositif transdermique en sachet sécurité enfant composé de papier, adhésif, polyéthylène, polymère, aluminium, ionomère : boîte de 10 avec un système de récupération.

· 34009 585 597 6 1 : dispositif transdermique en sachet sécurité enfant composé de papier, adhésif, polyéthylène, polymère, aluminium, ionomère : boîte de 20 avec un système de récupération.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Médicament soumis à prescription médicale restreinte

Stupéfiant : prescription limitée à 28 jours.

Délivrance fractionnée de 14 jours.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l’arrêté du 31 mars 1999.

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