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DOXORUBICINE TEVA 10 mg/5 ml, solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 30/04/2024
DOXORUBICINE TEVA 10 mg/5 mL, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chlorhydrate de doxorubicine................................................................................................. 10 mg
Pour 5 mL de solution injectable.
Excipient à effet notoire : sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
· Sarcomes des os et des parties molles ;
· Maladie de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens ;
· Tumeurs solides de l'enfant ;
· Cancers du poumon ;
· Leucémies aiguës et chroniques ;
· Cancers de la vessie, de l'ovaire, de l'estomac.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Administration intraveineuse :
La dose totale de doxorubicine par cycle peut varier en fonction du protocole thérapeutique (monothérapie ou association à d’autres cytotoxiques) et de l’indication thérapeutique.
Dose initiale recommandée :
En monothérapie, la dose initiale recommandée par cycle chez l’adulte est de 60 à 90 mg/m2 de surface corporelle.
La dose totale par cycle peut être administrée en dose unique ou sur 3 jours successifs ou enfin à J1 et J8. Dans les conditions où le patient récupère normalement de la toxicité induite par le traitement (notamment dépression médullaire et stomatite), chaque cycle peut être répété toutes les 3 à 4 semaines.
L’administration de la doxorubicine en cycle hebdomadaire de 10 à 20 mg/m2 a aussi montré son efficacité. Si la doxorubicine est utilisée en association avec d’autres cytotoxiques dont la toxicité peut se surajouter, la dose recommandée par cycle est alors de 30 à 60 mg/m2.
Adaptation posologique :
· Atteinte de la fonction hépatique :
Le taux de bilirubine doit être surveillé avant chaque traitement. En cas d’atteinte de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4), des réductions de doses sont recommandées selon :
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Paramètres de biochimie sérique |
Dose à administrer (en pourcentage de la dose théorique) |
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Bilirubine : 20-51 μmol/l Ou ASAT : 2 à 4 fois la limite supérieure de la normale |
50
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Bilirubine > 51 μmol/l Ou ASAT > 4 fois la limite supérieure de la normale |
25 |
La doxorubicine ne doit pas être administrée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique (voir rubrique 4.3).
Autres populations particulières : des doses initiales plus faibles ou un espacement plus important des cycles de traitement doivent être envisagés chez les patients lourdement prétraités, les enfants, les personnes âgées, les patients obèses ou les patients avec un envahissement médullaire tumoral (voir rubrique 4.4).
Administration intravésicale :
La doxorubicine administrée par voie intravésicale peut être utilisée pour le traitement des tumeurs superficielles de la vessie ou en prophylaxie pour réduire la résurgence après une résection trans-urétrale. L’administration intravésicale n’est pas appropriée pour le traitement des tumeurs invasives qui ont envahi la couche musculeuse de la paroi de la vessie.
Mode d’administration
Administration intraveineuse
La dose de doxorubicine doit être injectée en 3 à 5 minutes minimum et en 10 minutes maximum (afin de réduire le risque de thrombose ou d’extravasation) dans la tubulure d'une perfusion veineuse de solution de chlorure de sodium isotonique à 0,9 % ou de solution de glucose à 5 %:
Une injection directe en bolus n’est pas recommandée en raison du risque d’extravasation, qui peut survenir même en présence d’un retour sanguin adéquat à l’aspiration.
ATTENTION
Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est intraveineuse.
Toute extravasation risquerait de produire une nécrose des tissus environnants. Dans ce cas, il convient d'interrompre immédiatement l'injection.
Administration intravésicale
Des instillations de 30 à 50 mg dans 25 à 50 mL de solution saline sont recommandées. En cas de toxicité locale (cystite), la dose doit être instillée dans 50 à 100 mL de solution alcaline. Le patient doit continuer à recevoir des instillations à intervalles hebdomadaires à mensuels (voir rubrique 4.4).
La doxorubicine doit être instillée à l’aide d’un cathéter maintenu en intravésical pendant 1 à 2 heures. Pendant l’instillation, le patient doit se retourner afin de s’assurer que la muqueuse vésicale ait le plus de contact possible avec la solution administrée. Afin d’éviter une dilution du produit dans les urines, le patient doit être informé de ne boire aucune boisson dans les 12 heures précédant l’instillation. Le patient doit uriner à la fin de l’instillation.
Modalités de manipulation
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La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :
· grossesse ;
· allaitement (voir rubrique 4.6) ;
· en association avec les vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) (voir rubrique 4.5) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle et ce pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie ;
Administration intraveineuse :
· myélosuppression persistante ;
· insuffisance hépatique sévère ;
· insuffisance myocardique sévère ;
· infarctus du myocarde récent ;
· arythmie sévère ;
· traitements antérieurs par la doxorubicine, daunorubicine, épirubicine, idarubicine et/ou d’autres anthracyclines ou anthracènediones à la dose maximale cumulative (voir rubrique 4.4).
Administration intravésicale :
· infections urinaires ;
· inflammation de la vessie ;
· hématurie.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La doxorubicine ne doit être administrée que sous la surveillance de médecins qualifiés ayant l’expérience de l’usage des traitements cytotoxiques.
Avant d’initier un traitement par la doxorubicine, le patient devra s’être rétabli des toxicités aiguës (telles que stomatite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées) induites par un traitement cytotoxique antérieur.
La clairance systémique de la doxorubicine est réduite chez les patients obèses (> 130 % par rapport à une personne de poids normal) (voir rubrique 4.2).
Ce médicament est déconseillé en association avec la phénytoïne (et, par extrapolation, la fosphénytoïne) et l’olaparib (voir rubrique 4.5).
Fonction cardiaque
Un risque de cardiotoxicité est associé au traitement par les anthracyclines. Elle peut se manifester de façon immédiate ou retardée.
Cardiotoxicité immédiate : elle consiste principalement en une tachycardie sinusale et/ou des anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) telles que des modifications non spécifiques de l'onde ST-T. Des tachyarythmies incluant des complexes ventriculaires prématurés, une tachycardie ventriculaire, une bradycardie ainsi que des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire (bloc de branche) ont été également décrits. Ces effets, rarement importants sur le plan clinique, ne constituent habituellement pas un motif d'arrêt du traitement et ne sont généralement pas prédictifs du développement d'une cardiotoxicité retardée.
Cardiotoxicité retardée : elle peut se développer tardivement au cours du traitement ou dans les deux à trois mois qui suivent la fin de celui-ci. Des cas plus tardifs survenant plusieurs mois voire plusieurs années après la fin du traitement ont également été décrits.
Une cardiomyopathie retardée se manifeste par une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive tels que dyspnée, œdème pulmonaire, œdème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme de galop. Des effets subaigus tels que péricardites/myocardites ont aussi été rapportés.
Une insuffisance cardiaque congestive menaçant le pronostic vital est la forme la plus sévère de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulative limitant la dose de ce médicament.
La fonction cardiaque doit être évaluée avant et tout au long du traitement afin de réduire le risque d'insuffisance cardiaque sévère. Il est possible de réduire le risque par un suivi régulier de la FEVG au cours du traitement avec arrêt immédiat de la doxorubicine dès les premiers signes d'altération fonctionnelle. La méthode quantitative appropriée pour l'évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG) comprend la scintigraphie ventriculaire (MUGA) ou l'échocardiographie (ECHO). Une évaluation cardiaque initiale au moyen d'un ECG et accompagnée soit d'une scintigraphie ventriculaire soit d'une échocardiographie est recommandée, tout particulièrement chez les patients présentant des facteurs de risque de toxicité cardiaque accrue. Des déterminations répétées de la FEVG par MUGA ou ECHO doivent être réalisées en particulier lors de l'utilisation de doses élevées et cumulatives d'anthracyclines. La technique utilisée pour l'évaluation doit être reproductible tout au long du suivi.
La probabilité de développer une insuffisance cardiaque congestive, estimée à environ 1 à 2 % pour une dose cumulée de 300 mg/m², augmente lentement jusqu’à des doses cumulatives de doxorubicine de 450-550 mg/m². Au-delà, le risque de développer une insuffisance cardiaque congestive augmente rapidement, il est recommandé de ne pas dépasser une dose cumulative maximale de 550 mg/m².
Les facteurs de risque de toxicité cardiaque sont notamment une affection cardio-vasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ou concomitante au niveau de la région médiastinale/péricardique, un traitement antérieur par d'autres anthracyclines ou des anthracènediones et l'utilisation concomitante d'autres médicaments pouvant altérer la contractilité cardiaque ou des médicaments cardiotoxiques (par ex, trastuzumab). Les anthracyclines, dont la doxorubicine, ne doivent être administrés en association à d’autres médicaments cardiotoxiques que sous l’étroite surveillance de la fonction cardiaque du patient (voir rubrique 4.5). Les patients recevant des anthracyclines après l’arrêt d’un traitement par d’autres médicaments cardiotoxiques, particulièrement ceux présentant une longue demi-vie, tel que le trastuzumab, peuvent être sujets à un risque accru de cardiotoxicité. La demi-vie rapportée du trastuzumab est variable. Le trastuzumab peut persister dans la circulation jusqu'à 7 mois.
Par conséquent, les prescripteurs doivent éviter, lorsque cela est possible, les traitements contenant une anthracycline pendant les 7 mois qui suivent l’arrêt du trastuzumab. Si cela n’est pas possible, la fonction cardiaque du patient doit être surveillée attentivement.
Le suivi de la fonction cardiaque doit être particulièrement strict chez les patients qui reçoivent des doses cumulatives élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque. Néanmoins, la toxicité cardiaque associée à la doxorubicine peut survenir avec des doses cumulatives plus faibles, que des facteurs de risque soient présents ou non.
Le risque de développer une cardiotoxicité retardée à la suite de l’administration de doxorubicine est plus important chez l’enfant et l’adolescent. Le risque est également plus important chez la femme que chez l’homme. Il convient donc d’effectuer un suivi cardiaque régulier.
Il est probable que la toxicité de la doxorubicine et des autres anthracyclines ou des anthracènediones soit additive.
Toxicité hématologique
Comme les autres cytotoxiques, la doxorubicine peut provoquer une myélosuppression. Les paramètres hématologiques, dont la numération des globules blancs, doivent être évalués avant et pendant chaque cycle de traitement. La principale anomalie hématologique de la doxorubicine est une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) dose-dépendante et réversible ; cette manifestation est aussi la toxicité aiguë dose-limitante la plus fréquente. La leucopénie et la neutropénie atteignent généralement le nadir entre le 10ème et le 14ème jour de traitement ; les valeurs de leucocytes/neutrophiles se normalisant dans la plupart des cas vers le 21ème jour. Une thrombocytopénie et une anémie peuvent aussi survenir. Les conséquences cliniques d’une myélosuppression sévère incluent fièvre, infection, sepsis/septicémie, choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaire ou décès.
Leucémies secondaires
Une leucémie secondaire, précédée ou non d’une phase préleucémique a été rapportée chez des patients traités par anthracyclines, dont la doxorubicine.
La leucémie secondaire est plus fréquente quand de tels médicaments sont administrés :
· en association avec des agents antinéoplasiques agissant sur l’ADN ;
· en association avec une radiothérapie ;
· chez des patients lourdement prétraités par des cytotoxiques ;
· ou lorsque les doses d’anthracyclines ont été successivement augmentées.
Ces leucémies peuvent présenter une période de latence de 1 à 3 ans.
Toxicité gastro-intestinale
La doxorubicine est émétisante. Une mucite et/ou stomatite apparait généralement en début de traitement. En cas de gravité, elle peut évoluer en quelques jours vers une ulcération de la muqueuse. La plupart des patients guérissent vers la 3ème semaine de traitement.
Fonction hépatique
L’élimination étant principalement hépato-biliaire, les taux de bilirubine sérique totale et d’ASAT doivent être déterminés avant et pendant le traitement. Les patients ayant un taux de bilirubine ou d’ASAT élevé risquent de présenter un ralentissement de la clairance de la doxorubicine associé à une augmentation de sa toxicité globale. En conséquence, un ajustement posologique est recommandé (voir rubrique 4.2). En cas d’insuffisance hépatique sévère, la doxorubicine ne doit pas être administrée (voir rubrique 4.3).
Réaction au point d’injection
Une injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans la même veine peuvent provoquer une phlébo-sclérose. Le respect des modalités d’administration (voir rubrique 4.2) peut minimiser le risque de phlébite/thrombophlébite au site d’injection.
Extravasation
L’extravasation de la doxorubicine pendant l’injection intraveineuse peut provoquer une douleur locale, des lésions sévères des tissus (vésication, cellulite sévère) et une nécrose. Si des signes ou des symptômes d’extravasation apparaissent pendant l’administration intraveineuse de la doxorubicine, la perfusion du produit doit être immédiatement interrompue.
Autres
La doxorubicine peut potentialiser la toxicité d’autres traitements anticancéreux. Une exacerbation de cystite hémorragique induite par le cyclophosphamide et une augmentation de l’hépatotoxicité induite par le 6-mercaptopurine ont été rapportées. Des toxicités radio-induites (sur le myocarde, les muqueuses, la peau et le foie) ont aussi été rapportées.
Comme avec d’autres agents cytotoxiques, des thrombophlébites et des phénomènes thromboemboliques, dont l’embolie pulmonaire (dans certains cas fatale), ont été rapportés lors de la prise de la doxorubicine.
Syndrome de lyse tumorale
La doxorubicine peut entrainer une hyperuricémie en raison d’un catabolisme important des purines résultant de la lyse rapide des cellules cancéreuses induite par le traitement cytotoxique (syndrome de lyse tumorale).
Les taux sanguins d’acide urique, de potassium, de phosphate et de calcium, ainsi que la créatinine doivent être contrôlés après l’initiation du traitement.
L’hydratation, l’alcalinisation des urines et l’administration prophylactique d’allopurinol dans le but de prévenir l’hyperuricémie, peuvent réduire les risques des possibles complications liées au syndrome de lyse tumorale.
Effets immunosuppresseurs- sensibilité accrue aux infections
L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés par une chimiothérapie incluant la doxorubicine, peut entrainer des infections sévères ou fatales.
La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de la doxorubicine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés. Cependant la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.
Toxicité embryo-fœtale
La doxorubicine peut provoquer une génotoxicité. Une méthode de contraception efficace est requise pour les patients hommes et femmes durant le traitement et pendant une certaine période après le traitement par doxorubicine.
Il doit être conseillé aux patients qui souhaitent avoir des enfants après la fin du traitement d’obtenir, si cela est approprié et disponible, un avis médical sur le plan génétique (voir rubriques 4.6 et 5.3)
Mises en garde et précautions d’emploi liées à d’autres voies d’administration :
Administration intravésicale :
L’administration de la doxorubicine par voie intravésicale peut entrainer des symptômes de cystite chimique (dysurie, polyurie, nycturie, strangurie, hématurie, gêne vésicale, nécrose de la paroi vésicale) et de constriction vésicale. Une attention spéciale est requise en cas de cathétérisation (obstruction de l’urètre due à une tumeur intravésicale massive).
Excipient
Ce médicament contient 17,70 mg de sodium par flacon de 5 mL, ce qui équivaut à 0,88 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
INTERACTIONS LIEES A LA DOXORUBICINE
La doxorubicine est surtout utilisée en association avec d’autres cytotoxiques.
Une toxicité additive peut survenir notamment pour les effets médullaires/hématologiques et gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4). L’utilisation de la doxorubicine dans des chimiothérapies associant d’autres produits potentiellement cardiotoxiques (par exemple : cyclophosphamide), de même que l’utilisation concomitante d’autres produits à visée cardiaque (par exemple, inhibiteurs calciques) requièrent une surveillance de la fonction cardiaque tout-au-long du traitement.
Les modifications de la fonction hépatique induites par des traitements concomitants peuvent affecter le métabolisme, la pharmacocinétique, l’efficacité et/ou la toxicité de la doxorubicine.
Quand le paclitaxel est administré avant la doxorubicine, il peut augmenter les taux plasmatiques de la doxorubicine et/ou de ses métabolites. Certaines données indiquent que cet effet est mineur quand l’anthracycline est administrée avant le paclitaxel.
Associations à prendre en compte
+ Sorafénib
En cas d’association au sorafénib, risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de la doxorubicine.
Lors de la prise concomitante de sorafénib à la posologie de 400 mg, deux fois par jour, l'aire sous la courbe de doxorubicine a été dans certains cas augmentée (21 % - 47 %) et dans d'autres cas inchangée. La signification clinique de ces résultats n’est pas connue.
+ Vérapamil
Risque de majoration de la toxicité de la doxorubicine par augmentation de ses concentrations plasmatiques.
Autres interactions :
La doxorubicine est le substrat majeur des cytochromes P450 CYP3A4 et CYP2D6 et de la glycoprotéine P (P-gp). Des interactions cliniquement significatives induisant l’augmentation de la concentration ainsi que de l’effet thérapeutique de la doxorubicine ont été rapportées avec les inhibiteurs des CYP3A4, CYP2D6 et /ou glycoprotéine P (par exemple : vérapamil). Les inducteurs de la CYP3A4 (par exemple : phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) et de la glycoprotéine P peuvent diminuer la concentration de doxorubicine.
L’ajout de la ciclosporine à la doxorubicine peut conduire à une augmentation de l’aire sous la courbe concentration-temps (ASC) de la doxorubicine et du doxorubicinol. Cette augmentation est probablement due à la diminution de la clairance de la molécule mère et une diminution du métabolisme du doxorubicinol. Des publications suggèrent que l’ajout de ciclosporine à la doxorubicine, entraine une toxicité hématologique plus importante et plus longue qu’avec la doxorubicine seule. Des cas de coma et de convulsions ont également été décrits suite à l’administration concomitante de ces deux molécules.
INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR (acénocoumarol, fluindione, phénindione, tioclomarol, warfarine).
Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)
+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe).
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.
Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
+ Olaparib
Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.
Associations faisant l’objet de précautions d’emploi
+ Antivitamines K
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.
Contrôle plus fréquent de l’INR.
Associations à prendre en compte
+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
+ Flucytosine
Risque de majoration de la toxicité hématologique.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse et/ou pendant l’allaitement.
Grossesse
L’embryotoxicité de la doxorubicine a été confirmée in vitro et in vivo. L’administration de la doxorubicine à des rats femelles avant et pendant la fécondation, la grossesse et l’allaitement, a été toxique pour la femelle et le fœtus.
La toxicité fœtale de la doxorubicine administrée à la femme enceinte a été démontrée. Si une femme reçoit de la doxorubicine durant sa grossesse ou qu’elle tombe enceinte alors qu’elle est traitée par la doxorubicine, elle doit être informée des risques encourus par le fœtus.
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d’éviter de tomber enceintes et d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois et 10 jours après la dernière dose. Il doit être conseillé aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par doxorubicine et pendant au moins 3 mois et 10 jours après la dernière dose (voir rubrique 4.4).
Allaitement
La doxorubicine est excrétée dans le lait maternel. En raison de la possibilité d’effets indésirables graves dus à la doxorubicine chez les nourrissons allaités, les femmes ne doivent pas allaiter pendant leur traitement par doxorubicine et pendant au moins 10 jours après la dernière dose.
Fertilité
Chez la femme, le traitement par doxorubicine peut causer une stérilité. La doxorubicine peut entraîner une aménorrhée. L’ovulation et les menstruations réapparaissent généralement après l’arrêt du traitement, bien qu’une ménopause précoce puisse apparaître.
Chez l’homme, la doxorubicine est mutagène et peut induire une atteinte chromosomique des spermatozoïdes. Une oligospermie ou une azoospermie peut apparaître et être permanente. Cependant, un retour à la normal du taux de spermatozoïdes a été plusieurs fois rapporté. Cela peut se produire plusieurs années après la fin du traitement. Les hommes traités par doxorubicine doivent utiliser une méthode efficace de contraception.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables rapportés suite au traitement par doxorubicine sont présentés ci-dessous par classes de système d’organe MedDRA et par fréquence.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 % à < 10 %), peu fréquent (≥ 0,1 % à < 1 %), rare (≥ 0,01 % à < 0,1 %), très rare (< 0,01 %), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau des Effets indésirables
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Infections et infestations |
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Très fréquent |
Infection |
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Fréquent |
Sepsis |
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Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) |
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Fréquence indéterminée |
Leucémie lymphoïde aiguë, leucémie myéloïde aiguë |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Très fréquent |
Leucopénie, neutropénie, anémie, thrombocytopénie |
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Affections du système immunitaire |
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Fréquence indéterminée |
Réaction anaphylactique |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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|
Très fréquent |
Anorexie |
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Fréquence indéterminée |
Déshydratation, hyperuricémie |
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Affections oculaires |
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|
Fréquent |
Conjonctivite |
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Fréquence indéterminée |
Kératite, augmentation du larmoiement |
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Affections cardiaques |
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Fréquent |
Insuffisance cardiaque congestive, tachycardie sinusale et ventriculaire |
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Fréquence indéterminée |
Bloc auriculo-ventriculaire et bloc de branche, tachyarythmie |
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Affections vasculaires |
|
|
Peu fréquent |
Embolie |
|
Fréquence indéterminée |
Choc, hémorragie, thrombophlébite, phlébite, bouffées de chaleur |
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Affections gastro-intestinales |
|
|
Très fréquent |
Inflammation des muqueuses/stomatite, diarrhée, vomissements, nausées |
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Fréquent |
Œsophagite, douleurs abdominales |
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Fréquence indéterminée |
Hémorragie gastro-intestinale, gastrite érosive, colite, décoloration des muqueuses |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Très fréquent |
Erythrodysesthésie palmoplantaire, alopécie |
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Fréquent |
Urticaire, rash, hyperpigmentation cutanée, hyperpigmentation unguéale |
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Fréquence indéterminée |
Réaction de photosensibilité, réaction de rappel, prurit, trouble cutané |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Fréquence indéterminée |
Chromaturie a |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
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Fréquence indéterminée |
Aménorrhée, azoospermie, oligospermie |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
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Très fréquent |
Pyrexie, asthénie, frissons |
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Fréquent |
Réaction au point de perfusion |
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Fréquence indéterminée |
Malaise |
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Investigations |
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Très fréquent |
Diminution de la fraction d’éjection, anomalies de l’électrocardiogramme, anomalies des transaminases, prise de poids b |
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a Pendant un à deux jours après l’administration b observée chez des patients présentant un cancer du sein précoce et recevant une thérapie adjuvante à base de doxorubicine (étude NSABP B-15) |
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Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
L'hémodialyse est inutile, la doxorubicine étant excrétée en majorité par voie biliaire et intestinale.
En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets indésirables soient exagérés.
Sont observés notamment : une myélosuppression sévère (principalement leucopénie et thrombocytopénie), une toxicité gastro-intestinale (principalement mucite) ainsi qu’une toxicité cardiaque aiguë. Il faut donc surveiller de façon très stricte la fonction cardiaque et effectuer quotidiennement des numérations formules sanguines.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTHRACYCLINES ET APPARENTES, code ATC : L01DB01.
Antinéoplasique cytostatique antibiotique de la famille des anthracyclines.
Les études fondamentales ont montré que la doxorubicine se fixe rapidement sur les structures nucléaires de la cellule, bloquant la synthèse de l'A.D.N. et de l'A.R.N. comme agent intercalant au niveau de l'A.D.N.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La courbe d'élimination plasmatique du produit est triphasique avec une phase initiale rapide, d'une demi-vie d'environ 5 minutes et une phase terminale lente, d'une demi-vie d'environ 36 heures.
La doxorubicine est éliminée essentiellement par l'excrétion biliaire sous forme de produit inchangé et de métabolites (40 à 50 % de la dose en 7 jours).
L'excrétion urinaire est négligeable (environ 10 % de la dose, principalement sous forme de produit inchangé).
Compte-tenu de l'élimination hépato-biliaire de la doxorubicine, toute modification de la fonction hépatique peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques du produit avec une demi-vie très allongée en cas d'insuffisance hépatique sévère et un risque de toxicité.
5.3. Données de sécurité préclinique
La doxorubicine est génotoxique dans une batterie de tests in-vitro ou in-vivo. Une augmentation de l’incidence des tumeurs mammaires chez le rat a été rapportée. Il a été également constaté une tendance au retard voire à l’arrêt de la maturation folliculaire chez le chien femelle.
Altération de la fertilité
Dans les études chez l’animal, la doxorubicine a montré des effets toxiques sur les organes de reproduction males, se traduisant par une atrophie testiculaire, une dégénérescence diffuse des tubules séminifères et une hypospermie.
Chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.
La doxorubicine ne doit pas être mélangée avec le fluorouracile (par exemple dans la même poche de perfusion ou au site d’injection en Y d’une tubulure de perfusion IV) depuis qu’il a été rapporté que ces médicaments sont incompatibles car un précipité pourrait se former. Si une association de la doxorubicine avec le fluorouracile est nécessaire, il est recommandé de rincer la tubulure IV entre l’administration de ces deux médicaments.
Après dilution dans du chlorure de sodium à 0,9 % ou du glucose à 5 % pour des solutions de concentration comprises entre 0,05 et 5 mg/mL, la stabilité physicochimique a été démontrée pendant 7 jours à une température comprise entre 15°C et 25°C et à l'abri de la lumière. Toutefois, d'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
5 mL de solution en flacon (verre de type I) avec bouchon en butylélastomère ; boîte de 1.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La solution peut être diluée dans du chlorure de sodium à 0,9 % ou du glucose à 5 % à des concentrations comprises entre 0,05 et 5 mg/mL.
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
En cas de fuite ou de renversement du produit, la surface doit être laissée en contact avec l’hypochlorite de sodium dilué (1% de chlore libre) puis rincée avec de l’eau.
En cas de contact accidentel de la solution avec la peau, laver immédiatement et abondamment à l’eau savonneuse ou avec une solution de bicarbonate de sodium, et consulter un médecin.
Cependant, il convient de ne pas abimer la peau en frottant avec une brosse.
En cas de contact avec le ou les yeux, retenir la paupière en arrière, rincer abondamment à l’eau pendant au moins 15 minutes, puis consulter un médecin.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
100- 110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 559 486 6 7 : 5 mL en flacon (verre); boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Médicament à prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
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