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NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 09/02/2023
NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chaque comprimé actif blanc à blanc cassé contient 2,5 mg d'acétate de nomégestrol et 1,5 mg d'estradiol (sous forme hémihydratée).
Chaque comprimé placebo vert ne contient aucune substance active.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé actif blanc à blanc cassé contient 53 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Chaque comprimé placebo vert contient 84 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Actif
Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe à bord biseauté et gravé « M » sur une face et « NE » sur l'autre face ; environ 5,5 mm de diamètre.
Placebo
Comprimé vert tacheté, rond, biconvexe non enrobé et gravé « I » d'un côté et lisse de l'autre ; environ 5,5 mm de diamètre.
4.1. Indications thérapeutiques
La décision de prescrire NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé en comparaison des autres contraceptifs hormonaux combinés (CHC) (voir rubriques 4.3 et 4.4).
4.2. Posologie et mode d'administration
Les comprimés doivent être pris à hauteur de 1 comprimé par jour pendant 28 jours consécutifs. Chaque boîte comprend d’abord 24 comprimés actifs blancs, suivis de 4 comprimés placebo verts. Une nouvelle boîte doit être entamée immédiatement après que la boîte précédente a été terminée, sans faire de pause et qu’une hémorragie de privation soit présente ou pas. L’hémorragie de privation commence habituellement 2-3 jours après la prise du dernier comprimé blanc et peut ne pas être terminée avant que la boîte suivante soit entamée. Voir « Contrôle du cycle » dans la rubrique 4.4.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Bien qu’aucune donnée concernant les patientes en insuffisance rénale ne soit disponible, il est peu probable que cette affection ait une incidence sur l’élimination du nomégestrol acétate et de l’estradiol.
Insuffisance hépatique
Aucune étude clinique n’a été réalisée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique. Le métabolisme des hormones stéroïdiennes pouvant être altéré chez les patientes atteintes d’une maladie grave du foie, l’utilisation de NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé n’est pas indiquée chez ces femmes tant que les valeurs des paramètres de la fonction hépatique ne sont pas revenues à la normale (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les adolescentes de moins de 18 ans. Il n’y a pas d’utilisation pertinente de NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé chez les enfants et les adolescentes avant l’apparition des premières règles.
Mode d’administration
Voie orale.
Comment prendre NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé
Les comprimés doivent être pris chaque jour au même moment de la journée, indifféremment au cours ou en dehors des repas. Les comprimés doivent être avalés avec une boisson si nécessaire, dans l’ordre indiqué sur la plaquette. Des autocollants indiquant les 7 jours de la semaine sont fournis. La femme doit sélectionner l’autocollant commençant par le jour où elle débute la prise des comprimés et le coller sur la plaquette.
Comment commencer NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé
Si aucun contraceptif hormonal n’était utilisé précédemment (au cours du dernier mois)
La plaquette doit être entamée le 1er jour du cycle menstruel (c.-à-d. le premier jour de ses règles). Dans ce cas, aucune mesure contraceptive supplémentaire n’est nécessaire.
Si un CHC (contraceptif oral combiné [COC], anneau vaginal ou dispositif transdermique) était utilisé précédemment
La femme doit commencer à prendre NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé de préférence le lendemain de la prise du dernier comprimé actif (dernier comprimé contenant les substances actives) du COC utilisé précédemment, et au plus tard le jour suivant la période normale sans comprimé ou avec comprimés placebo de son COC précédent. Si un anneau vaginal ou un dispositif transdermique était utilisé, la femme doit commencer à prendre NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé de préférence le jour du retrait, et au plus tard le jour où un nouveau dispositif aurait dû être mis en place.
Si une méthode uniquement progestative (micropilule, implant, injection) ou un dispositif intra-utérin (DIU) à libération hormonale était utilisé précédemment
La femme peut arrêter la micropilule le jour de son choix et doit commencer à prendre NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé le lendemain. L’implant ou le DIU peut être retiré n’importe quel jour et NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé doit être commencé le jour du retrait. Si un contraceptif injectable était utilisé, NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé doit être commencé le jour où l’injection suivante aurait dû être effectuée. Dans tous ces cas, il doit être conseillé à la femme d’utiliser en complément une méthode contraceptive mécanique jusqu’à ce qu’elle ait pris les comprimés actifs blancs pendant 7 jours sans interruption.
Suite à une interruption de grossesse au cours du premier trimestre
La femme peut commencer à prendre le traitement immédiatement. Dans ce cas, aucune mesure contraceptive supplémentaire n’est nécessaire.
Suite à un accouchement ou à une interruption de grossesse au cours du deuxième trimestre
Il doit être conseillé à la femme de commencer à prendre le traitement 21 à 28 jours après l’accouchement ou l’interruption de grossesse au cours du deuxième trimestre. Si le traitement est commencé plus tardivement, elle devra recourir en complément à une méthode contraceptive mécanique jusqu’à la fin des 7 premiers jours de prise ininterrompue des comprimés actifs blancs. Cependant, si la patiente a déjà eu des rapports sexuels, l’éventualité d’une grossesse doit être exclue avant d'entamer le traitement par COC ou la femme doit attendre le retour de ses règles. Concernant l’allaitement, voir la rubrique 4.6.
Conduite à tenir en cas d’oubli de comprimés
Les recommandations suivantes s’appliquent uniquement aux oublis de comprimés actifs blancs : S’il s’est écoulé moins de 24 heures depuis l’oubli d’un comprimé actif, la protection contraceptive n’est pas altérée. La femme doit alors prendre le comprimé dès qu’elle s’en aperçoit et continuer le traitement à l’heure habituelle. S’il s’est écoulé 24 heures ou plus depuis l’oubli du comprimé actif, la protection contraceptive peut être altérée. La conduite à tenir en cas d’oubli peut être définie d’après les deux règles de base suivantes :
· 7 jours de prise ininterrompue des comprimés actifs blancs sont nécessaires pour obtenir une inhibition adéquate de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.
· Plus le nombre de comprimés actifs blancs oubliés est élevé et plus les comprimés oubliés sont proches des 4 comprimés placebo verts, plus le risque de grossesse est important.
Jour 1-7
La femme doit prendre le dernier comprimé blanc oublié dès qu’elle s’en aperçoit, même si cela implique de prendre deux comprimés simultanément. Elle poursuivra ensuite le traitement à l’heure habituelle. En outre, une méthode contraceptive mécanique telle que le préservatif doit être utilisée jusqu’à ce qu’elle ait terminé 7 jours de prise ininterrompue des comprimés blancs. Si la femme a eu des rapports sexuels au cours des 7 jours précédents, la possibilité d’une grossesse doit être envisagée.
Jour 8-17
La femme doit prendre le dernier comprimé blanc oublié dès qu’elle s’en aperçoit, même si cela implique de prendre deux comprimés simultanément. Elle poursuivra ensuite le traitement à l’heure habituelle. Si la femme a correctement pris ses comprimés pendant les 7 jours précédant le comprimé oublié, il n’est pas nécessaire d’utiliser une méthode contraceptive supplémentaire. Si toutefois elle a oublié plus d’1 comprimé, il faut lui conseiller d’utiliser une méthode contraceptive supplémentaire jusqu’à ce qu’elle ait terminé 7 jours de prise ininterrompue des comprimés blancs.
Jour 18-24
Le risque de réduction de la fiabilité est plus élevé en raison de l’imminence de la phase des comprimés placebo verts. Cependant, il est encore possible d’éviter la réduction de la protection contraceptive en ajustant le calendrier de prise des comprimés. En suivant l’une des deux options suivantes, il n’est pas nécessaire d’utiliser une méthode contraceptive supplémentaire dès lors que la femme a correctement pris ses comprimés pendant les 7 jours précédant le comprimé oublié. Si ce n’est pas le cas, elle doit respecter la première de ces deux options et utiliser en plus une méthode contraceptive supplémentaire pendant les 7 jours suivants.
· 1. La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu’elle s’en aperçoit, même si cela implique de prendre deux comprimés simultanément. Elle poursuivra ensuite le traitement à l’heure habituelle jusqu’à épuisement des comprimés actifs. Les 4 comprimés placebo de la dernière rangée doivent être jetés. La plaquette suivante doit être entamée immédiatement. Il est peu probable que l’hémorragie de privation survienne avant la fin de la phase des comprimés actifs de la deuxième boîte mais des métrorragies ou « spottings » sont possibles pendant la prise des comprimés.
· 2. Il peut également être conseillé à la femme d’interrompre la prise des comprimés actifs de la plaquette en cours. Elle peut alors prendre directement les comprimés placebo de la dernière rangée pendant un maximum de 3 jours, de façon à ce que le nombre total de comprimés placebo pris et de comprimés actifs blancs oubliés ne dépasse pas 4, puis continuer avec la plaquette suivante.
Si la femme a oublié plusieurs comprimés et ne présente pas ensuite d’hémorragie de privation lors de la prise des comprimés placebo, la possibilité d’une grossesse doit être envisagée. Remarque : si la femme n’est pas certaine du nombre de comprimés oubliés ou de leur couleur et de la recommandation à suivre, elle doit utiliser une méthode contraceptive mécanique jusqu’à ce qu’elle ait terminé 7 jours de prise ininterrompue des comprimés actifs blancs.
Les recommandations suivantes s’appliquent uniquement aux oublis de comprimés placebo verts :
La protection contraceptive n’est pas altérée. Les comprimés placebo verts situés sur la dernière (4ème) rangée de la plaquette peuvent être ignorés. Cependant, il est recommandé de jeter les comprimés oubliés afin d’éviter que la période sous placebo ne soit accidentellement prolongée.
Conseils en cas de troubles gastro-intestinaux
En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple : des vomissements ou une diarrhée), l’absorption des substances actives peut être incomplète et des mesures contraceptives complémentaires sont nécessaires. Si les vomissements surviennent dans les 3-4 heures après la prise d’un comprimé blanc, c’est comme si le comprimé avait été oublié et un autre comprimé doit être pris dès que possible. Ce comprimé doit être pris si possible dans les 24 heures qui suivent l’heure habituelle de prise du comprimé. Le comprimé suivant sera alors pris au moment habituel. Si ce délai de 24 heures depuis la dernière prise de comprimé est atteint ou dépassé, les conseils concernant l’oubli de comprimés, tels que fournis dans la rubrique 4.2 « Conduite à tenir en cas d’oubli de comprimés », doivent être suivis. Si la femme ne souhaite pas modifier son calendrier habituel de prise des comprimés, elle devra prendre le(s) comprimé(s) blanc(s) supplémentaires dans une autre boîte.
Comment décaler ou retarder les règles
Pour retarder ses règles, la femme doit commencer une nouvelle plaquette de NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé sans prendre les comprimés placebo verts de la plaquette en cours. Le prolongement peut être poursuivi aussi longtemps que souhaité jusqu’à la fin des comprimés actifs blancs de la nouvelle plaquette. La prise normale de NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé est ensuite recommencée une fois que les comprimés placebo verts de la deuxième plaquette ont été pris. Pendant cette phase de prolongation, la femme peut connaître des métrorragies ou des « spottings ». Pour décaler l’arrivée de ses règles à un autre jour de la semaine, la femme peut écourter la phase de prise des comprimés placebo verts, jusqu’à un maximum de 4 jours. Plus l’intervalle est court, plus le risque de ne pas avoir d’hémorragie de privation et de connaître des métrorragies et des « spottings » pendant la plaquette suivante est élevé (exactement comme lorsque les règles sont retardées).
· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)
o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex., thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP]).
o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie veineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris mutation Leiden du facteur V), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S.
o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voir rubrique 4.4).
o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).
· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)
o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents de TEA (p. ex., infarctus du myocarde) ou de prodromes (p. ex., angine de poitrine).
o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémique transitoire [AIT]).
o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie artérielle, telle qu’une
hyperhomocystéinémie ou la présence d’anticorps anti-phospholipides (anticorps anticardiolipine, anticoagulant lupique).
o Antécédents migraineux avec symptômes neurologiques focaux.
o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risque grave tel que :
§ diabète avec symptômes vasculaires ;
§ hypertension artérielle sévère ;
§ dyslipoprotéinémie sévère.
· Présence ou antécédents de pancréatite associée à une hypertriglycéridémie sévère.
· Présence ou antécédents d’affection hépatique sévère, si le bilan hépatique n’est pas revenu à la normale.
· Présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes).
· Tumeurs malignes hormono-dépendantes (par exemple : des organes génitaux ou des seins) connues ou suspectées.
· Existence ou antécédents de méningiomes
· Saignements vaginaux d’étiologie inconnue.
· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde
Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé doit être discutée avec la patiente.
En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteurs de risque, l’opportunité d’interrompre l’utilisation de NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé doit être discutée entre le médecin et la patiente. L’ensemble des données présentées ci-après reposent sur les données épidémiologiques obtenues avec les CHC contenant de l’éthinylestradiol et s’appliquent à NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé.
Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)
· Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal combiné (CHC) en comparaison des femmes qui n’en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé peut présenter un risque de TEV du même ordre que celui observé avec les CHC contenant du lévonorgestrel. La décision d’utiliser tout autre CHC que ceux associés au risque de TEV le plus faible doit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé aux CHC, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.
· Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10 000 développeront une TEV sur une période d’un an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque sous-jacents qu’elle présente (voir ci-dessous).
· Les études épidémiologiques concernant les femmes qui utilisent des CHC faiblement dosés (< 50 microgrammes d’éthinylestradiol) ont montré que, sur 10 000 femmes, environ 6 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an.
· On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant du lévonorgestrel, environ 6[1] développeront une TEV sur une période d’un an.
· Le nombre de TEV par année associé aux CHC faiblement dosés est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.
· La TEV peut être fatale dans 1-2 % des cas.
· De façon extrêmement rare, des cas de thromboses ont été signalés chez des utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins p. ex., les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.
Facteurs de risque de TEV
Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque supplémentaires sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau ci-dessous).
NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).
Tableau : Facteurs de risque de TEV
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Facteur de risque |
Commentaire |
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Obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m²) |
L’élévation de l’IMC augmente considérablement le risque. Ceci est particulièrement important à prendre en compte si d’autres facteurs de risque sont présents. |
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Immobilisation prolongée, intervention chirurgicale majeure, toute intervention chirurgicale sur les jambes ou le bassin, neurochirurgie ou traumatisme majeur Remarque : l’immobilisation temporaire, y compris les trajets aériens > 4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les femmes présentant d’autres facteurs de risque. |
Dans ces situations, il est conseillé de suspendre l’utilisation de la pilule (au moins quatre semaines à l’avance en cas de chirurgie programmée) et de ne reprendre le CHC que deux semaines au moins après la complète remobilisation. Une autre méthode de contraception doit être utilisée afin d’éviter une grossesse non désirée. Un traitement anti-thrombotique devra être envisagé si NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé n’a pas été interrompu à l’avance. |
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Antécédents familiaux (thrombo-embolie veineuse survenue chez la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, c.-à-d. avant 50 ans) |
En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la femme doit être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision concernant l’utilisation de CHC. |
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Autres affections médicales associées à la TEV |
Cancer, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique) et drépanocytose |
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Âge |
En particulier au-delà de 35 ans |
· Il n’existe aucun consensus concernant le rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression de la thrombose veineuse.
· L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et en particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être prise en compte (pour des informations concernant « Fertilité, grossesse et allaitement », voir rubrique 4.6).
Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.
Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :
· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe ;
· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position debout ou lors de la marche ;
· sensation de chaleur ; rougeur ou changement de coloration cutanée de la jambe affectée.
Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :
· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration ;
· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;
· douleur thoracique aiguë ;
· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;
· battements cardiaques rapides ou irréguliers.
Certains de ces symptômes (p. ex., « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme les signes d’événements plus fréquents et moins sévères (infections respiratoires, p. ex.).
Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleur soudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’une extrémité.
Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débuter sous la forme d’une vision trouble indolore, pouvant évoluer vers une perte de la vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presque immédiatement.
Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)
Les études épidémiologiques ont montré une association entre l’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex., accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliques artériels peuvent être fatals.
Facteurs de risque de TEA
Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente lorsque des facteurs de risque sont présents (voir le tableau). NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3).
Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associé à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfices/risques est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).
Tableau : Facteurs de risque de TEA
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Facteur de risque |
Commentaire |
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Âge |
En particulier au-delà de 35 ans |
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Tabagisme |
Il doit être conseillé aux femmes de ne pas fumer si elles souhaitent utiliser un CHC. Il doit être fortement conseillé aux femmes âgées de plus de 35 ans qui continuent de fumer d’utiliser une méthode de contraception différente. |
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Hypertension artérielle |
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Obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m2) |
L’élévation de l’IMC augmente considérablement le risque. Ceci est particulièrement important à prendre en compte chez les femmes présentant d’autres facteurs de risque. |
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Antécédents familiaux (thrombo-embolie veineuse survenue chez la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, c.-à-d. avant 50 ans) |
En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la femme doit être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision concernant l’utilisation de CHC. |
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Migraine |
L’accroissement de la fréquence ou de la sévérité des migraines lors de l’utilisation d’un CHC (qui peut être le prodrome d’un événement cérébrovasculaire) peut constituer un motif d’arrêt immédiat du CHC. |
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Autres affections médicales associées à des événements indésirables vasculaires |
Diabète, hyperhomocystéinémie, valvulopathie et fibrillation auriculaire, dyslipoprotéinémie et lupus érythémateux disséminé |
Symptômes de TEA
Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.
Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :
· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse dans le visage, les bras ou les jambes, en particulier d’un côté du corps ;
· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;
· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre ;
· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deux yeux ;
· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;
· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.
Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accident ischémique transitoire (AIT).
Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent être notamment les suivants :
· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;
· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac ; - sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;
· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;
· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;
· battements cardiaques rapides ou irréguliers.
Tumeurs
· Un risque accru de cancer du col de l’utérus chez les utilisatrices de COC à long terme (> 5 ans) a été signalé dans certaines études épidémiologiques, il n’est cependant pas établi dans quelle mesure cette augmentation du risque est liée à des facteurs confondants tels que le comportement sexuel et d’autres facteurs comme le papilloma virus humain (PVH). Aucune donnée épidémiologique concernant le risque de cancer du col de l’utérus chez les utilisatrices de NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé n’est disponible.
· Lors de l’utilisation de COC plus fortement dosés (50 microgrammes d’éthinylestradiol), le risque de cancer de l’endomètre et des ovaires est réduit. La validité de cette observation dans le cas des COC contenant du 17β-estradiol reste à confirmer.
· Une méta-analyse portant sur 54 études épidémiologiques a noté une légère augmentation du risque relatif (RR=1,24) de cancer du sein chez les femmes utilisant un COC. Cette majoration du risque disparaît progressivement au cours des 10 ans suivant l’arrêt du COC. Le cancer du sein étant rare chez la femme de moins de 40 ans, le surplus de cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices actuelles et récentes de COC reste faible par rapport au risque global de cancer du sein. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance à l’être à un stade clinique moins avancé que ceux diagnostiqués chez les non-utilisatrices. Le schéma d’augmentation du risque observé peut s’expliquer par un diagnostic plus précoce du cancer du sein chez les utilisatrices de COC, par les effets biologiques des COC ou par l’association des deux.
· Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie et, plus rarement encore, des tumeurs malignes du foie ont été signalées chez des utilisatrices de COC. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont entraîné des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Par conséquent, la possibilité d’une tumeur hépatique doit être envisagée lors du diagnostic différentiel si une douleur sévère dans la partie supérieure de l’abdomen, une augmentation du volume hépatique ou des signes d'hémorragie intra-abdominale sont observés chez une utilisatrice de COC.
Méningiome
Des cas de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés lors de l’utilisation d’acétate de nomégestrol, en particulier à des doses élevées et pendant une durée prolongée (plusieurs années). Les patientes doivent faire l’objet d’une surveillance pour détecter les signes et symptômes de méningiomes conformément à la pratique clinique. Si un méningiome est diagnostiqué chez une patiente, tout traitement contenant de l’acétate de nomégestrol doit être arrêté, par mesure de précaution.
Certaines données montrent que le risque de méningiome peut diminuer après l’arrêt du traitement par l’acétate de nomégestrol.
Hépatite C
Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) par l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Des élévations du taux d’ALAT ont également été observées chez les patientes traitées par glécaprévir/pibrentasvir utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des œstrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun œstrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres œstrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le traitement par glécaprévir/pibrentasvir. Voir rubrique 4.5.
Autres pathologies
· En cas d’hypertriglycéridémie chez la patiente ou dans sa famille, le risque de pancréatite peut être accru lors de l'utilisation de COC.
· Bien que de légères élévations de la pression artérielle aient été signalées chez de nombreuses utilisatrices de COC, les élévations cliniquement significatives sont rares. Un lien de causalité entre l’utilisation d’un COC et l’hypertension clinique n’a pas été établi. Si toutefois une hypertension durable et cliniquement significative apparaît lors de l’utilisation d’un COC, la prudence commandera au médecin de suspendre la prise des comprimés et de traiter l’hypertension. Si le médecin le juge raisonnable, le COC pourra être pris à nouveau une fois que les antihypertenseurs auront permis de ramener la pression artérielle à un niveau normal.
· L’apparition ou l’aggravation des affections suivantes a pu être observée lors de la grossesse tout comme lors de l’utilisation de COC, bien que la responsabilité des COC n’ait pu être établie : ictère et/ou prurit lié à une cholestase ; lithiase biliaire ; porphyrie ; lupus érythémateux disséminé ; syndrome hémolytique et urémique ; chorée de Sydenham ; herpès gestationnel ; hypoacousie par otosclérose.
· Les estrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d’angiœdème héréditaire ou acquis.
· La survenue d’anomalies hépatiques aiguës ou chroniques, peut nécessiter l’arrêt du COC jusqu’à la normalisation des paramètres hépatiques. L’arrêt du COC est également requis en cas de récidive d’un ictère cholestatique survenu initialement pendant la grossesse ou une prise antérieure de stéroïdes sexuels.
· Bien que les COC puissent avoir un effet sur l’insulino-résistance périphérique et la tolérance au glucose, rien n’indique qu’il soit nécessaire d’ajuster le traitement des personnes diabétiques utilisant un COC faiblement dosé (contenant < 0,05 mg d’éthinylestradiol). Il convient toutefois de surveiller étroitement les patientes diabétiques prenant un COC, en particulier pendant les premiers mois d’utilisation.
· Des cas de maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique et d’aggravation de dépression ont été observés sous COC.
· Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition au chloasma doivent éviter les expositions au soleil et aux ultraviolets pendant la prise de COC.
· L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes de contacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début du traitement.
Consultation/examen médical
Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé, une recherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit être exclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doit être réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associé à NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé par rapport à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.
Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement la notice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examens doivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptées au cas de la patiente concernée.
Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux ne protègent pas contre l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) (pouvant être à l’origine du syndrome d’immunodéficience acquise [SIDA]) et les autres maladies sexuellement transmissibles.
Diminution de l’efficacité
L’efficacité des COC peut être réduite, par exemple en cas : d’oubli de comprimés (voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux pendant la prise des comprimés actifs (voir rubrique 4.2) ou d’utilisation concomitante de médicaments réduisant les concentrations plasmatiques du nomégestrol acétate et/ou de l’estradiol (voir rubrique 4.5).
Contrôle du cycle
Avec tous les COC, des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuvent survenir, en particulier pendant les premiers mois d’utilisation. Par conséquent, l’évaluation de la régularité des saignements n’a de sens qu’après une période d’adaptation d’environ 3 cycles. Le pourcentage de femmes utilisant NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé et présentant des saignements intermenstruels à l’issue de cette période d’adaptation est de 15-20 %.
Si l’irrégularité des saignements persiste ou survient après des cycles réguliers, l’éventualité de causes non hormonales doit être envisagée et des examens diagnostiques adéquats sont indiqués afin d’exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens pourront comporter un curetage.
La durée des hémorragies de privation chez les femmes utilisant NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé est de 3-4 jours en moyenne. Les utilisatrices de NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé peuvent également présenter une absence d’hémorragies de privation sans pour autant être enceintes. Dans des essais cliniques, l’absence d’hémorragies de privation est survenue dans 18 % à 32 % des cycles 1-12. Dans ces cas, l’absence d’hémorragies de privation n’a pas été associée à une survenue plus fréquente de métrorragies ou de « spottings » au cours des cycles suivants. 4,6 % des femmes n’ont pas eu d’hémorragies de privation au cours des trois premiers cycles d’utilisation et la survenue d’absence d’hémorragies de privation au cours des cycles suivants a été fréquente dans ce sous-groupe, allant de 76 % à 87 % des femmes. 28 % des femmes ont présenté une absence d’hémorragies de privation au cours d’au moins l’un des cycles 2, 3 et 4, associée à une survenue plus fréquente d’absence d’hémorragies de privation au cours des cycles suivants, allant de 51 % à 62 %.
Si les hémorragies de privation ne se produisent pas et si NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé a été pris conformément aux instructions décrites dans la rubrique 4.2, il est improbable que la femme soit enceinte. Cependant, si NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé n’a pas été pris comme indiqué ou si deux hémorragies de privation consécutives sont manquantes, la possibilité d’une grossesse doit être exclue avant de poursuivre l’utilisation de NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé.
Population pédiatrique
On ne sait pas si la quantité d’estradiol présente dans NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé est suffisante pour maintenir des niveaux appropriés d’estradiol chez les adolescentes, en particulier pour l’acquisition de la masse osseuse (voir rubrique 5.2).
Examens biologiques
L’utilisation de contraceptifs hormonaux peut influencer les résultats de certains examens biologiques, notamment les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses), comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique et les paramètres de coagulation et de fibrinolyse. Les modifications demeurent généralement dans les limites de la normale.
Excipients
Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase total ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par comprimé, c’est à dire qu’il est essentiellement ≪ sans potassium ≫.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions
Remarque : les informations de prescription des médicaments concomitants doivent être consultées afin d’identifier les interactions potentielles.
Influence des autres médicaments sur NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé
Les interactions entre les contraceptifs oraux et des médicaments inducteurs d’enzymes peuvent entraîner des métrorragies et/ou un échec de la contraception.
Métabolisme hépatique : des interactions peuvent se produire avec les substances inductrices des enzymes du CYP450, entraînant une réduction des concentrations des hormones sexuelles et une diminution de l’efficacité des contraceptifs oraux combinés, y compris de NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé. Les substances concernées sont essentiellement les anticonvulsivants (par exemple, carbamazépine, topiramate, phénytoïne, phénobarbital, primidone, oxcarbazépine, felbamate), les anti-infectieux (par exemple, rifampicine, rifabutine, griséofulvine), le millepertuis, le bosentan et les inhibiteurs de la protéase du VIH ou du virus de l’hépatite C (VHC) (par exemple, ritonavir, bocéprévir, télaprévir) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (par exemple, éfavirenz).
Une induction enzymatique peut se produire au bout de quelques jours de traitement. L’induction enzymatique maximale est généralement observée en l’espace de quelques semaines. Après l’arrêt du médicament, l’induction enzymatique peut persister pendant 28 jours environ.
Une méthode contraceptive mécanique doit également être utilisée pendant l’utilisation concomitante d’un inducteur enzymatique et jusqu’à 28 jours après l’arrêt de ce traitement. En cas de traitement à long terme par des inducteurs des enzymes hépatiques, une autre méthode de contraception doit être envisagée.
Si l’administration du médicament concomitant se poursuit au-delà de la fin des comprimés actifs de la plaquette en cours, la plaquette suivante doit être entamée directement, sans prendre les comprimés placebo habituels entre les deux.
La co–administration d’inhibiteurs puissants (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine) ou modérés (par exemple, fluconazole, diltiazem, érythromycine) du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations sériques des œstrogènes ou des progestatifs.
Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé, mais deux études utilisant respectivement la rifampicine et le kétoconazole ont été menées avec l’association nomégestrol acétate / estradiol plus fortement dosée (nomégestrol acétate 3,75 mg + estradiol 1,5 mg) chez des femmes ménopausées. La co-administration de rifampicine diminue l’ASC0-∞ du nomégestrol acétate de 95 % et augmente l’ASC0-tlast de l’estradiol de 25 %. La co-administration de kétoconazole (200 mg en dose unique) ne modifie pas le métabolisme de l’estradiol malgré l’observation d’élévations du pic de concentration (85 %) et de l’ASC0-∞ (115 %) du nomégestrol acétate, non significatives d’un point de vue clinique. Des conclusions semblables devraient être observées chez les femmes en âge de procréer.
Influence de NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé sur les autres médicaments
Les contraceptifs contenant de l’éthinylestradiol peuvent réduire les concentrations de la lamotrigine d’environ 50 %. Il convient d’y prêter attention, en particulier lors de l’introduction d’un contraceptif combiné, y compris à base d’estradiol, chez une femme bien stabilisée sous lamotrigine.
Autres interactions
Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le VHC par l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des COC. Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des œstrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun œstrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres œstrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le traitement par glécaprévir/pibrentasvir (voir rubrique 4.4).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L’utilisation de NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé n’est pas indiquée pendant la grossesse.
Si une grossesse survient sous NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé, la prise doit être interrompue. La majorité des études épidémiologiques n’a pas révélé d’augmentation du risque d’anomalies congénitales lorsque les mères avaient utilisé des COC contenant de l’éthinylestradiol avant la grossesse, ni d’effet tératogène lorsque des COC contenant de l’éthinylestradiol avaient été pris par erreur en début de grossesse.
Les données cliniques sur l’utilisation du produit au cours d’un nombre limité de grossesses n’ont apparemment révélé aucun effet délétère de NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé sur le fœtus ou le nouveau-né.
Dans des études effectuées sur l’animal, une toxicité pour la reproduction a été observée avec l’association nomégestrol acétate / estradiol (voir rubrique 5.3 « Données de sécurité préclinique »).
L’augmentation du risque de TEV pendant la période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise du traitement par NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Les stéroïdes contraceptifs et/ou leurs métabolites pourraient être excrétés en petites quantités dans le lait mais rien ne permet d’établir que ceci aurait des effets délétères sur la santé du nourrisson.
Les COC peuvent avoir des effets sur l’allaitement dans la mesure où ils pourraient réduire la quantité de lait maternel et en modifier la composition. L’utilisation de COC n’est donc pas recommandée chez la mère allaitante jusqu’au sevrage complet de l’enfant et une méthode de contraception alternative doit être proposée aux femmes qui souhaitent allaiter.
Fertilité
NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé est indiqué pour prévenir la grossesse. Pour des informations sur le retour de la fertilité, voir rubrique 5.1
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Résumé du profil de sécurité
Six essais cliniques multicentriques d’une durée allant jusqu’à un an ont été utilisés pour évaluer la sécurité d’emploi de NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé. Au total, 3 434 femmes, âgées de 18 à 50 ans, ont été recrutées et traitées sur un total de 33 828 cycles.
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés dans ces essais cliniques ont été les suivants : acné (15,4 %) et hémorragies de privation irrégulières (9,8 %).
Un risque accru de thrombo-embolie veineuse et artérielle, à l’origine d’effets indésirables graves, a été observé avec l’utilisation des CHC (voir rubrique 4.4)
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables possiblement liés à NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé qui ont été signalés dans les essais cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance sont énumérés dans le tableau ci-dessous.
Les effets indésirables sont répertoriés selon la base de données MedDRA des classes de systèmes d’organes et classés par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000).
Tableau : liste des effets indésirables
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Classe de systèmes d’organes |
Effet indésirable (terminologie MedDRA)1 |
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Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Augmentation de l’appétit, rétention hydrique |
Réduction de l’appétit |
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Affections psychiatriques |
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baisse de la libido, dépression/humeur dépressive, troubles de l’humeur |
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augmentation de la libido |
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Affections du système nerveux |
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Céphalées, migraine |
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accident cérébrovasculaire, accident ischémique transitoire, troubles de l’attention |
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Affections oculaires |
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intolérance aux lentilles de contact/sécheresse oculaire |
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Affections vasculaires |
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Bouffées de chaleur |
Thrombo-embolie veineuse |
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Affections gastro-intestinales |
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nausées |
Distension abdominale |
Sécheresse buccale |
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Affections hépatobiliaires |
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Cholélithiase, cholécystite |
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Affections de la peau et du tissu sous- cutané |
acné |
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hyperhidrose, alopécie, prurit, sécheresse cutanée, séborrhée |
Chloasma, hypertrichose |
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Affections musculo- squelettiques et systémiques |
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Sensation de lourdeur |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
Hémorragies de privation anormales |
métrorragie, ménorragie, douleur mammaire, douleur pelvienne |
hypoménorrhée, gonflement des seins, galactorrhée, spasmes utérins, syndrome prémenstruel, tuméfaction mammaire, dyspareunie, sécheresse vulvo- vaginale |
odeur vaginale, inconfort vulvo- vaginal |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
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Irritabilité, œdème |
faim |
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Investigations |
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Prise de poids |
Elévation des enzymes hépatiques |
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1 Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire chaque réaction indésirable est utilisé. Les troubles synonymiques ou affections liées ne sont pas répertoriés mais doivent être également pris en compte.
En plus des réactions indésirables mentionnées ci-dessus, des réactions d’hypersensibilité ont été signalées chez les utilisatrices de NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé (fréquence indéterminée).
Description de certains effets indésirables particuliers
Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-embolique artériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidents ischémiques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, a été observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus en détail dans la rubrique 4.4.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.
Des doses multiples allant jusqu’à cinq fois la dose quotidienne de NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé et des doses uniques allant jusqu’à 40 fois la dose quotidienne de nomégestrol acétate seul ont été utilisées chez des femmes sans qu’apparaissent de problèmes de sécurité. D’après l’expérience générale de l’utilisation des contraceptifs oraux combinés, les symptômes pouvant survenir sont les nausées, les vomissements et, chez la petite fille, de légers saignements vaginaux. Il n’existe pas d’antidote particulier ; le traitement sera purement symptomatique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
Le nomégestrol acétate est un progestatif hautement sélectif issu de l’hormone stéroïde (progestérone) naturellement présente. Le nomégestrol acétate présente une forte affinité pour les récepteurs de la progestérone humaine et exerce une activité anti-gonadotrope, une activité anti-estrogénique médiée par les récepteurs de la progestérone, une activité anti-androgénique modérée, et est dépourvu de toute activité estrogénique, androgénique, glucocorticoïde ou minéralocorticoïde.
L’estrogène contenu dans NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé est le 17β-estradiol, un estrogène identique au 17β-estradiol endogène humain.
L’effet contraceptif de NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé s’appuie sur les interactions entre divers facteurs, dont les plus importants sont l’inhibition de l’ovulation et la modification des sécrétions cervicales.
Efficacité et sécurité clinique
Lors de deux essais cliniques comparatifs, randomisés, ouverts, pour l’évaluation de l’efficacité et de la sécurité d’emploi du médicament, plus de 3 200 femmes ont été traitées par NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé pendant une durée allant jusqu’à 13 cycles consécutifs et plus de 1 000 femmes par une association de drospirénone 3 mg et d’éthinylestradiol 30 μg (schéma 21/7).
Dans le groupe NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé, l’acné a été rapportée par 15,4 % des femmes (contre 7,9 % dans le groupe témoin), la prise de poids par 8,6 % des femmes (contre 5,7 % dans le groupe témoin) et des hémorragies de privation anormales (principalement absence d’hémorragies de privation) par 10,5 % des femmes (contre 0,5 % dans le groupe témoin).
Dans un essai clinique réalisé avec NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé au sein de l’Union européenne, les indices de Pearl suivants ont été calculés pour la classe d’âge de 18 à 35 ans :
Échec de la méthode : 0,40 (limite supérieure de l’IC à 95 % : 1,03).
Échec de la méthode et échec de l’utilisatrice : 0,38 (limite supérieure de l’IC à 95 % : 0,97).
Dans un essai clinique réalisé avec NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé aux États-Unis, les indices de Pearl suivants ont été calculés pour la classe d’âge de 18 à 35 ans :
Échec de la méthode : 1,22 (limite supérieure de l’IC à 95 % : 2,18).
Échec de la méthode et échec de l’utilisatrice : 1,16 (limite supérieure de l’IC à 95 % : 2,08).
Dans un essai clinique randomisé ouvert, 32 femmes ont été traitées pendant 6 cycles avec NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé.
Un retour de l’ovulation dans les 28 jours suivants la dernière prise de comprimé a été observée chez 79 % des femmes après l’arrêt de NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé.
L’état histologique de l’endomètre a été examiné dans un sous-groupe de patientes (n = 32) lors d’un essai clinique, après 13 cycles de traitement. Aucune anomalie n’a été notée.
Population pédiatrique
Il n’existe aucune donnée sur l’efficacité et la sécurité chez les adolescentes âgées de moins de 18 ans. Les données disponibles sur les propriétés pharmacocinétiques sont présentées dans la rubrique 5.2.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le nomégestrol acétate administré par voie orale est rapidement absorbé.
Des concentrations plasmatiques maximales de nomégestrol acétate d’environ 7 ng/mL sont atteintes 2 h après une administration unique. La biodisponibilité absolue du nomégestrol acétate après une administration unique est de 63 %. Aucun effet cliniquement significatif des aliments sur la biodisponibilité du nomégestrol acétate n’a été observé.
Distribution
Le nomégestrol acétate se lie massivement à l’albumine (97-98 %) mais ne se lie pas à la SHBG
(protéine de transport des hormones sexuelles) ou à la CBG (transcortine). Le volume de distribution apparent du nomégestrol acétate à l’équilibre est de 1 645 ± 576 L.
Biotransformation
Le nomégestrol acétate est métabolisé par les enzymes hépatiques du cytochrome P450, principalement les CYP3A4 et CYP3A5 avec une participation possible des CYP2C19 et CYP2C8, produisant plusieurs métabolites hydroxylés inactifs. Le nomégestrol acétate et ses métabolites hydroxylés subissent une métabolisation de phase 2 massive, formant alors des composés conjugués au glucuronide et au sulfate. La clairance apparente à l’équilibre est de 26 L/h.
Élimination
La demi-vie d’élimination (t1/2) est de 46 h (intervalle : 28-83 h) à l’équilibre. La demi-vie d’élimination des métabolites n’a pas été déterminée.
Le nomégestrol acétate est excrété dans les urines et les selles. Environ 80 % de la dose sont excrétés dans les urines et les selles en l’espace de 4 jours. L’excrétion du nomégestrol acétate a été pratiquement totale au bout de 10 jours et les quantités excrétées ont été plus importantes dans les selles que dans les urines.
Linéarité
Une linéarité des propriétés en fonction de la dose a été observée sur la plage 0,625-5 mg (évaluation effectuée chez des femmes fertiles et post-ménopausées).
Stabilisation (point d’équilibre)
Les propriétés pharmacocinétiques du nomégestrol acétate ne sont pas influencées par la SHBG. L’équilibre est atteint au bout de 5 jours. Des concentrations plasmatiques maximales de nomégestrol acétate d’environ 12 ng/mL sont atteintes 1,5 h après l’administration. Les concentrations plasmatiques moyennes à l’équilibre sont de 4 ng/mL.
Interactions médicamenteuses
In vitro, le nomégestrol acétate n’entraîne aucune induction ou inhibition notable des enzymes du cytochrome P450 et ne produit aucune interaction cliniquement significative avec la protéine de transport P-gp.
Estradiol
Absorption
L’estradiol est soumis à un effet de premier passage important après administration orale. La biodisponibilité absolue de la substance est d’environ 1 %. Aucun effet cliniquement significatif des aliments sur la biodisponibilité de l’estradiol n’a été observé.
Distribution
La distribution de l’estradiol exogène est similaire à celle de l’estradiol endogène. Les estrogènes sont largement distribués dans l’organisme et sont généralement retrouvés en plus forte concentration dans les organes cibles des hormones sexuelles. L’estradiol circule dans le sang lié à la SHBG (37 %) et à l’albumine (61 %), tandis que seuls 1-2 % environ sont présents sous forme non liée.
Biotransformation
L’estradiol oral exogène est massivement métabolisé. Le métabolisme de l’estradiol exogène est similaire à celui de l’estradiol endogène. L’estradiol est rapidement transformé dans les intestins et dans le foie pour former plusieurs métabolites, dont le principal est l’estrone, lesquels sont ensuite conjugués et soumis au cycle entéro-hépatique. Un équilibre dynamique est instauré entre l’estradiol, l’estrone et l’estrone-sulfate en raison de l’activité de diverses enzymes, notamment les estradiol sulfate -déshydrogénases, les sulfotransférases et les aryl-sulfatases. L’oxydation de l’estrone et de l’estradiol fait intervenir les enzymes du cytochrome P450, principalement le CYP1A2, le CYP1A2 extra-hépatique, le CYP3A4, le CYP3A5, ainsi que le CYP1B1 et le CYP2C9.
Élimination
L’estradiol est rapidement éliminé de la circulation. En raison de la métabolisation et du cycle entéro- hépatique, une importante réserve d’estrogènes sous forme de sulfates et de glucuronides est présente. Il en résulte une demi-vie d’élimination de l’estradiol fortement variable corrigée en fonction des valeurs de départ, estimée à 3,6 ± 1,5 h après administration intraveineuse.
Stabilisation (point d’équilibre)
La concentration sérique maximale de l’estradiol est d’environ 90 pg/mL, elle est atteinte 6 h après administration. La concentration sérique moyenne de l’estradiol est de 50 pg/mL, ce qui correspond au niveau observé lors des phases initiale et finale du cycle menstruel de la femme.
Populations particulières
Effets de l’insuffisance rénale
Aucune étude n’a été menée pour évaluer les effets des atteintes rénales sur les propriétés pharmacocinétiques de NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé.
Effets de l’insuffisance hépatique
Aucune étude n’a été menée pour évaluer les effets des atteintes hépatiques sur les propriétés pharmacocinétiques de NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé. Cependant, les hormones stéroïdiennes pourraient être mal métabolisées chez les femmes atteintes d’insuffisance hépatique.
Groupes ethniques
Aucune étude formelle n’a été réalisée pour évaluer les propriétés pharmacocinétiques du produit chez les différents groupes ethniques.
Population pédiatrique
Les propriétés pharmacocinétiques du nomégestrol acétate (objectif principal) après une administration unique par voie orale de NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé étaient similaires chez des adolescentes en post-ménarche et chez des femmes adultes, en bonne santé. Toutefois, après administration orale unique, pour l’estradiol (objectif secondaire), l’exposition était inférieure de 36 % chez les adolescentes par rapport aux sujets adultes. La pertinence clinique de ce résultat n’est pas connue.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité pour la reproduction conduites avec l’association des deux ont indiqué une foetotoxicité cohérente avec l’exposition à l’estradiol.
Aucune étude de génotoxicité et de carcinogénicité n’a été réalisée avec l’association des deux. Le nomégestrol acétate n’est pas génotoxique.
Il convient cependant de garder à l’esprit que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser la croissance de certains tissus et de certaines tumeurs hormono-dépendants.
Comprimé pelliculé actif (blanc)
Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Crospovidone
Hypromellose
Talc
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Pelliculage du comprimé
Opadry II blanc 85F18422
· Alcool polyvinylique (E1203)
· Dioxyde de titane (E171)
· Macrogol 3350
· Talc
Comprimé placebo non pelliculé (vert)
Lactose monohydraté
Oxyde de fer jaune (E172)
Bleu brillant FCF (E133)
Polacryline potassique
Stéarate de magnésium.
18 mois
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette en (PVC/Aluminium) et (PVC/PVDC/Aluminium) contenant 28 comprimés (24 comprimés actifs blancs et 4 comprimés placebo non pelliculés verts).
Présentations : 28, 84 ou 168 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Les comprimés de COC (y compris les comprimés de NOMEGESTROL ACETATE/ESTRADIOL VIATRIS 2,5 mg/1,5 mg, comprimé pelliculé) non utilisés ne doivent pas être jetés au tout-à-l’égout ou dans le réseau d'assainissement municipal. Les composants hormonaux actifs présents dans les comprimés peuvent avoir des effets nocifs sur le milieu aquatique. Les comprimés doivent être rapportés dans une pharmacie ou bien éliminés de façon sécuritaire, conformément à la réglementation en vigueur. Ces mesures permettront de protéger l’environnement.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
1 RUE DE TURIN
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 574 1 8 : Plaquette (PVC/Aluminium) de 28 comprimés (24 comprimés actifs blancs et 4 comprimés placebo verts). Boîte de 1.
· 34009 302 574 2 5 : Plaquette (PVC/Aluminium) de 28 comprimés (24 comprimés actifs blancs et 4 comprimés placebo verts). Boîte de 3.
· 34009 302 574 3 2 : Plaquette (PVC/PVDC/Aluminium) de 28 comprimés (24 comprimés actifs blancs et 4 comprimés placebo verts. Boîte de 1).
· 34009 302 574 4 9 : Plaquette (PVC/PVDC/Aluminium) de 28 comprimés (24 comprimés actifs blancs et 4 comprimés placebo verts). Boîte de 3.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
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