ANSM - Mis à jour le : 12/07/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

KETAMINE RENAUDIN 50 mg/mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Kétamine base................................................................................................................... 50,00 mg

Sous forme de chlorhydrate de kétamine

Pour 1 mL de solution injectable.

Une ampoule de 5 mL contient 288,4 mg de chlorhydrate de kétamine équivalent à 250,0 mg de kétamine base.

Une ampoule de 10 mL contient 576,8 mg de chlorhydrate de kétamine équivalent à 500,0 mg de kétamine base.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

EN ANESTHESIE :

Générales :

La kétamine peut être utilisée :

· soit comme agent anesthésique unique : particulièrement adapté aux interventions de courte durée, il permet également, grâce à des injections répétées ou à son utilisation en perfusion intraveineuse, d'obtenir une anesthésie prolongée durant plusieurs heures ;

· soit comme inducteur d'anesthésie avant l'administration d'autres agents anesthésiques ;

· soit comme potentialisateur d'agents anesthésiques de faible puissance, tel le protoxyde d'azote.

Obstétricales :

· La kétamine peut être utilisée seule ou en association avec d'autres anesthésiques.

EN ANALGESIE :

Douleur aiguë :

· Douleur en peropératoire : comme adjuvant lors d’une chirurgie à risque de douleur aiguë intense ou pourvoyeuse de douleur chronique post-chirurgicale (DCPC) ou chez les patients vulnérables à la douleur (en particulier, patients sous opioïdes au long cours ou présentant une addiction aux opiacés).

· Douleur aiguë en médecine d’urgence en cas d’inefficacité de la morphine ou si elle est non souhaitable.

· Analgésie pour des soins douloureux en soins intensifs ou en situation palliative : épisode de douleur aiguë nécessitant une analgésie de courte durée et rapidement réversible après échec des thérapeutiques habituelles (opioïdes, MEOPA), et si une anesthésie générale dans un bloc opératoire ne peut être organisée.

Douleur chronique :

· Douleurs neuropathiques réfractaires sévères, après échec des traitements recommandés.

· Douleurs rebelles en situation palliative avancée en association à un traitement opioïde, lorsque celui-ci est insuffisant ou mal toléré.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Ce produit ne doit être administré que par des médecins spécialisés en anesthésie, médecine intensive et réanimation ou en médecine d’urgence et familiarisés avec l’utilisation de la kétamine, ou sous leur contrôle, et disposant de tout le matériel d’anesthésie-réanimation nécessaire.

Lors de l’utilisation de la kétamine les recommandations officielles doivent être respectées.

Toute administration répétée nécessite la réalisation d’un bilan hépatique régulier (voir rubrique 4.4). Dans tous les cas, l’intérêt de poursuivre des administrations répétées de kétamine sur du long terme, doit être régulièrement réévalué.

Dans le cadre des douleurs chroniques rebelles, le traitement par kétamine doit être instauré et suivi par une équipe hospitalière pluridisciplinaire (associant notamment un psychiatre ou un psychologue), spécialisée dans la prise en charge de la douleur ou les soins palliatifs et formée à son utilisation.

Lors de son utilisation en situation palliative, après stabilisation, le traitement peut être poursuivi à domicile avec un dispositif d'administration parentérale verrouillable (type PCA) en collaboration avec le médecin traitant, éventuellement dans le cadre d’une HAD ou d’un réseau de soins palliatifs.

Posologie

La posologie doit être adaptée à chaque cas particulier et les doses suivantes de kétamine (valeurs exprimées en kétamine base) ne sont données qu'à titre indicatif.

Les recommandations des sociétés savantes concernées doivent être respectées, notamment en cas d’utilisation en situation extra-hospitalière (situation d’urgence ou transport médicalisé).

EN ANESTHESIE :

Injections discontinues :

Induction :

· Voie IV : dose initiale variant de 1 à 4,5 mg/kg. En moyenne, une dose de 2 mg/kg détermine une anesthésie durant 5 à 10 minutes. L'injection doit être pratiquée lentement en 60 secondes environ, afin d’éviter une dépression respiratoire.

· Voie IM : dose initiale variant de 6,5 mg/kg à 13 mg/kg. En moyenne, une dose de 10 mg/kg provoque une anesthésie durant 12 à 25 minutes.

Entretien de l'anesthésie :

· Réinjection d'une dose comprise entre la moitié et la totalité de la dose nécessaire pour l'induction, par voie I.V. ou I.M., selon les besoins.

Perfusion IV :

· 500 mg de kétamine sont dilués dans 500 mL de soluté salé ou glucosé isotonique (soit une solution de kétamine à 0,1 %). L'induction est réalisée soit par l'administration dans la tubulure d'une dose starter de 2 à 5 mg/kg de kétamine, soit par un débit rapide de la perfusion (120 à 150 gouttes par minute). Dès la perte de conscience, ce débit est ralenti à 30-60 gouttes par minute et sera ensuite adapté en fonction de la survenue éventuelle de signes de réveil.

EN ANALGESIE :

La voie d’administration privilégiée est la voie intraveineuse, en perfusion sur une ou plusieurs heures. La kétamine peut être administrée de façon discontinue en raison d’un possible effet rémanent.

Au-delà de la dose de 5 mg/kg/j, l’effet anesthésique devient prédominant ainsi que le risque d’effets indésirables.

Douleur en peropératoire

Après l’induction anesthésique (pour éviter les effets psychodysleptiques) à une dose maximale de 0,5 mg/kg ou en administration continue à la dose de 0,125 à 0,25 mg/kg/h. La perfusion sera arrêtée 30 min avant la fin de la chirurgie.

Douleur aiguë en médecine d’urgence

Une dose de kétamine de 0,1 à 0,3 mg/kg en perfusion intraveineuse sera utilisée pour l’analgésie d'un patient en ventilation spontanée.

Analgésie pour des soins douloureux en soins intensifs ou en situation palliative

En association au midazolam, 15 à 20 minutes avant les soins : kétamine 0,5 à 1 mg/kg, en titration 25 mg par 25 mg en IV lente de 2 minutes et midazolam 0,01 à 0,05 mg/kg en IV lente de 2 minutes.

Douleur neuropathique chronique

En douleur chronique, de faibles doses de kétamine de 0,5 à 1,5 mg/kg/jour sont recommandées.

La dose totale administrée varie de 0,15 mg/kg (en perfusion sur une heure) à 5 mg/kg sur plusieurs jours (en perfusion continue ou en perfusions répétées sur plusieurs jours pour les doses élevées).

En cas de vitesse d’administration > 0,5 mg/kg/h, une surveillance continue par cardioscope est recommandée.

En cas de dose > 1,5 mg/kg/jour, une prémédication par une benzodiazépine est recommandée afin de réduire l’incidence des effets indésirables psychodysleptiques (perturbations des sensations visuelles, auditives, de l’humeur). Ces effets sont rares avec de faibles doses de kétamine (0,5 à 1,5 mg/kg/jour).

L’efficacité est évaluée pendant toute la durée de la perfusion, puis 1 mois après la perfusion. L’indication de poursuivre une prise en charge par kétamine doit reposer sur une amélioration de la douleur et/ou de la qualité de vie du patient d’au moins 30 %.

Douleur en situation palliative

Douleur chronique rebelle, en association à un traitement opioïde lorsque celui-ci est insuffisant ou mal toléré :

Il est recommandé de débuter le traitement à une posologie faible. La dose administrée à l’instauration du traitement varie de 0,15 à 0,5 mg/kg/j. Elle peut être ensuite progressivement augmentée toutes les 24 heures par paliers de 0,25 mg/kg/j.

Une surveillance horaire pendant 2 heures à chaque changement de posologie puis toutes les 4 heures devra être réalisée, afin de détecter une efficacité (la survenue d’un effet antalgique pouvant survenir au bout de 2 heures) ou une intolérance.

L’absence d’efficacité après 5 à 7 jours implique l’arrêt du traitement.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Hypertension artérielle, antécédent d’accident vasculaire cérébral

· Insuffisance cardiaque sévère

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

· En anesthésie, vacuité gastrique plusieurs heures avant l'intervention.

· Prémédication vagolytique.

· En cas de chirurgie viscérale, une analgésie complémentaire peut être nécessaire.

· Utilisation prudente en cas d'hypertension intracrânienne.

En cas d’antécédent d’accident vasculaire cérébral, le prescripteur restera seul juge de l’opportunité d’utilisation (en général à dose unique).

La fréquence des réactions psychomimétiques à la phase d'émergence (rêves agréables ou désagréables, hallucinations, délire), d'un état de désorientation temporo-spatiale ou d'excitation est considérablement diminuée par l'absence de stimulation auditive, visuelle et tactile, et par l'administration préalable de diazépam ou de dropéridol.

Usage abusif de médicaments et pharmacodépendance

Il a été rapporté que la kétamine était utilisée comme stupéfiant. Des rapports suggèrent que la kétamine produit divers symptômes, parmi lesquels flashbacks, hallucinations, dysphorie, anxiété, insomnie ou désorientation. Des effets indésirables ont également été rapportés : voir « Mises en garde particulières en cas d’utilisation à long terme, d’abus ou de mésusage ».

Une dépendance et une tolérance à la kétamine peuvent se développer chez les personnes ayant des antécédents de toxicomanie ou de pharmacodépendance. Par conséquent, la kétamine doit être prescrite et administrée avec prudence.

Mises en garde particulières en cas d’utilisation à long terme, d’abus ou de mésusage

Atteintes uro-néphrologiques : Des complications urinaires telles que cystite non infectieuse, cystite interstitielle, (syndrome de la vessie douloureuse), cystite hémorragique, insuffisance rénale aiguë, troubles urétéraux et atteinte rénale liée à une obstruction haute (hydronéphrose) ont été objectivées dans des situations d’exposition prolongée allant de 1 mois à plusieurs années, en particulier en cas d’abus de kétamine et de mésusage. Les douleurs pelviennes imposent généralement l’arrêt de la kétamine.

Atteintes endocriniennes : Des augmentations de la cortisolémie ou de la prolactinémie, ont été objectivées dans des contextes d’abus ou de mésusage, notamment. Un suivi biologique peut être nécessaire.

Atteintes hépatiques : Des cas d'atteinte hépatique, notamment cholestatique de type cholangite, pouvant être sévères ont été rapportés dans des contextes d'utilisations prolongées (> 3 jours) et/ou répétées ou dans des contextes d'abus ou de mésusage. Dans certains cas d'utilisation très prolongée à des doses élevées, ces atteintes ont conduit à des transplantations hépatiques.

Surveillance en cas d’utilisation prolongée ou répétée : En raison de la toxicité dose-dépendante et du phénomène de tolérance, il est impératif de surveiller régulièrement le patient : surveillance biologique, en particulier un bilan hépatique complet (dont transaminases, phosphatases alcalines, gamma glutamyl-transférases (GGT) et bilirubine) pour documenter une atteinte cholestatique témoin d’une atteinte biliaire. L'arrêt du traitement devra être envisagé en cas de perturbations du bilan hépatique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La phase de récupération peut être prolongée si des barbituriques ou des analgésiques narcotiques sont employés en concomitance avec la kétamine.

La kétamine peut potentialiser le blocage neuromusculaire de l’atracurium et de la tubocurarine incluant une dépression respiratoire avec apnée.

L’administration concomitante de la kétamine avec des agents anesthésiques halogénés peut prolonger la demi-vie d’élimination de la kétamine et retarder la phase de récupération.

L’administration concomitante de kétamine (surtout à doses élevées ou par une administration rapide) avec des agents anesthésiques halogénés augmente le risque de bradycardie, d’hypotension ou de réduction du débit cardiaque.

Il a été rapporté que la kétamine peut antagoniser l’effet hypnotique du thiopental.

Une hypertension artérielle et une tachycardie peuvent survenir lorsque la kétamine est administrée en même temps que des hormones thyroïdiennes ou des sympathicomimétiques à action directe ou indirecte.

L’utilisation concomitante des agents antihypertenseurs avec la kétamine augmente le risque de développer une hypotension.

L'administration concomitante de théophylline peut entraîner une baisse du seuil convulsif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Des études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif de la kétamine lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse. Aucun effet fœtotoxique particulier n’est apparu à ce jour. Toutefois, le suivi de grossesses exposées à la kétamine est insuffisant pour exclure tout risque de fœtotoxicité.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la kétamine pendant le premier trimestre de la grossesse, l’utilisation de la kétamine ne doit être envisagée au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse que si nécessaire.

Afin d’éviter une hypertonie utérine, chez la femme enceinte, la dose maximale de kétamine conseillée est de 1,5 mg/kg, au lieu de la posologie usuelle, qui est de 2,5 mg/kg.

Allaitement

L’expérience clinique sur l’utilisation de kétamine au cours de l'allaitement n’est pas suffisante. La kétamine ne doit donc pas être utilisée pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

La kétamine a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les patients ne doivent pas conduire des véhicules à moteur ni utiliser des machines pendant au moins 24 heures après l’administration de kétamine. Le patient ne doit rentrer chez lui que s’il est accompagné.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables sont listés par classe de système d’organes et fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

*peuvent conduire à l’usage détourné de la spécialité.

**ont été rapportés dans des contextes d’utilisation prolongée (> 3 jours) et/ou répétée, à des posologies élevées ou en cas d’abus (voir rubrique 4.4).

***ont été objectivées dans des situations d’exposition prolongée allant de 1 mois à plusieurs années, en particulier en cas d’abus de kétamine et de mésusage (voir rubrique 4.4).

Des augmentations de la cortisolémie ou de la prolactinémie, ont été objectivées dans des contextes d’abus ou de mésusage (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

La marge de sécurité de la kétamine est importante. Toutefois, un surdosage peut déterminer un retard prolongé du réveil ou une dépression respiratoire généralement modérée et transitoire, pouvant imposer une ventilation assistée plutôt que l'utilisation d'analeptiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANESTHESIQUE GENERAL SYSTEME NERVEUX CENTRAL, code ATC : N01AX03.

La kétamine est un anesthésique général non barbiturique, d'action rapide, administrable par voie I.V. ou I.M. Il entraîne une anesthésie particulière, dite dissociative, par :

· diminution de l'activité au niveau du néocortex et des structures sous-corticales (thalamus),

· augmentation de l'activité au niveau du système limbique et de la substance réticulée.

Cet état anesthésique est caractérisé par :

· une anesthésie profonde et prolongée,

· une perte de conscience qui se traduit plus par une déconnexion du patient que par un sommeil véritable,

· la conservation des réflexes pharyngés et laryngés,

· le maintien ou une discrète augmentation du tonus musculaire,

· une habituelle stimulation cardiovasculaire et respiratoire.

La durée de l'anesthésie est variable avec la dose et la voie d'administration.

Le réveil est précoce mais un certain délai est nécessaire avant que le patient ait récupéré un comportement absolument normal. Il est, le plus souvent, progressif et sans agitation ; mais chez certains sujets, des phénomènes psychomimétiques peuvent survenir à la phase d'émergence ; le réveil peut être retardé en cas d'association de la kétamine avec des barbituriques ou des neuroleptiques.

L'analgésie postanesthésique se prolonge bien après la reprise de conscience.

L’effet analgésique intervient à des doses inférieures à celles nécessaires à une anesthésie dissociative, et il dure plus longtemps. Il est principalement attribué au blocage des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) par la kétamine. En bloquant l’activation du récepteur NMDA, la kétamine diminue la sensibilisation centrale secondaire à la sommation des stimuli et limite l’apparition d’une potentialisation à long terme et d’une sensibilisation des neurones concernés, notamment pour les phénomènes de tolérance aux opioïdes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Le métabolisme de la kétamine s'effectue très rapidement dans le foie, ce dont témoigne la décroissance très rapide des taux plasmatiques. Plusieurs fractions métaboliques ont été identifiées : l'une d'elles possède une très faible action kétamine-like, de l'ordre de 10 %.

L'excrétion est essentiellement urinaire sous forme de métabolites.

La demi-vie plasmatique terminale d'élimination est d'environ 3 heures chez l'homme.

Le passage transplacentaire de la kétamine est rapide mais limité.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des études publiées chez l’animal (y compris chez les primates) ont mis en évidence que l’utilisation d’agents anesthésiques, à des doses entraînant une anesthésie légère à modérée, pendant la période de croissance cérébrale rapide ou de synaptogenèse, entraîne une perte de cellules dans le cerveau en développement pouvant être associée à des déficiences cognitives prolongées. La pertinence de ces observations non cliniques pour une utilisation chez l’homme n’est pas connue.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En raison d’une incompatibilité chimique, ne pas associer dans la même seringue barbituriques et kétamine.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Après première ouverture :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 48 heures à 25°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

5 mL en ampoule (verre de type I). Boîte de 5, 10, 20, 50, 100.

10 mL en ampoule (verre de type I). Boîte de 5, 10, 20, 50, 100.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

LABORATOIRE RENAUDIN

ZONE ARTISANALE ERROBI

64250 ITXASSOU

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 578 540 2 7 : 5 mL en ampoule (verre de type I). Boîte de 5.

· 34009 578 541 9 5 : 5 mL en ampoule (verre de type I). Boîte de 10.

· 34009 578 542 5 6 : 5 mL en ampoule (verre de type I). Boîte de 20.

· 34009 578 543 1 7 : 5 mL en ampoule (verre de type I). Boîte de 50.

· 34009 578 544 8 5 : 5 mL en ampoule (verre de type I). Boîte de 100.

· 34009 578 545 4 6 : 10 mL en ampoule (verre de type I). Boîte de 5.

· 34009 578 546 0 7 : 10 mL en ampoule (verre de type I). Boîte de 10.

· 34009 578 547 7 5 : 10 mL en ampoule (verre de type I). Boîte de 20.

· 34009 578 548 3 6 : 10 mL en ampoule (verre de type I). Boîte de 50.

· 34009 578 550 8 6 : 10 mL en ampoule (verre de type I). Boîte de 100.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Stupéfiant

Prescription limitée à 28 jours, en toutes lettres sur ordonnance sécurisée.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d’urgence dans les cas où il intervient en situation d’urgence ou dans le cadre d’une structure d’assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R.5121-96 du code de la santé publique).

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