ANSM - Mis à jour le : 18/06/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

BENDAMUSTINE ACCORD 25 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorydrate de bendamustine.................................................................................................. 25 mg

(sous forme de chlorhydrate de bendamustine monohydraté)

Pour 1 mL de solution à diluer pour perfusion

Un flacon de 1 mL de solution à diluer contient 25 mg de chlorhydrate de bendamustine (sous forme de chlorhydrate de bendamustine monohydraté).

Un flacon de 4 mL de solution à diluer contient 100 mg de chlorhydrate de bendamustine (sous forme de chlorhydrate de bendamustine monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).

Solution limpide incolore à jaune.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique (stade Binet B ou C) des patients chez qui une polychimiothérapie comportant de la fludarabine n'est pas appropriée.

Traitement en monothérapie du lymphome non hodgkinien indolent en progression, chez des patients dont la maladie a progressé pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement par rituximab seul ou en association.

Traitement de première ligne du myélome multiple (stade II en progression ou stade III de la classification de Durie-Salmon) en association avec la prednisone chez des patients de plus de 65 ans qui ne sont pas éligibles pour la greffe autologue de cellules souches et qui présentent une neuropathie au moment du diagnostic excluant l'utilisation de traitement comportant du thalidomide ou du bortézomib.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Leucémie lymphoïde chronique en monothérapie

100 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2 ; toutes les 4 semaines jusqu’à 6 cycles.

Lymphomes non hodgkinien indolents en monothérapie chez les patients réfractaires au rituximab

120 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2 ; toutes les 3 semaines pendant au moins 6 cycles.

Myélome multiple

120-150 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2, prednisone 60 mg/m² IV ou per os de J1 à J4 ; toutes les 4 semaines pendant au moins 3 cycles.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de doses n'est pas nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (bilirubine sérique < 1,2 mg/dl). Une réduction de 30 % de la dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine sérique 1,2 - 3,0 mg/dl).

Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dl) (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de doses n'est pas nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine > 10 mL/min. L'expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée.

Pédiatrie

L'innocuité et l'efficacité du chlorhydrate de bendamustine chez les enfants n'ont pas encore été établies. Les données actuelles disponibles ne sont pas suffisantes pour faire une recommandation sur la posologie.

Patients âgés

Il n'existe aucun élément suggérant que des ajustements posologiques soient nécessaires chez les patients âgés (voir aussi rubrique 5.2).

Mode d’administration

Pour perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (voir rubrique 6.6).

Ce traitement doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié et expérimenté en matière de chimiothérapie anticancéreuse.

L'insuffisance médullaire est liée à l'augmentation de la toxicité hématologique induite par la chimiothérapie. Le traitement ne doit pas être débuté lorsque le taux de leucocytes et/ou de plaquettes devient respectivement < 3 000/µl ou < 75 000/µl (voir rubrique 4.3).

Le traitement doit être interrompu ou reporté lorsque le taux de leucocytes et/ou de plaquettes devient respectivement < 3 000/µl ou < 75 000/µl. Le traitement peut être poursuivi lorsque le taux de leucocytes et de plaquettes a atteint des valeurs respectivement > 4 000/µl et > 100 000/µl.

Le Nadir leucocytaire et plaquettaire est atteint entre le 14^ème et le 20^ème jour avec une régénération survenant après 3 à 5 semaines. Une surveillance stricte de la numération formule sanguine est recommandée entre les cycles de traitement (voir rubrique 4.4).

En cas de toxicité non hématologique, la réduction de doses doit se baser sur les plus mauvais grades CTC du cycle précédent. Il est recommandé une diminution de dose de 50 % en cas d'apparition d'une toxicité de grade 3 et une interruption du traitement en cas d'apparition d'une toxicité de grade 4.

Si une adaptation de dose est nécessaire, la dose réduite, calculée individuellement, doit être administrée à J1 et J2 du cycle de traitement respectif.

Pour les instructions concernant la dilution et l'administration du médicament, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité au chlorhydrate de bendamustine ou à l'un des excipients (voir rubrique 6.1).

· Allaitement.

· Insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dl).

· Ictère.

· Myélosuppression sévère et anomalie importante de la numération formule sanguine (le taux de leucocytes et/ou de plaquettes respectivement < 3 000/µl ou < 75 000/µl).

· Intervention chirurgicale lourde moins de 30 jours avant le début du traitement.

· Infections, notamment en cas de leucopénie.

· Vaccination contre la fièvre jaune.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Myélosuppression

Les patients traités par le chlorhydrate de bendamustine peuvent présenter une myélosuppression. Dans le cas d'une myélosuppression liée au traitement, les taux de leucocytes, plaquettes, hémoglobine et polynucléaires neutrophiles doivent être surveillés au moins une fois par semaine. Avant d'initier le cycle suivant, les valeurs recommandées de leucocytes et/ou de plaquettes sont respectivement : > 4 000/µl ou > 100 000/µl.

Infections

Des injections graves et fatales se sont produites avec le chlorhydrate de bendamustine, y compris les infections bactériennes (septisémie, pneumonie) et opportunistes telles que la pneumonie Pneumocystis jirovecii (PJP), le virus Varicella zoster (VZV) et le cytomégalovirus (CMV). Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), y compris mortelles, ont été rapportés suite à l'utilisation de la bendamustine principalement en association avec le rituximab ou l'obinutuzumab. Le traitement par le chlorhydrate de bendamustine peut provoquer une lymphocytopénie prolongée (<600/μl) et un faible nombre de cellules TCD4 positives (<200/μl) pendant au moins 7-9 mois après la fin du traitement. La lymphocytopénie et l'épuisement des lymphocytes TCD4-positifs sont plus prononcés lorsque la bendamustine est associée au rituximab. Les patients présentant une lymphopénie avec un faible nombre de lymphocytes TCD4 positifs induite par le traitement avec le chlorhydrate de bendamustine, sont plus prédisposés aux infections (opportunistes). En cas de faible nombre de lymphocytes TCD4 positifs (<200 μ/l), une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PJP) doit être envisagée. Tous les patients doivent être suivis pour les signes et les symptômes respiratoires pouvant apparaître pendant le traitement. Les patients doivent être informés de contacter leur médecin rapidement dès l’apparition de nouveaux signes d'infection, y compris de la fièvre ou des symptômes respiratoires. L'arrêt du traitement par le chlorhydrate de bendamustine doit être envisagé en cas de signes d'infections (opportunistes).

La LMP doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients présentant des signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux nouveaux ou en aggravation. Si une LMP est suspectée, des évaluations diagnostiques appropriées doivent être entreprises et le traitement suspendu jusqu'à ce que la LMP soit exclue.

Réactivation de l’hépatite B

La réactivation de l'hépatite B chez les patients porteurs chroniques de ce virus a eu lieu après que ces patients aient reçu du chlorhydrate de bendamustine. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ou une issue fatale. Les patients doivent subir un test de dépistage de l'infection par le VHB avant de commencer le traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Les patients atteints d'un test positif d'hépatite B (y compris ceux atteints d'une maladie active) et les patients dont l'infection par le VHB est positive pendant le traitement doivent consulter des spécialistes des maladies hépatiques et du traitement de l'hépatite B avant de commencer le traitement. Les porteurs de VHB qui nécessitent un traitement avec du chlorhydrate de bendamustine doivent être étroitement suivis concernant la détection des signes et des symptômes de l'infection active par le VHB tout au long du traitement et pendant plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).

Réactions cutanées

Un certain nombre de réactions cutanées ont été rapportées telles que rash, réactions cutanées sévères et exanthème bulleux. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), de nécrolyse épidermique toxique (TEN) et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS), dont certains mortels, ont été rapportés avec l'utilisation du chlorhydrate de bendamustine. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de ces réactions par leurs prescripteurs et doivent être avisés de consulter immédiatement un médecin s'ils développent ces symptômes. Certains événements ont été observés lorsque le chlorhydrate de bendamustine était administré en association avec d'autres agents anticancéreux. De ce fait, la responsabilité de ce médicament est incertaine. Lorsqu'une réaction cutanée apparaît, elle peut s'étendre et s'aggraver au cours des administrations suivantes. Quand les réactions cutanées s'étendent, le traitement par bendamustine doit être suspendu ou interrompu. Dans le cas de suspicion de réactions cutanées sévères liées au traitement par le chlorhydrate de bendamustine, celui-ci doit être interrompu.

Troubles cardiaques

Pendant le traitement avec le chlorhydrate de bendamustine, la kaliémie des patients ayant des troubles cardiaques doit être surveillée attentivement et une supplémentation en potassium doit être administrée lorsque la kaliémie est < 3,5 mEq/l, et un ECG doit être réalisé.

Des cas mortels d'infarctus du myocarde et d'insuffisance cardiaque ont été rapportés avec le traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Les patients ayant des antécédents concomitants de maladie cardiaque doivent être étroitement surveillés.

Nausées, vomissements

Un antiémétique peut être administré pour le traitement symptomatique des nausées et des vomissements.

Syndrome de lyse tumorale

Lors des essais cliniques, un syndrome de lyse tumorale (TLS), associé à la bendamustine a été rapporté au cours du traitement. Ce syndrome tend à survenir dans les 48 heures après la 1^ère administration de bendamustine, et sans intervention, le syndrome de lyse tumorale peut entraîner une insuffisance rénale aiguë et le décès.

Des mesures préventives telles qu'une hydratation adéquate et une surveillance étroite du bilan sanguin, en particulier les concentrations en potassium et en acide urique, et l'utilisation d'hypouricémiants (allopurinol et rasburicase) doivent être envisagées avant le traitement. Cependant, quelques cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécroses toxiques épidermiques ont été rapportés lors de l'administration concomitante de la bendamustine et de l'allopurinol.

Anaphylaxie

Des réactions à la perfusion du chlorhydrate de bendamustine ont été observées fréquemment au cours des essais cliniques. Les symptômes sont généralement modérés et incluent fièvre, frissons, prurit et rash. Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ont été observées. Les patients doivent être interrogés sur la survenue de symptômes suggérant une réaction à la perfusion après le premier cycle de traitement. Afin de prévenir le risque de réactions sévères chez les patients ayant présentés des réactions à la perfusion, des mesures préventives incluant l'administration d'antihistaminiques, d'antipyrétiques et de corticoïdes au cours des cycles de traitement suivants, doivent être mis en œuvre. Les patients qui ont présenté un Grade 3 ou une réaction allergique importante n'ont généralement pas continué le traitement avec ce médicament.

Contraception

Le chlorhydrate de bendamustine est tératogène et mutagène. Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement. Les hommes doivent éventuellement s'enquérir de la possibilité de conservation de leur sperme avant de débuter le traitement par le chlorhydrate de bendamustine, en raison du risque d'infertilité irréversible.

Extravasation

En cas d'extravasation, la perfusion doit être arrêtée immédiatement. L'aiguille doit être retirée après une aspiration courte. La zone affectée doit ensuite être refroidie. Le bras doit être surélevé. L'intérêt d'un traitement additionnel comme l'utilisation de corticoïdes n'a pas été clairement établi.

Cancer de la peau non mélanique

Dans les études cliniques, un risque accru de cancers cutanés autres que le mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) a été observé chez les patients traités par des thérapies contenant de la bendamustine. Un examen cutané périodique est recommandé pour tous les patients, en particulier ceux présentant des facteurs de risque de cancer de la peau.

Dilution

Ce médicament nécessite une dilution appropriée avant utilisation. La concentration de bendamustine dans ce médicament diffère d'autres spécialités à base de bendamustine (voir la section 6.6 pour d'autres instructions sur la dilution).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d'interactions in vivo n'a été réalisée.

En cas d'association de la bendamusstine à des agents myélosuppresseurs, l'effet sur la moelle osseuse de la bendamustine et/ou des médicaments associés peut être potentialisé. Tout traitement diminuant l'indice de performance du patient ou altérant la fonction médullaire est susceptible d'augmenter la toxicité de la bendamustine.

L'association de la bendamustine avec de la cyclosporine ou du tacrolimus peut entraîner une importante immunosuppression avec un risque de lymphoprolifération.

Les agents cytostatiques peuvent réduire la formation d'anticorps lors de l'utilisation de vaccins à virus vivants atténués et augmenter le risque d'infection pouvant entraîner une issue fatale. Ce risque est augmenté chez les patients qui présentent déjà une immunosuppression due à leur maladie sous-jacente.

L'isoenzyme 1A2 du cytochrome CYP450 intervient dans le métabolisme du chlorhydrate de bendamustine (voir rubrique 5.2). De ce fait, il existe une interaction potentielle avec des inhibiteurs du CYP1A2 tels que la fluvoxamine, la ciprofloxacine, l'aciclovir,ou la cimétidine.

Population pédiatrique

Les études d'interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'existe pas suffisamment de données concernant l'utilisation de la bendamustine chez la femme enceinte. Lors des études précliniques, le chlorhydrate de bendamustine s'est révélé embryo-fœtotoxique, tératogène et génotoxique (voir rubrique 5.3). La bendamustine ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf si absolument nécessaire.

La mère doit être informée sur les risques encourus par le fœtus. Si le traitement par la bendamustine est absolument nécessaire pendant la grossesse ou si celle-ci survient au cours du traitement, la patiente doit être informée sur les risques qu'encourt l'enfant à naître et elle doit être attentivement surveillée. La possibilité d'une consultation génétique devra être envisagée.

Contraception chez les hommes et les femmes

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose. Il doit être conseillé aux hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par la bendamustine et pendant au moins 3 mois après l'administration de la dernière dose.

Fertilité

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces avant et pendant le traitement par la bendamustine.

Les hommes traités par la bendamustine doivent être informés de la possibilité de conservation de leur sperme avant le traitement en raison du risque d'infertilité irréversible au cours du traitement par la bendamustine (voir rubrique 4.4).

Allaitement

Le passage du chlorhydrate de bendamustine dans le lait maternel n'est pas connu. Par conséquent, la bendamustine est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). L'allaitement doit être arrêté en cas de traitement par de la bendamustine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

BENDAMUSTINE ACCORD a une influence majeure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une ataxie, une neuropathie périphérique et une somnolence ont été rapportées pendant le traitement par BENDAMUSTINE ACCORD (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être informés que s'ils présentent ces symptômes, ils doivent éviter d'entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que conduire ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé des études de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquents du chlorhydrate de bendamustine sont des réactions hématologiques (leucopénie, thrombopénie), des toxicités dermatologiques (réactions allergiques), des symptômes généraux (fièvre) et des effets gastro-intestinaux (nausées, vomissements).

Le tableau ci-dessous répertorie les données recueillies avec le chlorhydrate de bendamustine.

SAP : sans autre précision.(* = en association avec le Rituximab)

Description de certains effets indésirables

Après administration extra-vasculaire accidentelle, des cas isolés de nécrose ont été rapportés ainsi qu’un syndrome de lyse tumorale et une anaphylaxie.

Le risque de syndrome myélodysplasique et de leucémie myéloïde aiguë est accru chez les patients traités par des agents alkylants (dont la bendamustine). Des tumeurs secondaires peuvent se développer plusieurs années après la fin de la chimiothérapie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Après administration par perfusion de 30 minutes de bendamustine une fois toutes les 3 semaines, la dose maximale tolérée (DMT) a été de 280 mg/m². La survenue d'évènements cardiaques de grade II CTC, compatibles avec les modifications de l'ECG de type ischémique a été considérée comme dose-limitant.

Dans une étude postérieure avec une perfusion de bendamustine de 30 minutes à J1 et J2 toutes les 3 semaines, la DMT a été de 180 mg/m². La toxicité dose-limitant était une thrombopénie de grade IV. La toxicité cardiaque n'a pas été dose-limitant avec ce schéma d'administration.

Mesures à prendre

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Pour contrecarrer efficacement les effets indésirables d'ordre hématologique, une greffe de moelle osseuse et des transfusions (plaquettes, culots globulaires) ou l'administration de facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être réalisées.

Le chlorhydrate de bendamustine et ses métabolites sont dialysables dans une faible mesure.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Groupe pharmacothérapeutique : AGENTS ANTINEOPLASIQUES, AGENTS ALKYLANTS - Code ATC : L01AA09.

Le chlorhydrate de bendamustine est un agent alkylant antitumoral possédant une activité originale.

L'action anti-néoplasique et cytocide du chlorhydrate de bendamustine est essentiellement basée sur l'établissement de liaisons covalentes croisées par alkylation de l'ADN simple brin ou double brin. En conséquence, les fonctions de matrice de l'ADN, sa synthèse et sa réparation sont déficientes.

L'effet antitumoral du chlorhydrate de bendamustine a été démontré dans de nombreuses études in vitro réalisées sur différentes lignées cellulaires tumorales humaines (cancer du sein, cancer du poumon à petites cellules et non à petites cellules, carcinome ovarien et différents types de leucémies), et in vivo dans différents modèles expérimentaux de tumeur de la souris, du rat et d'origine humaine (mélanome, cancer du sein, sarcome, lymphome, leucémie et cancer du poumon à petites cellules).

Le chlorhydrate de bendamustine a montré un profil d'activité sur les lignées cellulaires tumorales humaines différent de celui des autres agents alkylants. La substance active n'a pas ou très peu montré de résistances croisées dans les lignées cellulaires tumorales humaines qui ont différents mécanismes de résistance aux médicaments, au moins en partie en raison de la persistance, comparativement plus longue, de l'interaction avec l'ADN. De plus, des études cliniques ont montré l'absence de résistance croisée totale de la bendamustine avec les anthracyclines, les agents alkylants ou le rituximab. Cependant, le nombre de patients évalué est faible.

Leucémie lymphoïde chronique

L'indication de la bendamustine dans la leucémie lymphoïde chronique a été établie avec une seule étude en ouvert, comparant la bendamustine avec le chlorambucil. Lors de l'étude prospective, randomisée, multicentrique, 319 patients n'ayant reçu aucun traitement préalable, présentant une leucémie lymphoïde chronique de stade Binet B ou C nécessitant un traitement, ont été inclus. Le traitement de première ligne par le chlorhydrate de bendamustine 100 mg/m² IV à J1 et J2 a été comparé au traitement par du chlorambucil 0,8 mg/kg à J1 et J15 pendant 6 cycles dans les 2 bras. Les patients ont reçu de l'allopurinol afin de prévenir le syndrome de lyse tumorale.

La médiane de survie sans progression est significativement plus longue chez les patients recevant le traitement de chlorhydrate de bendamustine que chez les patients recevant le traitement de chlorambucil (21,5 mois versus 8,3 mois, p < 0,0001). La survie globale n'était pas statistiquement significativement différente (médiane non atteinte). La durée médiane de rémission est de 19 mois avec le chlorhydrate de bendamustine et de 6 mois avec le chlorambucil (p < 0,0001). L'évaluation du profil de sécurité pour chacun des deux traitements n'a pas montré d'effet indésirable inattendu tant dans leur type que dans leur fréquence. La dose de chlorhydrate de bendamustine a été réduite chez 34% des patients. Le traitement avec le chlorhydrate de bendamustine a été interrompu chez 3,9% des patients en raison de réactions allergiques.

Lymphome non-hodgkinien indolent

L'indication de la bendamustine dans le lymphome non-hodgkinien indolent s'appuie sur 2 études non contrôlées, de phase II.

Lors de l'étude pivot prospective, multicentrique, en ouvert, 100 patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B indolent réfractaire au rituximab en monothérapie ou en association, ont été traités par le chlorhydrate de bendamustine en monothérapie. Les patients avaient reçu auparavant une médiane de 3 cycles de chimiothérapie ou de biothérapie. Le nombre médian de cures précédentes par un traitement contenant du rituximab était de 2. Les patients étaient soit non répondeurs, soit avaient progressé dans les 6 mois, après un traitement par rituximab. La posologie de chlorhydrate de bendamustine était de 120 mg/m² IV à J1 et J2 planifiée pour au moins 6 cycles. La durée du traitement dépendait de la réponse à celui-ci (6 cycles planifiés).

Le taux de réponse globale, évalué par un comité de relecture indépendant, a été de 75%, dont 17% de réponse complète (RC et RCu) et 58% de réponse partielle. La durée médiane de rémission a été de 40 semaines. Le chlorhydrate de bendamustine a été en général bien toléré lors de son administration à cette dose et selon ce schéma d'administration.

L'indication est également basée sur une autre étude prospective, multicentrique, en ouvert, ayant inclus 77 patients. La population de patients était plus hétérogène incluant : lymphome non-hodgkinien à cellules B indolent ou transformé, réfractaire au rituximab en monothérapie ou en association. Les patients étaient soit non répondeurs, soit avaient progressé dans les 6 mois, soit avaient présenté des effets indésirables après un traitement précédent par rituximab. Les patients ont précédemment reçu une médiane de 3 cycles de chimiothérapie ou de traitement biologique. Le nombre médian de cures précédentes par un traitement contenant du rituximab était de 2. Le taux de réponse globale a été de 76%, avec une durée médiane de réponse de 5 mois (29 semaines [95% IC : 22,1 ; 43,1]).

Myélome multiple

Lors d'une étude prospective, en ouvert, randomisée, multicentrique, 131 patients présentant un myélome multiple à un stade avancé (stade II en progression ou stade III de la classification de Durie-Salmon) ont été inclus. Le traitement en 1ère ligne par l'association du chlorhydrate de bendamustine et de la prednisone (BP) a été comparé à l'association de melphalan et de prednisone (MP). Ni l'éligibilité pour une transplantation, ni la présence de co-morbidités spécifiques n'ont joué un rôle pour l'inclusion dans l'étude. La posologie était de 150 mg/m² IV de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2 ou de 15 mg/m² IV de melphalan à J1 chacun en association avec la prednisone. La durée de traitement dépendait de la réponse et était en moyenne de 6,8 cycles pour le groupe BP et 8,7 cycles pour le groupe MP.

La médiane de survie sans progression est plus longue dans le groupe BP que dans le groupe MP (15 mois [95% IC 12-21] versus 12 mois [95% IC 10-14], p = 0,0566). Le temps médian jusqu'à échec thérapeutique est de 14 mois pour le traitement BP et 9 mois pour le traitement MP. La durée de rémission est de 18 mois avec le traitement BP et de 12 mois avec le traitement MP. La survie globale n'est pas significativement différente (35 mois pour BP versus 33 mois pour MP). Le profil de sécurité pour chacun des deux traitements correspondait au profil de tolérance attendu des deux médicaments avec significativement plus de réduction de dose dans le bras BP.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Distribution

La demi-vie d'élimination t_1/2ß après une perfusion IV de 30 min de 120 mg/m² chez 12 sujets a été de 28,2 minutes.

Après l'administration d'une perfusion IV de 30 min, le volume central de distribution a été de 19,3 L. A l'état d'équilibre après une injection IV en bolus, le volume de distribution était compris entre 15,8 et 20,5 L.

Plus de 95 % de la substance se lient aux protéines plasmatiques (principalement à l'albumine).

Métabolisme

La voie métabolique principale de la bendamustine est une hydrolyse en monohydroxy- et dihydroxy-bendamustine. La formation de N-desméthyl-bendamustine et de gamma-hydroxy-bendamustine par métabolisme hépatique implique l'isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP). L'autre voie importante du métabolisme de la bendamustine est la conjugaison avec le glutathion.

In vitro, la bendamustine n'inhibe pas le CYP1A4, CYP2C9/10, CYP2D6, CYP2E1 ou le CYP3A4.

Elimination

La clairance totale moyenne après une perfusion IV de 30 minutes de 120 mg/m² de surface corporelle chez 12 sujets était de 639,4 mL/minute. Environ 20 % de la dose administrée a été retrouvée dans les urines en 24 heures. Les quantités excrétées dans les urines étaient par ordre décroissant le monohydroxy-bendamustine > bendamustine > dihydroxy-bendamustine > métabolite oxydé > N-desméthyl-bendamustine. Dans la bile, les métabolites éliminés sont principalement des métabolites polaires.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Le profil pharmacocinétique n'était pas modifié chez les patients présentant une tumeur infiltrant 30-70% du foie et une insuffisance hépatique légère (bilirubine sérique < 1,2 mg/dl). Il n'y avait pas de différence significative sur C_max, t_max, AUC, t_1/2ß, volume de distribution et clairance par rapport aux patients ayant des fonctions hépatiques et rénale normales. L'AUC et la clairance corporelle totale de la bendamustine sont inversement corrélées à la bilirubine sérique.

Insuffisance rénale

Aucune différence significative sur C_max, t_max, AUC, t_1/2ß, volume de distribution et clairance n'a été observée entre les patients ayant une clairance de la créatinine > 10 mL/min, y compris ceux nécessitant une dialyse, et ceux ayant des fonctions hépatique et rénale normales.

Sujets âgés

Des sujets âgés jusqu'à 84 ans ont été inclus dans des études de pharmacocinétique. Le grand âge n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique de la bendamustine.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des effets indésirables non observés lors des études cliniques, mais survenus chez l'animal lors d'une exposition au produit à un niveau équivalent à celui utilisé dans les études cliniques, et ayant une pertinence possible lors de son utilisation clinique, sont décrits ci-après.

L'examen anatomopathologique chez des chiens a montré à l'examen macroscopique une hyperhémie des muqueuses et des hémorragies au niveau du tractus gastro-intestinal. Des examens microscopiques ont mis en évidence des modifications importantes au niveau du tissu lymphatique témoignant d'une immunosuppression, des modifications tubulaires au niveau des reins et des testicules, ainsi qu'une atrophie et des nécroses au niveau de l'épithélium de la prostate.

Chez l'animal, des études ont montré que la bendamustine était embryotoxique et tératogène.

La bendamustine induit des aberrations chromosomiques et elle est mutagène à la fois in vivo et in vitro. Des études à long terme réalisées chez la souris femelle ont montré que la bendamustine est carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Butylhydroxytoluène (E 321), macrogol.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

Après ouverture du flacon

La stabilité physico-chimique et microbiologique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 28 jours entre 2 et 8 °C.

Une fois ouvert, le médicament doit être conservé maximum 28 jours entre 2 et 8°C.

Solution pour perfusion

Après dilution, la stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 3,5 heures à 25 °C et pendant 2 jours entre 2 et 8°C dans des poches en polyéthylène.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

La minimisation du risque de contamination du flacon multidose lors du prélèvement de chaque dose relève de la responsabilité de l'utilisateur. Noter la date et l’heure du retrait de la première dose sur l’étiquette du flacon. Entre les utilisations, ne pas équilibrer la solution avec de l'eau pour préparations injectables ou tout autre diluant et remettre le flacon multidose dans les conditions de conservation recommandées entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du produit dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon de 1 mL (flacon de 2 mL de volume) : Flacons en verre brun, muni d’un bouchon en caoutchouc chlorobutyle serti d’une capsule en aluminium avec un capuchon flip-off en plastique rouge. Les flacons sont entourés d’une protection.

Flacon de 4 mL (flacon de 6 mL de volume) : Flacons en verre brun, muni d'un bouchon en caoutchouc chlorobutyle serti d’une capsule rouge en aluminium avec un capuchon flip-off en plastique blanc. Les flacons sont entourés d’une protection.

Chaque boîte contient 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Lors de la manipulation de ce médicament, éviter l'inhalation et tout contact avec la peau ou les muqueuses (port de gants et de vêtements de protection !). Les parties du corps contaminées doivent être soigneusement rincées avec de l'eau et du savon ; les yeux doivent être rincés avec une solution saline physiologique. Si possible, il est recommandé de travailler sous une hotte de protection spécifique (hotte à flux laminaire) dans laquelle aura été disposée une feuille de protection absorbante et imperméable aux liquides. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler de produits antinéoplasiques.

La solution à diluer pour perfusion doit être diluée dans une solution de chlorure de sodium pour préparations injectables à 9 mg/mL (0,9 %) et ensuite administrée en perfusion par voie intraveineuse. Les conditions d'asepsie et de sécurité exigées pour une injection intraveineuse doivent être respectées.

1. Dilution

Prélever du flacon de BENDAMUSTINE ACCORD 25 mg/mL, de manière aseptique, le volume correspondant à la dose requise. Diluer la totalité de la dose recommandée de BENDAMUSTINE ACCORD 25 mg/mL, solution à diluer pour perfusion dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) afin de disposer d’un volume final de solution de l’ordre de 500 mL.

Lors de l’étape de dilution de ce médicament, il faut bien prendre en compte que la concentration (25 mg/mL) de bendamustine dans BENDAMUSTINE ACCORD 25 mg/mL, solution à diluer pour perfusion, est supérieure à celle des solutions usuelles de bendamustine préparées par reconstitution de médicaments contenant de la bendamustine sous forme de poudre.

BENDAMUSTINE ACCORD 25 mg/mL, solution à diluer pour perfusion doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % et aucune autre solution injectable.

La dilution, telle que recommandée, donne une solution limpide incolore à jaunâtre, pratiquement exempte de particules visibles.

Le produit doit être inspecté avant utilisation. Lors de l'inspection, des particules visibles dans la solution ou une décoloration de la solution sont un signe de détérioration. Le médicament détérioré ne doit pas être utilisé.

2. Administration

La solution doit être administrée en perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes.

Les flacons sont destinés à usage multiple.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE S.A.S.

635 RUE DE LA CHAUDE RIVIERE

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 880 6 6 : 4 mL en flacon (verre), boite de 1.

· 34009 550 880 7 3 : 4 mL en flacon (verre), boite de 5.

· 34009 550 986 0 7 : 1 mL en flacon (verre), boîte de 1

· 34009 550 986 1 4 : 1 mL en flacon (verre), boîte de 5

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance pendant le traitement.

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