Résumé des caractéristiques du produit - DILTIAZEM TEVA SANTE LP 300 mg, gélule à libération prolongée

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	DILTIAZEM TEVA SANTE LP 300 mg, gélule à libération prolongée - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 31/08/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Diltiazem TEVA Santé LP 300 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule à libération prolongée contient 300 mg de chlorhydrate de diltiazem.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélules de taille « 0 » avec coiffe opaque verte et corps opaque blanc ; chaque gélule contient des granulés à libération prolongée blancs à blanchâtres.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle légère à modérée et angine de poitrine.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes :

La dose de départ usuelle est d’une gélule de Diltiazem TEVA Santé LP 200 mg, gélule à libération prolongée une fois par jour. Cette dose peut être portée à une gélule de Diltiazem TEVA Santé LP 300 mg, gélule à libération prolongée une fois par jour ou à 2 gélules de Diltiazem TEVA Santé LP 200 mg, gélule à libération prolongée par jour (400 mg) et, si cliniquement indiqué, une dose plus élevée de 500 mg par jour peut être envisagée.

Personnes âgées et patients souffrant de troubles de la fonction hépatique ou rénale :

La fréquence cardiaque doit être surveillée et, si elle descend à moins de 50 pulsations par minute, la dose ne doit pas être augmentée. Les taux plasmatiques de diltiazem peuvent être plus importants chez ce groupe de patients.

Diltiazem TEVA Santé LP 300 mg, gélule à libération prolongée doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).

Angine de poitrine et hypertension : la dose initiale doit être d’une gélule de Diltiazem TEVA Santé LP 200 mg, gélule à libération prolongée par jour. Cette dose peut être portée à une gélule de Diltiazem TEVA Santé LP 300 mg, gélule à libération prolongée par jour si cliniquement indiqué.

Population pédiatrique :

La sécurité et l’efficacité du diltiazem chez les enfants n’ont pas été établies. Par conséquent, l'utilisation de diltiazem est déconseillée chez les enfants.

Mode d’administration

Diltiazem TEVA Santé LP 200 mg, gélule à libération prolongée et Diltiazem TEVA Santé LP 300 mg, gélule à libération prolongée sont des médicaments à libération prolongée devant être administrés une fois par jour. Les gélules doivent être avalées entières, sans les broyer ni les mâcher, avec de l’eau, idéalement avant ou pendant un repas. La posologie requise peut varier chez les patients souffrant d’angine de poitrine ou d’hypertension.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Dysfonction sinusale.

· Blocs auriculo-ventriculaires du deuxième et troisième degré non appareillés.

· Bradycardie sévère (inférieure ou égale à 40 battements par minute).

· Insuffisance ventriculaire gauche avec stase pulmonaire.

Association avec (voir rubrique 4.5) :

· le dantrolène en perfusion,

· l’ivabradine,

· les dérivés de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine),

· le pimozide,

· la nifédipine,

· le lomitapide.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une surveillance étroite doit être exercée chez les patients présentant une altération de la fonction ventriculaire gauche, une bradycardie (risque de majoration), un bloc auriculo-ventriculaire du 1^er degré ou un intervalle PR prolongé détecté à l'électrocardiogramme (risque de majoration et, exceptionnellement de bloc complet).

Des cas d'insuffisance rénale aiguë secondaire à une diminution de la perfusion rénale ont été rapportés chez des patients atteints d’une maladie cardiaque existante, en particulier une fonction ventriculaire gauche réduite, une bradycardie sévère ou une hypotension sévère. Une surveillance étroite de la fonction rénale est conseillée.

Chez les sujets âgés, les patients insuffisants rénaux et les patients insuffisants hépatiques, les concentrations plasmatiques de diltiazem peuvent être augmentées. Il est recommandé d'être particulièrement attentif aux contre-indications et précautions d'emploi et d'exercer une surveillance attentive, en particulier de la fréquence cardiaque et de l'électrocardiogramme, en début de traitement.

Le diltiazem est susceptible d'entraîner une chute de pression artérielle et une bradycardie importante, notamment chez les personnes âgées.

En cas d'anesthésie générale, informer l'anesthésiste de la prise du médicament. La dépression de la contractilité, de la conductivité et de l’automatisme cardiaques et la vasodilatation associées aux anesthésiques pourraient être potentialisées par les antagonistes des canaux calciques.

Un traitement par diltiazem peut être associé à des troubles de l'humeur, y compris à la dépression. Il est important de surveiller l’apparition des symptômes précoces, tout particulièrement chez les patients présentant une prédisposition. Dans de tels cas, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Le diltiazem a un effet inhibiteur sur la motilité intestinale. Par conséquent, il doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque de développer une obstruction intestinale. Des résidus de gélules pourraient passer dans les selles, sans conséquence clinique.

Une augmentation de la glycémie étant possible, une surveillance attentive est nécessaire chez les patients présentant un diabète latent ou avéré.

L'utilisation de diltiazem peut induire un bronchospasme, y compris une aggravation de l'asthme, en particulier chez les patients présentant une hyperréactivité bronchique préexistante. Des cas ont également été rapportés après une augmentation de la dose. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance en vue de détecter l’apparition de signes et symptômes d'insuffisance respiratoire pendant le traitement par diltiazem.

Sodium (composant du jaune de quinoléine et de l’indigotine)

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Dantrolène administré par perfusion

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie I.V.

L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse.

+ Ivabradine

L’utilisation simultanée avec l’ivabradine est contre-indiquée en raison de l’effet additionnel de diminution de la fréquence cardiaque du diltiazem sur l’ivabradine.

+ Dérivés de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine)

Le diltiazem peut augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine) et entraîner un ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités.

+ Pimozide

Risque majoré de trouble du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Nifédipine

L’association de diltiazem et de nifédipine peut entraîner une augmentation importante des concentrations de nifédipine (par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem) et un risque d’hypotension sévère.

+ Lomitapide

Le diltiazem (un inhibiteur modéré du CYP3A4) peut augmenter les concentrations plasmatiques du lomitapide par inhibition du CYP3A4 entraînant un risque augmenté d’élévation des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.3).

Associations déconseillées

+ Bêta-bloquants

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et insuffisance cardiaque (effet synergique) possibles.

Une telle association n’est envisageable que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier en début de traitement.

Une augmentation du risque de dépression a été rapportée lorsque le diltiazem était co-administré avec des bêta-bloquants (voir rubrique 4.8).

+ Fingolimod

L’association à fingolimod est déconseillée en raison de la potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales (bradycardie sévère et bloc cardiaque).

Si un traitement concomitant avec le fingolimod est jugé nécessaire, une surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant l’administration de la première dose doit être mise en place.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antagonistes alpha

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension majoré en cas d’association avec des antagonistes alpha. L’association du diltiazem avec un antagoniste alpha doit être envisagée si et seulement si une surveillance stricte de la pression artérielle est mise en place.

+ Amiodarone, digoxine

Risque majoré de bradycardie ; la prudence est recommandée en cas d’association avec le diltiazem, notamment chez les sujets âgés et en cas d’utilisation de fortes doses.

+ Antiarythmiques

En raison des propriétés antiarythmiques du diltiazem, son association à d’autres antiarythmiques (dont la dronédarone) n’est pas recommandée, le risque d’effets indésirables cardiaques étant potentialisé dû à un effet additif. Une telle association n’est envisageable que sous surveillance clinique et électrocardiographique étroite.

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension (orthostatique)

Risque de majoration de l'hypotension, notamment orthostatique, avec les médicaments suivants :

· antihypertenseurs ;

· dérivés nitrés ;

· alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, silodosine, tamsulosine, térazosine) ;

· antidépresseurs (par exemple, imipramines) ;

· neuroleptiques (par exemple, phénothiazine) ;

· agonistes dopaminergiques, lévodopa.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus, temsirolimus)

Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur. Il est recommandé de diminuer la posologie de l’immunosuppresseur. Contrôle de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.

+ Carbamazépine

Majoration des concentrations plasmatiques de la carbamazépine. Dosage des concentrations sanguines de la carbamazépine et adaptation de la posologie si nécessaire.

+ Théophylline

Majoration des concentrations plasmatiques de la théophylline.

+ Anti-H₂ (cimétidine et ranitidine)

Majoration des concentrations plasmatiques du diltiazem. Surveillance clinique étroite chez les patients traités par diltiazem à l’initiation ou l’arrêt d’un traitement par anti-H_2.Uneadaptation de la posologie journalière du diltiazem peut s’avérer nécessaire.

+ Lithium

Risque de majoration de la neurotoxicité induite par le lithium.

+ Médicaments antiplaquettaires (par exemple, ticagrélor)

Au cours d’une étude pharmacodynamique, il a été démontré que le diltiazem inhibait l'agrégation plaquettaire. Bien que la signification clinique de cette découverte ne soit pas connue, les effets additifs potentiels lorsqu'il est utilisé avec des médicaments antiplaquettaires doivent être pris en compte.

+ Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4

Le diltiazem est métabolisé par le CYP3A4. Une augmentation modérée (moins de 2 fois) des concentrations plasmatiques du diltiazem en cas d’association à un inhibiteur puissant du CYP3A4 a été documenté. Le jus de pamplemousse peut augmenter l’exposition au diltiazem (1,2 fois). Les patients consommant du jus de pamplemousse doivent être surveillés en vue de détecter une augmentation des effets indésirables du diltiazem. Le jus de pamplemousse doit être évité si une interaction est suspectée.

Le diltiazem est aussi un inhibiteur isoforme du CYP3A4.La co-administration avec d’autres substrats du CYP3A4 peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de l’un ou l’autre des produits co-administrés.

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments suivants par diminution de leur métabolisme hépatique :

· Alfentanil

· Buspirone

· Cilostazol

· Ibrutinib

· Benzodiazépines à courte durée d'action (midazolam, triazolam)

· Phénytoïne

· Tamsulosine

La co-administration du diltiazem avec un inducteur du CYP3A4 peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de diltiazem :

· Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (par exemple : cabamazépine, phénytoïne, phénobarbital)

· Rifampicine

+ Statines

Le diltiazem est un inhibiteur du CYP3A4 qui augmente significativement l’ASC de certaines statines. Risque majoré de myopathie et rhabdomyolyse en cas d’administration concomitante avec le diltiazem et les statines métabolisées par le CYP3A4 (tels que atorvastatine, fluvastatine et simvastatine). Un ajustement de la dose de statine peut s’avérer nécessaire (voir également l‘information produit de la statine concernée). Utiliser avec le diltiazem, lorsque c’est possible, une statine non métabolisée par le CYP3A4 (tel que pravastatine) ; dans le cas contraire, une surveillance étroite des signes et symptômes d’une potentielle toxicité due aux statines est requise.

+ Corticostéroïdes (méthylprédnisolone)

Le diltiazem peut augmenter les taux de méthylprédnisolone (par inhibition du CYP3A4 et inhibition possible de la glycoprotéine-P). Surveillance clinique du patient à l’initiation du traitement par méthylprédnisolone. Un ajustement de la posologie de méthylprédnisolone peut s’avérer nécessaire.

Information générale à prendre en compte

En raison du potentiel effet additif, chez les patients traités par diltiazem en association à un autre agent connu pour avoir des effets sur la contractilité et/ou conductivité cardiaque, une surveillance clinique et un dosage des concentrations sanguines sont nécessaires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant sur l’utilisation du diltiazem pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal (rat, souris, lapin) ont mis en évidence un effet tératogène du diltiazem (voir rubrique 5.3). En conséquence, l'utilisation du diltiazem est déconseillée pendant la grossesse et également chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

Le diltiazem est retrouvé à des concentrations très faibles dans le lait maternel. L'allaitement lors d'un traitement par diltiazem est à éviter. Si l'utilisation du diltiazem est nécessaire, l'alimentation du nourrisson devra être réalisée par une méthode alternative.

Fertilité

Des modifications biochimiques réversibles dans la tête des spermatozoïdes qui peuvent altérer la fécondation ont été rapportées chez certains patients traités par antagonistes des canaux calciques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sur la base des effets indésirables rapportés tels que les vertiges (fréquent), les malaises (fréquent), l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée. Néanmoins, aucune étude n'a été réalisée.

4.8. Effets indésirables

La classification MedDRA des effets indésirables est utilisée : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique					Thrombocytopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition					Hyperglycémie
Affections psychiatriques			Nervosité, insomnie		Changements d'humeur (notamment dépression).
Affections du système nerveux		Maux de tête, vertiges			Symptômes extrapyramidaux
Affections cardiaques		Blocs auriculo-ventriculaires (pouvant être de 1^er, 2^ème ou 3^ème degré ; possibles blocs de branche), palpitations.	Bradycardie		Blocs sino-auriculaires, insuffisance cardiaque congestive, arrêt sinusal, arrêt cardiaque (asystole)
Affections vasculaires		Bouffées vasomotrices	Hypotension orthostatique		Vascularites (incluant vascularite leucocytoclasique)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales					Bronchospasme (y compris aggravation de l'asthme)
Affections gastro-intestinales		Constipation, dyspepsies, épigastralgie, nausées	Vomissements, diarrhée	Sécheresse buccale	Hyperplasie gingivale
Affections hépatobiliaires			Augmentations des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, LDH, phosphatase alcaline)		Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Erythème		Urticaire	Réactions de photosensibilité (notamment kératose lichénoïde sur les zones de peau exposées au soleil), œdème angioneurotique, rash, érythème polymorphe (notamment syndrome de Stevens-Johnson et nécrose épidermique toxique), transpiration, dermatite exfoliative, pustuloses exanthématiques aiguës généralisées, érythèmes pouvant éventuellement être fébriles et/ou desquamatifs, syndrome de type lupus.
Affections des organes de reproduction et du sein					Gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Œdèmes périphériques	Malaise, asthénie

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Le tableau clinique de l'intoxication aiguë massive peut comporter une hypotension marquée pouvant aller jusqu'au collapsus et à l’insuffisance rénale aiguë, une bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique, un arrêt sinusal, des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire et un arrêt cardiaque.

Le traitement à entreprendre en milieu hospitalier comprendra : lavage gastrique, diurèse osmotique. Les troubles de la conduction peuvent bénéficier d'un entraînement électro-systolique temporaire.

Les antidotes proposés sont : l'atropine, l’adrénaline, les substances vasopressives, les agents inotropes et chronotropes positifs, le glucagon et le gluconate de calcium en perfusion.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antagoniste calcique sélectif à effets cardiaques directs, dérivé de benzothiazépine, Code ATC : C08DB01.

Antagoniste calcique, agent antihypertenseur.

Le diltiazem freine l'entrée du calcium transmembranaire au niveau des canaux calciques lents de la fibre musculaire lisse des vaisseaux et de la fibre musculaire myocardique de façon voltage-dépendante. Par ce mécanisme, le diltiazem diminue la quantité de calcium intracellulaire atteignant les protéines contractiles.

Chez l'animal : le diltiazem augmente le débit coronaire sans entraîner de phénomène de vol coronarien. Il agit sur les petites artères coronaires, sur les gros troncs, sur les artères collatérales. Cet effet vasodilatateur, qui s'exerce de façon modérée sur les territoires artériels systémiques périphériques, s'observe à des doses qui ne sont pas inotropes négatives. Les deux principaux métabolites circulants actifs (le désacétyl diltiazem et le N-monodéméthyl diltiazem) ont une activité pharmacologique, dans l'angine de poitrine, d'environ 10 et 20 % de celle du composé parent.

Chez l'homme : le diltiazem augmente le débit coronaire par diminution des résistances.

Par son action bradycardisante modérée et la diminution des résistances artérielles systémiques, le diltiazem réduit le travail cardiaque.

Diltiazem TEVA Santé LP 200 mg, gélule à libération prolongée et Diltiazem TEVA Santé LP 300 mg, gélule à libération prolongée n’ont pas d’effet dépresseur myocardique significatif chez l’homme.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Chez le volontaire sain, en administration orale, le diltiazem est bien absorbé (90 %).

La formulation LP permet une absorption prolongée du principe actif qui se traduit par des concentrations plasmatiques stables entre 2 et 14 heures après administration, zone dans laquelle se situent les temps d'apparition du pic de concentration maximale.

La biodisponibilité de la gélule LP de diltiazem, relative à la quantité circulante, est d’environ 80 %. La demi-vie plasmatique apparente est de 8 heures.

Le diltiazem est lié aux protéines plasmatiques dans la proportion de 80 – 85 % et très peu dialysable. Il est fortement métabolisé par le foie.

Le principal métabolite circulant, le N-monodéméthyl diltiazem, représente environ 35 % de la quantité circulante de diltiazem.

On retrouve moins de 5 % de diltiazem inchangé dans les urines.

Les concentrations plasmatiques, 24 heures après administration, se maintiennent à un niveau de 50 mg/mL, même après administration d’une dose de 200 mg chez les patients. Chez tous types de patient, lors d’une administration à long terme, les concentrations plasmatiques du diltiazem restent constantes.

Les concentrations plasmatiques observées chez le sujet âgé et chez l'insuffisant rénal et l'insuffisant hépatique, sont en moyenne plus élevées que chez le sujet jeune.

La prise alimentaire ne modifie pas significativement la cinétique du diltiazem gélule à libération prolongée ; cependant, on observe une tendance vers une absorption plus importante aux premières heures après l'administration lorsque celle-ci a lieu avec le repas.

Le diltiazem et ses métabolites sont très peu dialysables.

Les présentations de diltiazem administrées une fois par jour ont présenté des profils pharmacocinétiques différents et il n’est donc pas recommandé de substituer une marque par une autre.

5.3. Données de sécurité préclinique

Grossesse : des études de reproduction ont été réalisées chez la souris, le rat et le lapin. L’administration de doses comprises en 4 à 6 fois (en fonction de l’espèce) la limite supérieure de la dose optimale utilisée lors des essais cliniques (480 mg q.d. ou 8 mg/kg q.d. pour un patient de 60 kg) ont engendré une mortalité embryonnaire et fœtale.

Ces études ont révélé, d’une espèce à l’autre, la tendance à entraîner des anomalies fœtales du squelette, du cœur, de la rétine et de la langue. Ont également été observés des réductions du poids fœtal et du taux de survie des nouveau-nés, ainsi qu’un allongement du temps de mise-bas et une augmentation du taux de mort-nés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Povidone, talc, éthylcellulose, acide stéarique.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), indigotine (E132) (contient du sodium), jaune de quinoléine (E104) (contient du sodium).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 50 x 1 gélules à libération prolongée, sous plaquettes transparentes (PVC/PVDC-Aluminium).