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LATANOPROST/TIMOLOL ARROW 50 microgrammes/5 mg par ml, collyre en solution - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 06/07/2022
LATANOPROST/TIMOLOL ARROW 50 microgrammes/5 mg par ml, collyre en solution
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
· Les substances actives sont :
Latanoprost.................................................................................................... 50 microgrammes
Timolol.......................................................................................................................... 5,00 mg
Sous forme de maléate de timolol.................................................................................. 6,80 mg
Pour 1 mL de collyre en solution
Excipients à effet notoire : chaque ml de solution contient 0,2 mg de chlorure de benzalkonium et 6,3 mg de phosphate.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution limpide, incolore, avec un pH compris entre 5,5 et 6,5 et une osmolalité comprise entre 270 et 330 mOsmol/kg.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie chez les adultes (y compris le sujet âgé)
La posologie recommandée est d'une goutte dans l'œil (les yeux) atteint(s) une fois par jour.
En cas d'oubli, le traitement doit être poursuivi normalement par l'instillation suivante. La dose ne doit pas dépasser une goutte par jour dans l'œil (les yeux) atteint(s).
Mode d’administration
Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation du collyre et peuvent être remises 15 minutes après (voir rubrique 4.4).
En cas d'utilisation concomitante de plusieurs produits ophtalmiques à usage local, les instillations des différents produits doivent être espacées d'au moins cinq minutes.
L’occlusion nasolacrymale ou la fermeture des paupières pendant 2 minutes permet de réduire l'absorption systémique. Il en résulte une réduction des effets indésirables systémiques et une augmentation de l'activité locale.
Population pédiatrique
Chez les enfants et les adolescents, l'efficacité et la tolérance n'ont pas été établies.
LATANOPROST/TIMOLOL ARROW est contre-indiqué chez les patients présentant :
· des pathologies associées à une hyperréactivité bronchique notamment asthme bronchique ou antécédents d'asthme bronchique et bronchopneumopathie chronique obstructive sévère ;
· une bradycardie sinusale, une maladie du sinus, un bloc sino-auriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré non contrôlé par un pacemaker, une insuffisance cardiaque confirmée, un choc cardiogénique ;
· une hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients du médicament mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Comme tout agent ophtalmique appliqué localement, LATANOPROST/TIMOLOL ARROW a un passage systémique. Du fait de la présence de timolol, composant bêta-adrénergique, des effets indésirables cardiovasculaires, pulmonaires et d’autres effets indésirables identiques à ceux rencontrés avec les agents bloquants bêta-adrénergiques administrés par voie systémique peuvent se produire. La fréquence des effets indésirables systémiques après administration par voie ophtalmique locale est plus faible qu’après administration par voie systémique. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.
Troubles cardiaques
Chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d’hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et un traitement par d'autres médicaments doit être considéré. Chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires, une surveillance doit être effectuée afin de rechercher des signes d'aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.
En raison de leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants ne devront être prescrits qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaque de premier degré.
Après administration de timolol, des effets cardiaques et, rarement, des décès en association avec des insuffisances cardiaques ont été rapportés.
Troubles vasculaires
Les patients souffrant de troubles/affections sévères de la circulation périphérique (c'est-à-dire la forme sévère de la maladie ou du syndrome de Raynaud) doivent être traités avec prudence.
Troubles respiratoires
Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvant aller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées après administration de certains bêta-bloquants ophtalmiques. LATANOPROST/TIMOLOL ARROW doit être administré avec prudence chez les patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère et seulement si le bénéfice potentiel semble supérieur au risque potentiel.
Hypoglycémie/Diabète
Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patients présentant un diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sont susceptibles de masquer les signes d'une hypoglycémie aiguë.
Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signes d'hyperthyroïdie.
Maladies cornéennes
Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entraîner une sécheresse oculaire. Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avec prudence.
Autres agents bêta-bloquants
L’effet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus des bêta-bloquants systémiques peuvent être majorés en cas d'administration de latanoprost/timolol à des patients recevant déjà un bêta-bloquant par voie systémique. La réponse de ces patients doit être surveillée attentivement. L’utilisation concomitante de deux agents bloquants bêta-adrénergiques n’est pas recommandée (voir la rubrique 4.5).
Réactions anaphylactiques
Les patients, traités par bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopie ou de réaction anaphylactique grave à différents allergènes, peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de tels allergènes et ne pas répondre aux doses d'adrénaline habituellement utilisées dans le traitement des réactions anaphylactiques.
Traitement concomitant
Des interactions du timolol avec d'autres médicaments ont été décrites (voir rubrique 4.5).
Autres analogues de prostaglandines
L’utilisation concomitante de deux ou plusieurs prostaglandines, d’analogues de prostaglandines ou de dérivés de prostaglandine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Décollement choroïdien
Des décollements de la choroïde ont été observés lors de l'administration de traitements diminuant la sécrétion d'humeur aqueuse (p. ex., timolol, acétazolamide) après chirurgie filtrante.
Anesthésie chirurgicale
Les préparations de bêta-bloquants ophtalmiques peuvent bloquer les effets des agents ß-agonistes systémiques, par exemple l'adrénaline. L'anesthésiste doit être informé que le patient a utilisé du timolol.
Effets oculaires
Le latanoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux, en augmentant la quantité de pigments bruns dans l'iris. Comme avec le latanoprost en collyre, une augmentation de la pigmentation de l’iris a été observée chez 16 à 20 % des patients traités pendant un an maximum par LATANOPROST/TIMOLOL ARROW ; en particulier chez les patients ayant l'iris de plusieurs couleurs : vert-marron, jaune-marron ou bleu/gris-marron. Elle est due à une augmentation de la teneur en mélanine des mélanocytes du stroma de l'iris. Généralement, dans les yeux concernés, la pigmentation brune entourant la pupille s'étend de façon concentrique vers la périphérie, l'iris pouvant devenir partiellement ou totalement, plus brune. Les études cliniques réalisées avec le latanoprost montrent qu'après deux ans de traitement, ces modifications de couleur n'ont été que rarement observées chez des patients ayant des yeux de couleur uniforme, bleus, gris, verts ou marron.
La modification de couleur de l'iris évolue lentement et peut passer inaperçue pendant des mois, voire des années. Cet effet n'a été associé à aucun symptôme, ni modification pathologique.
Après arrêt du traitement, aucune progression ultérieure de la pigmentation brune de l'iris n'a été observée, mais la modification de couleur peut être définitive.
Ni les nævi ni les éphélides de l'iris n'ont été affectés par le traitement.
Aucune accumulation de pigments dans le trabeculum ou en d'autres points de la chambre antérieure n'a été observée. Cependant, les patients devront être examinés régulièrement et, en fonction du contexte clinique du patient, le traitement pourra être interrompu en cas d'augmentation de la pigmentation irienne.
Avant l'instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de modification de la couleur de l'œil. Un traitement unilatéral peut entraîner une hétérochromie définitive.
Modifications des paupières et des cils
Une coloration plus foncée de la peau palpébrale, qui peut être réversible, a été rapportée en association avec l'utilisation de latanoprost.
Le latanoprost peut modifier progressivement les cils et le duvet palpébral de l'œil traité ; ces modifications incluent une augmentation de la longueur, de l'épaisseur, de la pigmentation et du nombre de cils ou de poils, et une orientation inadéquate des cils. Les modifications des cils sont réversibles à l'arrêt du traitement.
Glaucome
Il n'y a actuellement aucune expérience documentée portant sur l'efficacité du latanoprost dans les glaucomes inflammatoires, néovasculaires, chroniques à angle fermé ou congénitaux, dans le glaucome à angle ouvert du pseudophaque et dans le glaucome pigmentaire.
Le latanoprost a peu ou pas d'effet sur la pupille. Cependant, il n'y a pas actuellement d'expérience documentée dans les crises de glaucome aigu par fermeture de l'angle. Par conséquent, en l'absence de données complémentaires, il est recommandé d'utiliser LATANOPROST/TIMOLOL ARROW avec précaution dans ces situations.
Kératite herpétique
Le latanoprost doit être utilisé avec précautions chez les patients ayant des antécédents de kératite herpétique et son utilisation doit être évitée en cas de kératite à herpès simplex active et chez les patients ayant des antécédents de kératite herpétique récurrente spécifiquement associée aux analogues des prostaglandines.
Œdème maculaire
Des cas d'œdème maculaire, notamment d'œdème maculaire cystoïde, ont été rapportés au cours du traitement par le latanoprost. Il s'agissait principalement de patients aphaques ou pseudophaques présentant une rupture capsulaire postérieure, ou de patients ayant des facteurs de risque connus d'œdème maculaire. De ce fait, LATANOPROST/TIMOLOL ARROW doit être utilisé avec précautions chez ces patients.
Le latanoprost / timolol contient des phosphates et du chlorure de benzalkonium
Ce médicament contient 6,3 mg de phosphates et 0,2 mg de chlorure de benzalkonium par millilitre.
Chez les patients souffrant de lésions sévères de la couche transparente située à l'avant de l'œil (la cornée), les phosphates peuvent provoquer dans de très rares cas, des taches troubles sur la cornée en raison de l'accumulation de calcium pendant le traitement.
Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux, des symptômes du syndrome de l’œil sec et peut affecter le film lacrymal et la surface de la cornée. Ainsi il doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’œil sec et ceux présentant un risque d’endommagement de la cornée.
Utilisation de lentilles de contact
Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contact souples et changer leur couleur. Retirer les lentilles de contact avant l’utilisation de Latanoprost/Timolol et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction médicamenteuse spécifique n'a été menée avec LATANOPROST/TIMOLOL ARROW.
Des élévations paradoxales de la pression intra-oculaire ont été rapportées suite à l'administration ophtalmique concomitante de deux analogues de prostaglandines. Par conséquent, l'utilisation de deux (ou plus) prostaglandines, analogues de prostaglandine ou dérivés de prostaglandine n'est pas recommandée.
L'effet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus des bêta-bloquants par voie systémique peuvent être potentialisés quand LATANOPROST/TIMOLOL ARROW est administré aux patients recevant déjà un bêta-bloquant par voie orale et l'utilisation de deux (ou plus) agents bêta-bloquants locaux n'est pas recommandée.
Une mydriase a été occasionnellement rapportée lorsque les bêta-bloquants ophtalmiques et l'adrénaline (épinéphrine) ont été utilisés de façon concomitante.
Un effet additif, entraînant une hypotension et/ou une bradycardie marquée, peut être observé lors de l’administration simultanée de solution ophtalmique de bêta-bloquants et d’inhibiteurs des canaux calciques oraux, d’agents bloquants bêta-adrénergiques, d’antiarythmiques (notamment l’amiodarone), de glycosides digitaliques, de parasympathomimétiques, de guanéthidine.
La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l'arrêt brutal de la clonidine peut être majorée en cas d'administration de bêta-bloquants.
Les bêta-bloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques. Ils peuvent masquer les signes et les symptômes de l'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
Une potentialisation de l’effet bêta-bloquant systémique (par exemple, diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors de l’association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple, quinidine, fluoxétine et paroxétine) et de timolol.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Fertilité
Aucun effet du latanoprost ou du timolol sur la fécondité mâle ou femelle n’a été observé lors des études animales.
Grossesse
Latanoprost :
Il n'y a pas de données relatives à l'utilisation du latanoprost chez la femme enceinte. Chez l'animal, les études ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.
Timolol :
Il n'y a aucune donnée adéquate sur l'utilisation de timolol chez la femme enceinte. Le timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Pour réduire l'absorption systémique, voir la rubrique 4.2.
Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif mais démontrent un risque de retard de croissance intra-utérine lorsque les bêta-bloquants sont administrés par la voie orale. De plus, les signes et les symptômes d’un effet bêta-bloquant (par exemple, bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque les bêta-bloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. Si LATANOPROST/TIMOLOL ARROW est administré jusqu'à l'accouchement, le nouveau-né devra être surveillé attentivement pendant les premiers jours de vie.
Par conséquent, LATANOPROST/TIMOLOL ARROW ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse (voir rubrique 5.3).
Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques de timolol dans des gouttes pour les yeux, il est peu probable que la quantité passant dans le lait maternel soit suffisante pour produire des symptômes cliniques de bêta-blocage chez l'enfant en bas âge. Pour réduire l'absorption systémique, se reporter à la rubrique 4.2.
Le latanoprost et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel. Par conséquent, LATANOPROST/TIMOLOL ARROW ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Pour le latanoprost, la majorité des effets indésirables se rapporte au système oculaire. Lors de la phase d'extension des études pivots latanoprost/timolol, 16 à 20 % des patients ont développé une augmentation de la pigmentation irienne, qui peut être permanente. Dans un essai clinique en ouvert étudiant la tolérance du latanoprost sur 5 ans, 33 % des patients ont développé une augmentation de la pigmentation irienne (voir rubrique 4.4).
D'autres effets indésirables oculaires sont généralement passagers et surviennent à l'administration de la dose. Pour le timolol, les effets indésirables les plus graves sont de nature systémique, incluant bradycardie, arythmie, insuffisance cardiaque congestive, bronchospasme et réactions allergiques.
Comme d'autres médicaments ophtalmiques appliqués localement, le timolol est absorbé dans la circulation systémique. Cela peut entraîner des effets indésirables semblables à ceux des bêta-bloquants systémiques. L'incidence des effets indésirables systémiques après une administration ophtalmique topique est inférieure par rapport à une administration systémique. Les effets indésirables attendus incluent les effets observés avec la classe des bêta-bloquants ophtalmiques.
Les effets indésirables liés au traitement et observés dans les essais cliniques avec le latanoprost et le timolol sont listés ci-dessous.
Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence d'apparition, comme suit :
|
très fréquents |
(≥1/10) |
|
fréquents |
(≥1/100, <1/10) |
|
peu fréquents |
(≥1/1 000, <1/100) |
|
rares |
(≥1/10 000, <1/1 000) |
|
très rares |
(<1/10 000) |
|
fréquence indéterminée |
(fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles) |
Affections du système nerveux :
Peu fréquent : céphalées.
Affections oculaires :
Très fréquent : augmentation de la pigmentation de l'iris.
Fréquent : irritation oculaire (notamment picotements, sensation de brûlure, démangeaisons et sensation de corps étranger), douleur oculaire.
Peu fréquent : hyperhémie oculaire, conjonctivite, vision trouble, augmentation de la sécrétion lacrymale, blépharite, atteinte cornéenne.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquent : éruption cutanée, prurit.
D'autres effets indésirables liés à l'utilisation de l'un des deux composants du médicament ont été rapportés dans le cadre d'études cliniques, de notifications spontanées ou issues de la littérature.
Pour le latanoprost :
Infections et infestations :
Kératite herpétique.
Affections du système nerveux :
Étourdissement.
Affections oculaires :
Modification des cils et du duvet palpébral (augmentation de la longueur, de l'épaisseur, de la pigmentation et du nombre des cils), érosions épithéliales ponctuées, œdème péri-orbitaire, iritis/uvéite, œdème maculaire, y compris un œdème cystoïde maculaire (chez les patients aphaques ou pseudophaques présentant une rupture capsulaire postérieure ou chez les patients ayant des facteurs de risque connus d'œdème maculaire), sécheresse oculaire, kératite, œdème cornéen et ulcération cornéenne, cils mal orientés engendrant parfois une irritation oculaire, kyste irien, photophobie, modifications péri-orbitaires et palpébrales donnant lieu à un approfondissement de la scissure des paupières, œdème palpébral ; réaction cutanée localisée au niveau des paupières ; pseudo-pemphigoïde de la conjonctive oculaire (potentiellement imputable au conservateur, chlorure de benzalkonium) ; coloration plus foncée de la peau palpébrale.
Affections cardiaques :
Angor, angor instable, palpitations.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Asthme, aggravation de l'asthme, dyspnée.
Affections gastro-intestinales :
Peu fréquent : nausées, vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Coloration plus foncée des paupières.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Douleurs articulaires, douleurs musculaires.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Douleurs thoraciques.
Pour le timolol :
Affections du système immunitaire :
Réactions allergiques systémiques notamment angiœdème, urticaire, rash localisé ou généralisé, prurit, réaction anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Hypoglycémie.
Affections psychiatriques :
Dépression, perte de mémoire, insomnie, cauchemars, hallucinations
Affections du système nerveux :
Étourdissement, paresthésie, céphalée, ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral, augmentation des signes et symptômes de myasthénie grave, syncope.
Affections oculaires :
Signes et symptômes d'irritation oculaire (par exemple, brûlure, piqûre, démangeaisons, larmoiement, rougeur), blépharites, notamment kératite, baisse de la sensibilité cornéenne, sécheresse oculaire, troubles visuels incluant des modifications de la réfraction (dues au retrait du traitement myotique dans certains cas), érosion de la cornée, diplopie, ptosis, vision floue et décollement de la choroïde après chirurgie filtrante (voir 4.4 Mises en garde spéciale et précautions particulières d'emploi).
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Acouphènes.
Affections cardiaques :
Palpitations, arythmie, bradycardie, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance cardiaque congestive, douleur thoracique, œdème.
Affections vasculaires :
Hypotension, syndrome de Raynaud, refroidissement des extrémités.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Bronchospasme (principalement chez les patients présentant une pathologie bronchospastique pré-existante), dyspnée, toux.
Affections gastro-intestinales :
Dysgénésie, nausée, diarrhée, dyspepsie, bouche sèche, douleurs abdominales, vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Alopécie, rash psoriasiforme ou exacerbation du psoriasis, rash cutané.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Myalgie.
Affections des organes de reproduction et du sein :
Trouble sexuel, baisse de la libido.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Asthénie/fatigue.
Quelques cas rares de calcification cornéenne ont été très signalés en association avec l’utilisation de gouttes contenant des phosphates chez certains patients atteints de cornées gravement endommagées.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site Internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Il n'existe aucune expérience clinique de surdosage de Latanoprost/Timolol ARROW chez l’Homme.
Les symptômes d'un surdosage de timolol par voie systémique sont : bradycardie, hypotension, bronchospasme et arrêt cardiaque. Si de tels symptômes apparaissaient, le traitement devra être symptomatique et de soutien. Des études ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable.
En cas de surdosage de latanoprost, en dehors d'une irritation oculaire et d'une hyperhémie conjonctivale, aucun autre effet indésirable oculaire ou systémique n'a été rapporté.
En cas d'ingestion accidentelle de latanoprost, les informations suivantes peuvent être utiles : traitement par lavage gastrique si nécessaire et traitement symptomatique.
Le latanoprost est largement métabolisé lors du premier passage hépatique. Une perfusion intraveineuse de 3 microgrammes/kg chez le volontaire sain n'a entraîné aucun symptôme. Par contre, une dose de 5,5-10 microgrammes/kg a entraîné des nausées, des douleurs abdominales, des vertiges, une fatigue, des bouffées de chaleur et des sueurs. Ces effets étaient légers et modérés et ont disparu sans traitement, dans les 4 heures suivant la fin de la perfusion.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : Médicaments ophtalmologiques - bêta-bloquants - timolol, associations, code ATC : S01ED51
Mécanisme d’action
LATANOPROST/TIMOLOL ARROW 50 microgrammes/5 mg collyre, associe deux composants : le latanoprost et le maléate de timolol. Ces deux composants diminuent la pression intra-oculaire élevée (PIO) par différents mécanismes d'action. L'effet combiné entraîne une diminution supplémentaire de la pression intra-oculaire comparée à celle obtenue lors de l'administration de chaque composant seul.
Le latanoprost, analogue de la prostaglandine F2alpha, est un agoniste sélectif des récepteurs FP des prostanoïdes qui diminue la pression intra-oculaire en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse. Le principal mécanisme d'action est l'augmentation de l'écoulement par la voie uvéo-sclérale. De plus, une augmentation de la facilité d'écoulement (diminution de la résistance à l'écoulement par la voie trabéculaire) a été notée chez l'homme. Le latanoprost n'a pas d'effet significatif sur la production de l'humeur aqueuse, sur la barrière hémato-aqueuse ou sur la circulation sanguine intra-oculaire. Après un traitement chronique par le latanoprost chez le singe ayant auparavant subi une chirurgie extracapsulaire du cristallin, aucune lésion des vaisseaux sanguins rétiniens n'a été mise en évidence par angiographie à la fluorescéine. Un traitement à court terme par le latanoprost n'a pas induit de fuite de la fluorescéine dans le segment postérieur de l'œil de patients pseudophaques.
Le timolol est un agent bloquant les récepteurs adrénergiques bêta-1 et bêta-2 (non sélectif) n'ayant ni effet sympathomimétique intrinsèque significatif, ni effet dépresseur cardiaque direct, ni effet stabilisant de membrane. Le timolol abaisse la pression intra-oculaire en diminuant la formation de l'humeur aqueuse dans l'épithélium ciliaire. Le mécanisme d'action précis n'est pas clairement établi mais l'inhibition de l'augmentation de la synthèse d'AMP cyclique engendrée par la stimulation bêta-adrénergique endogène est probable. Il n'a pas été prouvé que le timolol affecte de façon significative la perméabilité de la barrière hémato-aqueuse aux protéines plasmatiques. Chez le lapin, le timolol est resté sans effet sur le flux sanguin oculaire local après un traitement chronique
Effets pharmacodynamiques
Effets cliniques
Dans les études de recherche de doses, l’association latanoprost/timolol a entraîné une diminution significativement plus importante de la pression intra-oculaire moyenne diurne comparée au latanoprost et au timolol administrés une fois par jour en monothérapie.
Dans deux études cliniques contrôlées, en double insu et d'une durée de six mois, l'effet de l’association latanoprost/timolol sur la pression intra-oculaire a été comparé à celui d'une monothérapie de latanoprost et de timolol chez les patients ayant une pression intra-oculaire d'au moins 25 mm Hg. Après une période de 2 à 4 semaines de traitement par timolol (entraînant une diminution moyenne de la pression intra-oculaire de 5 mm Hg par rapport à l'inclusion), des baisses supplémentaires de la pression intra-oculaire moyenne diurne de 3,1 ; 2,0 et 0,6 mm Hg, ont été respectivement observées après 6 mois de traitement par latanoprost et timolol (deux fois par jour). L’effet de diminution de la pression intra-oculaire de Latanoprost/timolol s'est maintenu pendant la phase ouverte d'extension à 6 mois de ces études.
Les données existantes suggèrent qu'une administration le soir pourrait être plus efficace pour baisser la PIO qu'une administration le matin. Toutefois, pour décider d'une administration le matin ou le soir, il convient de prendre suffisamment en considération le mode de vie des patients et leur possibilité d'adhésion au traitement.
On doit garder à l'esprit qu'en cas d'efficacité insuffisante avec l'association fixe, les résultats d'études montrent que l'utilisation de l'association non fixe de timolol deux fois par jour et de latanoprost 1 fois par jour peut-être encore efficace.
L'effet de LATANOPROST/TIMOLOL ARROW 50 microgrammes/5 mg, collyre en solution débute dans l'heure qui suit l'administration et un effet maximal est observé au bout de 6 à 8 heures. Lors d'administrations répétées, la diminution de la pression intra-oculaire se maintient jusqu'à 24 heures après l'instillation.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le latanoprost est une prodrogue de type ester isopropylique, inactive en elle-même, qui devient biologiquement active après hydrolyse par les estérases de la cornée en acide de latanoprost. La prodrogue est bien absorbée par la cornée et la totalité de la substance pénétrant dans l'humeur aqueuse est hydrolysée au cours du passage à travers la cornée. Les études cliniques chez l'Homme montrent que la concentration maximale dans l'humeur aqueuse, approximativement de 15-30 ng/ml, est atteinte environ 2 heures après une administration locale de latanoprost seul. Après une administration locale chez le singe, le latanoprost est distribué principalement dans le segment antérieur, la conjonctive et les paupières.
L'acide de latanoprost a une clairance plasmatique de 0,40 l/h/kg et un faible volume de distribution de 0,16 l/kg, résultant en une demi-vie plasmatique courte de 17 minutes.
Après une administration oculaire, la biodisponibilité systémique de l'acide de latanoprost est de 45 %. L'acide de latanoprost a une fixation aux protéines plasmatiques de 87 %.
L'acide de latanoprost n'est pratiquement pas métabolisé dans l'œil. Le métabolisme est principalement hépatique. Les études animales ont montré une activité faible, voire nulle, des principaux métabolites, le 1, 2-dinor et le 1, 2, 3, 4-tétranor, qui sont principalement éliminés dans l'urine.
Timolol
La concentration maximale de timolol dans l'humeur aqueuse est atteinte environ 1 heure après une administration locale du collyre. Une partie de la dose est absorbée par voie systémique et la concentration plasmatique maximale de 1 ng/ml est atteinte 10-20 minutes après administration locale quotidienne d'une goutte dans chaque œil (300 microgrammes/jour). La demi-vie plasmatique du timolol est d'environ 6 heures. Il est largement métabolisé dans le foie. Les métabolites sont excrétés dans l'urine en même temps que du timolol inchangé
Latanoprost/Timolol
Aucune interaction pharmacocinétique entre le latanoprost et le timolol n'a été observée malgré une concentration en acide de latanoprost dans l'humeur aqueuse 1-4 heures après administration de latanoprost/timolol, deux fois supérieure à celle observée en monothérapie.
5.3. Données de sécurité préclinique
Pour le latanoprost, aucun effet sur la fertilité chez le rat mâle et femelle n'a été observé. Aucun pouvoir tératogène n'a été détecté chez le rat et le lapin. Aucun effet embryotoxique n'a été observé chez le rat après administration intraveineuse de doses allant jusqu'à 250 microgrammes/kg/jour. Toutefois, le latanoprost induit une toxicité embryo-fœtale, caractérisée par une incidence accrue des résorptions tardives, des avortements ainsi qu'une diminution du poids fœtal chez le lapin à des doses intraveineuses supérieures ou égales à 5 microgrammes/kg/jour (environ 100 fois la dose clinique). Le timolol n'entraîne pas d'effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle. Aucun pouvoir tératogène n'a été observé chez la souris, le rat et le lapin.
Chlorure de sodium, chlorure de benzalkonium, phosphate monosodique dihydraté, phosphate disodique dodécahydraté, eau purifiée, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH).
3 ans.
Après première ouverture du flacon : le médicament doit être conservé maximum 28 jours à une température ne dépassant pas 25 °C.
6.4. Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Pour les conditions de conservation après ouverture du flacon, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon transparent en PEBD avec compte-gouttes incorporé transparent en PEBD et un bouchon à vis blanc en PEHD.
Boîtes de 1, 3, 6 flacons de 2.5ml.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas de précautions particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
26 AVENUE TONY GARNIER
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 223 162-0 ou 34009 223 162 0 8 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PEBD), boîte de 1.
· 223 163-7 ou 34009 223 163 7 6 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PEBD), boîte de 3.
· 582 619-9 ou 34009 582 619 9 2 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PEBD), boîte de 6.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
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