Participez à la création d’un site d'informations accessibles sur les médicaments pensé pour le grand public !Inscrivez-vous ici pour le tester en avant-première, partager vos impressions, et nous aider à l’améliorer !
Participez à la création d’un site d'informations accessibles sur les médicaments pensé pour le grand public !
ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable - Résumé des caractéristiques du produit |
 |
|
ANSM - Mis à jour le : 17/06/2024
ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chaque comprimé contient 20 mg de maléate d'énalapril et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 85,1 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé blanc, ovale et biconvexe, portant une barre de cassure sur chaque face et la mention gravée « E | H » sur une face.
La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de l'hypertension essentielle.
Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment bien contrôlée par l'énalapril en monothérapie.
Cette association à dose fixe peut également remplacer l'association libre de 20 mg de maléate d'énalapril et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide chez les patients stabilisés sous traitement par chacune des deux composantes de l'association, administrées dans la même proportion, sous la forme de médicaments séparés.
Cette association à dose fixe ne convient pas pour le traitement initial.
4.2. Posologie et mode d'administration
La dose recommandée est d’un comprimé par jour.
ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ peut être administrée en une seule prise par jour, avec ou sans aliments.
Il peut être recommandé d'ajuster la dose des deux principes actifs séparés, au cas par cas.
Quand la situation clinique le permet, on peut envisager le remplacement direct d'un IEC en monothérapie par l'association à dose fixe.
Traitement diurétique préalable
Le traitement par des diurétiques doit être interrompu 2 à 3 jours avant le début du traitement par ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ.
Insuffisance rénale
· Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min : en cas d'insuffisance rénale avec clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min, il faut ajuster la dose d'énalapril avant de passer à l'association à dose fixe. Dans cette population, les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques. La dose de maléate d'énalapril et d'hydrochlorothiazide doit être la plus faible possible (voir rubrique 4.4).
Chez ces patients, il faut contrôler la kaliémie et la créatinine périodiquement, par exemple tous les deux mois après stabilisation du traitement (voir rubrique 4.4).
· Clairance de la créatinine < 30 mL/min : voir rubrique 4.3.
Population particulière
En cas de déplétion hydrosodée, la dose initiale d'énalapril est de 5 mg ou moins. Il est recommandé d'ajuster séparément la dose d'énalapril et celle d'hydrochlorothiazide.
Sujets âgés
L'utilisation de ce médicament est aussi satisfaisante chez les patients âgés que chez les hypertendus plus jeunes. En cas d'insuffisance rénale physiologique, il est recommandé d'ajuster la posologie de la composante énalapril avant d'utiliser l'association à dose fixe.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies.
Mode d’administration
Voie orale.
· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min),
· anurie,
· antécédents d'angiœdème lié à un traitement antérieur par un IEC,
· angiœdème héréditaire ou idiopathique,
· hypersensibilité aux médicaments dérivés des sulfamides,
· deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6),
· insuffisance hépatique sévère/encéphalopathie hépatique,
· l’association d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1),
· utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan. Le traitement par ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Maléate d’énalapril/hydrochlorothiazide
Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique
L'hypotension symptomatique est rare en cas d'hypertension non compliquée. Chez les hypertendus traités par ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ, le risque d'hypotension symptomatique est majoré en cas d'hypovolémie, par exemple par suite d'un traitement diurétique, de régime hyposodé, de dialyse, de diarrhée ou de vomissements (voir rubriques 4.5 et 4.8). Un ionogramme sanguin doit être effectué à intervalle régulier chez ces patients. Une attention particulière doit être observée chez les patients souffrant de cardiopathie ischémique ou de maladie vasculaire cérébrale, chez lesquels une diminution excessive de la pression artérielle peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral. Une hypotension symptomatique a été observée chez des patients hypertendus souffrant d’insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée. Cette hypotension est plus susceptible de survenir chez les patients présentant des stades plus sévères d'insuffisance cardiaque, tels que reflétés par l'utilisation de fortes doses de diurétiques, une hyponatrémie ou un dysfonctionnement rénal. Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale, de préférence dans un hôpital, et les patients doivent être étroitement suivis chaque fois que la dose d'énalapril ou de diurétique est ajustée.
En cas d'hypotension, allonger le patient et, au besoin, administrer une perfusion intraveineuse de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement ; en général, les doses suivantes peuvent être administrées sans incident une fois que la pression artérielle est revenue à une valeur plus élevée sous l'effet du remplissage vasculaire. Après remplissage vasculaire et rétablissement d’une pression artérielle satisfaisante, le traitement peut être réintroduit, soit à une dose plus faible, soit avec un seul des composants.
Chez certains patients atteints d'insuffisance cardiaque et ayant une pression artérielle normale ou basse, une baisse supplémentaire de la pression artérielle peut survenir avec l'énalapril.
Cet effet est attendu et n'est généralement pas une raison pour arrêter le traitement. Si l’hypotension devient symptomatique, une réduction de la dose et/ou un arrêt du diurétique et/ou de l’énalapril peuvent être nécessaires.
Insuffisance rénale
ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ ne doit pas être administré aux patients souffrant d’une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 mL/min, et > 30 mL/min) avant que l’adaptation posologique en énalapril n’ait montré la nécessité de cette association à dose fixe (voir rubrique 4.2).
Chez certains patients hypertendus ne présentant pas de néphropathie préexistante manifeste, on a observé une augmentation des taux sanguins d'urée et de créatinine lors de l'administration concomitante d'énalapril et d'un diurétique (voir rubrique 4.4. Maléate d’énalapril, Insuffisance rénale ; Hydrochlorothiazide, Insuffisance rénale). Si cela se produit, le traitement par ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ doit être arrêté. Dans cette situation, il faut envisager l'éventualité d'une sténose de l'artère rénale (voir rubrique 4.4. Maléate d’énalapril, Hypertension rénovasculaire).
Hyperkaliémie
L’utilisation concomitante d’énalapril avec un diurétique à faible dose ne peut exclure la possibilité de survenue d’une hyperkaliémie. (voir rubrique 4.4. Maléate d’énalapril, Hyperkaliémie). Toutefois, la combinaison d'un IEC et d’un diurétique non épargneur de potassium n'empêche pas la survenue d’une hypokalémie, en particulier chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Le taux de potassium plasmatique doit être contrôlé régulièrement.
Lithium
L'usage du lithium en association avec l’énalapril et les diurétiques n'est généralement pas recommandé (voir rubrique 4.5).
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Maléate d’énalapril
Sténose aortique/cardiomyopathie hypertrophique
Comme tous les vasodilatateurs, les IEC doivent être utilisés avec prudence en cas d’obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche et il faut éviter de les utiliser en cas de choc cardiogénique et d'obstruction hémodynamiquement significative.
Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale a été signalée sous traitement par l'énalapril, essentiellement en cas d'insuffisance cardiaque sévère ou de néphropathie, notamment sténose de l'artère rénale. Si cette insuffisance rénale induite par le traitement par l'énalapril est rapidement diagnostiquée et traitée correctement, elle est généralement réversible (voir rubriques 4.2 et 4.4, Maléate d’énalapril/Hydrochlorothiazide, Insuffisance rénale ; Hydrochlorothiazide, Insuffisance rénale).
Hypertension rénovasculaire
Sous traitement par des IEC, le risque d'hypotension et d'insuffisance rénale est accru en cas de sténose bilatérale de l'artère rénale ou de sténose sur rein fonctionnellement unique. La fonction rénale peut se dégrader alors que le taux sérique de créatinine ne se modifie que peu. Chez ces patients, le traitement doit être initié à faible dose sous surveillance médicale étroite, avec une adaptation posologique prudente et un contrôle de la fonction rénale.
Transplantation rénale
Il n’existe aucune expérience de l'administration d'énalapril à des patients ayant récemment reçu une greffe du rein. Le traitement par l'énalapril n'est donc pas recommandé.
Patients hémodialysés
L’utilisation d’énalapril est contre-indiquée chez les patients nécessitant une dialyse pour insuffisance rénale. Des réactions anaphylactoïdes ont également été observées chez des patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple AN 69®) et traités en même temps par un IEC. Chez ces patients, il faut envisager d'utiliser un type différent de membrane de dialyse ou un antihypertenseur appartenant à une autre classe.
Insuffisance hépatique
Sous traitement par un IEC, on a rarement observé un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou une hépatite et évoluant ensuite vers la nécrose hépatique fulminante et (parfois) le décès. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé. S'il apparaît un ictère ou une forte augmentation du taux des enzymes hépatiques sous traitement par un IEC, il faut arrêter ce traitement et assurer un suivi médical approprié (voir rubrique 4.4 Hydrochlorothiazide, Insuffisance hépatique).
Neutropénie/agranulocytose
Une neutropénie/agranulocytose, une thrombopénie et une anémie ont été signalées chez des patients traités par des IEC. Chez les patients dont la fonction rénale est normale et qui ne présentent pas d'autres facteurs de complication, la neutropénie est rare. Il faut être extrêmement prudent lors de l'emploi de l'énalapril chez les patients souffrant de maladies de système (collagénoses), recevant un traitement immunosuppresseur, de l'allopurinol ou du procaïnamide ou présentant une association de ces facteurs de complication, surtout en cas d'altération préexistante de la fonction rénale. Chez certains de ces patients il est apparu de graves infections qui, dans quelques cas, ont été réfractaires à une antibiothérapie intensive. Si l'énalapril est utilisé chez de tels patients, il est recommandé de contrôler périodiquement le nombre de globules blancs et de les informer afin de leur recommander de signaler tout signe d'infection.
Hyperkaliémie
Une augmentation de la kaliémie a été observée chez certains patients traités par des IEC, y compris l'énalapril. Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patients ayant une fonction rénale altérée, une dégradation de la fonction rénale, un âge > 70 ans, un diabète, des évènements intercurrents en particulier à type de déshydratation, de décompensation cardiaque aiguë, d’acidose métabolique, et/ou prenant des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium (par ex. spironolactone, éplérénone, triamtérène, ou amiloride), ou d'autres médicaments qui provoquent une augmentation de la kaliémie (par ex. héparine, triméthoprime ou cotrimoxazole, également dénommé triméthoprime/sulfaméthoxazole, et en particulier des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II), une hyperkaliémie peut survenir. L'utilisation de suppléments de potassium, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale peut conduire à une augmentation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut provoquer des arythmies graves, parfois mortelles. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.4 Maléate d’énalapril/hydrochlorothiazide, Hyperkaliémie ; Hydrochlorothiazide, Effets métaboliques et endocriniens et rubrique 4.5).
Hypoglycémie
Les patients diabétiques traités par antidiabétiques oraux ou par insuline, débutant un traitement par IEC, doivent être informés de veiller particulièrement au risque d’hypoglycémie, spécialement au cours du premier mois de traitement par l’association de ces deux médicaments (voir rubrique 4.4 Hydrochlorothiazide, Effets métaboliques et endocriniens et rubrique 4.5).
Hypersensibilité/angiœdème
Un angiœdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été signalé chez des patients traités par des IEC, y compris le maléate d'énalapril. Ce phénomène peut survenir à tout moment du traitement. Dans de tels cas, il faut rapidement arrêter l'administration d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ et instaurer une surveillance appropriée du patient jusqu'à la disparition complète des symptômes avant de le laisser sortir. Dans les cas où l'œdème est limité à la face et aux lèvres, ces phénomènes disparaissent généralement sans traitement, bien que les antihistaminiques soulagent efficacement les symptômes.
Même dans les cas où le gonflement touche seulement la langue sans provoquer de détresse respiratoire, il faut garder les patients en observation prolongée compte tenu du fait que le traitement par les antihistaminiques et les corticoïdes peut ne pas être suffisant.
Très rarement, on a signalé des décès dus à un angiœdème affectant le larynx ou la langue. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, il y a un risque d'obstruction des voies aériennes, surtout si les patients ont des antécédents d'opération portant sur les voies aériennes.
En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, il faut instaurer rapidement un traitement approprié qui peut comporter l'administration d'une solution d'adrénaline sous-cutanée au 1/1000 (0,3 mL à 0,5 mL) et/ou des mesures visant à assurer la libération des voies aériennes.
On a rapporté une incidence plus forte d’angiœdème chez les patients noirs traités par IEC par rapport aux patients caucasiens. Cependant, en général il apparait que les patients noirs ont un risque augmenté d’angiœdème.
Les patients qui ont des antécédents d'angiœdème non provoqué par un traitement par un IEC encourent un risque accru d'angiœdème s'ils reçoivent un traitement par un IEC (voir rubrique 4.3).
L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angiœdème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ. Le traitement par ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).
L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angiœdème (par ex. gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC.
Réactions anaphylactoïdes pendant une désensibilisation au venin des hyménoptères
Dans de rares cas, des patients recevant des IEC pendant une désensibilisation par du venin d'hyménoptères ont présenté des réactions anaphylactoïdes engageant le pronostic vital. La suspension temporaire du traitement par l'IEC avant chaque désensibilisation permet d'éviter ces réactions.
Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des LDL
Dans de rares cas, des patients recevant des IEC pendant une aphérèse des LDL (lipoprotéines de basse densité) effectuée avec du sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes engageant le pronostic vital. La suspension temporaire du traitement par l'IEC avant chaque aphérèse permet d'éviter ces réactions.
Toux
Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un IEC s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.
Chirurgie/anesthésie
En cas d'intervention chirurgicale majeure ou pendant une anesthésie par des produits qui provoquent une hypotension, l'énalapril bloque la formation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine. S'il survient une hypotension jugée imputable à ce mécanisme, un remplissage vasculaire permet de la corriger (voir rubrique 4.5).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARAII ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.
Les IEC et les ARAII ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Grossesse
Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Particularités ethniques
Comme avec les autres IEC, l’énalapril est apparemment moins efficace pour faire baisser la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autres patients, probablement à cause d’une plus forte prévalence de faibles taux de rénine dans la population hypertendue noire.
Hydrochlorothiazide
Insuffisance rénale
Les thiazidiques peuvent ne pas être des diurétiques appropriés pour l'utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale et sont inefficaces lorsque la clairance de la créatinine est inférieure ou égale à 30 mL/min (c'est-à-dire insuffisance rénale modérée ou sévère) (voir rubrique 4.2 et rubrique 4.4 Maléate d’énalapril/hydrochlorothiazide, Insuffisance rénale ; Maléate d’énalapril, Insuffisance rénale). Chez les personnes âgées, la valeur de la clairance de la créatinine doit être ajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe.
Une hypovolémie, secondaire à une perte hydrosodée induite par le diurétique en début de traitement, conduit à une réduction de la filtration glomérulaire. Cela peut entraîner une augmentation de la créatinine et de l'urée sanguine. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez les patients à fonction rénale normale, mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.
Les thiazidiques devraient être utilisés avec prudence en cas de maladie rénale sévère. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, les thiazidiques peuvent augmenter l’azotémie. Des effets cumulatifs du médicament peuvent se développer chez des patients présentant une altération de la fonction rénale. Si une insuffisance rénale progressive s’installe, indiquée par une augmentation de l’azote non protéique, une réévaluation minutieuse du traitement est nécessaire, avec arrêt possible du traitement diurétique.
Insuffisance hépatique
Il faut utiliser les thiazidiques avec prudence en cas de perturbation de la fonction hépatique ou de maladie hépatique évolutive, car des modifications minimes de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent précipiter un coma hépatique (voir rubrique 4.4 Maléate d’énalapril, Insuffisance hépatique). Dans ce cas, le traitement par le diurétique doit être arrêté immédiatement.
ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ n'est généralement pas recommandé en association avec le sultopride (voir rubrique 4.5).
Effets métaboliques et endocriniens
Les thiazidiques peuvent perturber la tolérance au glucose. Chez les diabétiques, il peut être nécessaire d'ajuster les doses d'insuline ou d'hypoglycémiant oraux (voir rubrique 4.4 Maléate d’énalapril, Hypoglycémie).
Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides ; toutefois, à la dose de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, peu ou pas d’effets ont été rapportés. Par ailleurs, au cours des études cliniques à la dose de 6 mg d’hydrochlorothiazide, aucun effet cliniquement significatif sur les taux de glucose, cholestérol, triglycérides, sodium, magnésium ou potassium n’a été rapporté.
Les diurétiques thiazidiques peuvent précipiter une hyperuricémie et/ou la goutte chez certains patients. Cet effet hyperuricémique semble être dose-dépendant et n’est pas cliniquement significatif à la dose de 6 mg d’hydrochlorothiazide. Par ailleurs, l’énalapril peut augmenter l’acide urique urinaire et ainsi atténuer l’effet hyperuricémique de l’hydrochlorothiazide.
Comme lors de tout traitement diurétique, il faut régulièrement doser les électrolytes plasmatiques, à des intervalles appropriés.
Les thiazidiques (y compris l'hydrochlorothiazide) peuvent provoquer des déséquilibres hydriques ou électrolytiques (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes avant-coureurs d'un déséquilibre liquidien ou électrolytique sont les suivants : sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements.
Une hypokaliémie peut certes apparaître sous traitement par des diurétiques thiazidiques, mais l'administration concomitante d'énalapril permet de réduire l'hypokaliémie provoquée par le diurétique. Le risque d'hypokaliémie est maximal chez les patients souffrant de cirrhose du foie, présentant une diurèse intense, recevant un apport oral inapproprié d'électrolytes ou recevant en même temps des corticoïdes ou de l'ACTH (voir rubrique 4.5).
Une hyponatrémie peut survenir par temps chaud chez les patients œdémateux. Le déficit en chlorure, généralement léger, n'exige habituellement pas de traitement.
Natrémie
Les taux de sodium doivent être contrôlés avant le début du traitement et à intervalles réguliers par la suite. Tous les traitements diurétiques peuvent provoquer des hyponatrémies, avec des conséquences potentiellement graves. Une diminution de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un suivi régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent chez les populations à risque, comme les personnes âgées, celles souffrant de malnutrition et les cirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).
Kaliémie
La dépletion potassique et l'hypokaliémie sont les principaux risques des diurétiques thiazidiques et apparentés. L'hypokaliémie (< 3,5 mmol/L) doit être évitée dans certaines populations à risque, comme les personnes âgées et/ou souffrant de malnutrition, en particulier polymédiquées, les patients cirrhotiques avec oedème et ascite, les patients coronariens, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Dans ces cas, l'hypokalémie augmente la cardiotoxicité des digitaliques et le risque d'arythmie. Chez les patients avec un espace QT allongé, qu’il soit congénital ou iatrogénique, l'hypokalémie augmente le risque d'arythmie grave, en particulier de torsade de pointes potentiellement mortelle, particulièrement chez les patients présentant une bradycardie.
Les taux de potassium doivent être surveillés régulièrement, à partir de la première semaine de traitement.
Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souvent transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.
Il est établi que les diurétiques thiazidiques augmentent l'excrétion urinaire du magnésium, ce qui peut conduire à une hypomagnésémie.
Test antidopage
Cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Hypersensibilité
Chez les patients recevant des thiazidiques, des réactions allergiques sont possibles avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthme. La possibilité d'une exacerbation ou d'une activation d'un lupus érythémateux disséminé a été signalée.
Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé
Les sulfamides ou leurs dérivés peuvent causer une réaction idiosyncrasique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie aiguë transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l'apparition brutale d’une diminution de l’acuité visuelle ou une douleur oculaire et apparaissent généralement dans les heures voire les semaines après l’initiation du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à une perte définitive de la vision. Le traitement principal consiste à interrompre l’hydrochlorothiazide aussi rapidement que possible. Si la pression intraoculaire reste incontrôlée, un traitement médical ou chirurgical d’urgence doit être envisagé.
Un antécédent d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline est à prendre en compte dans les facteurs de risque de développement d’un glaucome aigu à angle fermé.
Cancer de la peau non mélanome
Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.
Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).
Toxicité respiratoire aiguë
De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’œdème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Maléate d’énalapril/Hydrochlorothiazide
Autres antihypertenseurs
L'utilisation concomitante de ces agents peut accroître les effets hypotenseurs de l'énalapril et de l'hydrochlorothiazide. L'utilisation concomitante de trinitrine et d'autres dérivés nitrés ou d’autres vasodilatateurs, peut encore réduire la pression sanguine.
Lithium
Des augmentations réversibles des concentrations sériques de la toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration concomitante de lithium avec des IEC. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut accroître les taux du lithium et potentialiser la toxicité du lithium avec les IEC.
L'utilisation d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ avec le lithium n'est pas recommandée, mais si l'association s'avère nécessaire, une surveillance étroite de la lithémie doit être réalisée (voir rubrique 4.4.)
Anti-inflammatoires non-stéroïdiens y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2)
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2), peuvent réduire l’effet des diurétiques et d’autres médicaments antihypertenseurs. Par conséquent, l'effet antihypertenseur des ARAII, des IEC ou des diurétiques peut être atténué par les AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.
L’administration concomitante des AINS (y compris les inhibiteurs COX-2) et des ARAII ou des IEC exerce un effet additif sur l'augmentation de la kaliémie, et peuvt entraîner une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles. Rarement, des cas d’insuffisance rénale aiguë peuvent survenir, en particulier chez les patients dont la fonction rénale est altérée (tels que les patients âgés, ou les patients hypovolémiques, y compris ceux sous traitement diurétique).
Maléate d’énalapril
Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium
Les IEC atténuent la perte potassique induite par les diurétiques. Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par énalapril.
Les diurétiques épargneurs de potassium (par ex. eplérénone, spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administration d’énalapril avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) car le triméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent, l’association de l’énalapril avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée en raison d'une hypokaliémie démontrée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie (voir rubrique 4.4).
Ciclosporine
Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.
Héparine
Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec les IEC, ARAII ou l’aliskiren
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
Diurétiques (thiazidiques ou de l’anse)
Un traitement antérieur par des diurétiques à haute dose peut entraîner une déplétion volémique et donc un risque d’hypotension lors de l’instauration du traitement par l’énalapril (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les effets hypotenseurs peuvent être réduits par l’arrêt du diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel, ou en initiant le traitement à des doses faibles d’énalapril.
Antidépresseurs tricycliques/Antipsychotiques/Anesthésiques
L'utilisation concomitante de certains médicaments anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec des IEC peut conduire à une réduction supplémentaire de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).
Sympathomimétiques
Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC
Antidiabétiques
Des études épidémiologiques ont suggéré que l'administration concomitante des IEC et d'antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une augmentation de l'effet hypoglycémiant avec risque d'hypoglycémie. Ce phénomène semble être plus susceptible de se produire pendant les premières semaines de l’association, et chez des patients insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Alcool
L'alcool potentialise l'effet hypotenseur des IEC.
Acide acétylsalicylique, thrombolytiques et ß-bloquants
L'énalapril peut être administré sans risque avec l'acide acétylsalicylique (à doses cardiologiques), thrombolytiques et ß-bloquants.
Sels d’or
Des réactions nitritoïdes (symptômes incluant bouffées vasomotrices, nausées, vomissements et hypotension) ont rarement été rapportées chez des patients traités avec du sel de l'or injectable (aurothiomalate de sodium) et un traitement concomitant par un IEC, y compris l'énalapril.
Médicaments augmentant le risque d’angiœdème
L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angiœdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).
L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angiœdème (voir rubrique 4.4).
Hydrochlorothiazide
Myorelaxants non-dépolarisants
Les diurétiques thiazidiques peuvent accroître la réactivité à la tubocurarine.
Alcool, barbituriques, antidépresseurs ou antalgiques opioïdes
Une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir.
Médicaments antidiabétiques (antidiabétiques oraux et insuline)
Le traitement par un thiazidique peut influencer la tolérance au glucose. Un ajustement de la posologie de l'antidiabétique peut être nécessaire (voir rubriques 4.4 et 4.8). La metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidose lactique induite par une possible insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.
Résines de cholestyramine et colestipol
L’absorption de l'hydrochlorothiazide est perturbée en présence de résines échangeuses d'anions. Des doses uniques de cholestyramine ou de colestipol fixent l'hydrochlorothiazide et réduisent son absorption digestive par le tractus gastro-intestinal de 85 et 43 %, respectivement.
Médicaments affectés par les perturbations du potassium sérique
Une surveillance périodique de la kaliémie et de l’ECG est recommandée lorsque ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ est administré en association avec des médicaments affectés par les perturbations de la kaliémie (par ex. digitaliques et antiarythmiques) et avec les médicaments suivants induisant des torsades de pointe (tachycardie ventriculaire), y compris certains antiarythmiques, l'hypokalémie étant un facteur de prédisposition des torsades de pointe (tachycardie ventriculaire) :
· antiarrythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, hydroquinidine, disopyramide, procaïnamide),
· antiarrythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),
· certains antipsychotiques (par exemple thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol),
· autres (par exemple bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, terfénadine, vincamine IV).
Glycosides digitaliques
L'hypokaliémie peut majorer la réponse du cœur aux effets toxiques des digitaliques (par exemple, augmentation de l’hyperexcitabilité ventriculaire).
Corticostéroïdes, ACTH
Intensification de la déplétion électrolytique, en particulier hypokaliémie.
Diurétiques kaliurétiques (par exemple, furosémide), carbénoxolone, ou abus de laxatifs
L’hydrochlorothiazide peut augmenter la perte de potassium et/ou de magnésium.
Amines pressives (par exemple, noradrénaline)
Possibilité de diminution de la réponse aux amines pressives, mais insuffisante pour empêcher leur utilisation.
Cytostatiques (par exemple, cyclophosphamide, méthotrexate)
Les thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppresseurs.
Autres antihypertenseurs
Effet additif.
Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)
Un ajustement de la posologie des médicaments uricosuriques peut être nécessaire puisque l’hydrochlorothiazide peut augmenter l'acide urique sérique. Une augmentation de la posologie de probénécide ou de sulfinpyrazone peut s'avérer nécessaire. La co-administration d'un thiazidique peut accroître l'incidence des réactions d'hypersensibilité à allopurinol.
Agents anticholinergiques (par ex. atropine, bipéridène)
Augmentation de la biodisponibilité des diurétiques de type thiazidique par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique.
Salicylés
En cas de fortes doses de salicylés, l’hydrochlorothiazide peut potentialiser l'effet toxique des salicylés sur le système nerveux central.
Méthyldopa
Des cas isolés d'anémie hémolytique ont été rapportés lors de l'association d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa.
Ciclosporine
Un traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risque d’hyperuricémie et de complications à type de goutte.
Sels de calcium et vitamine D
Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le taux de calcium sérique en raison d’une diminution de l'excrétion. Si une supplémentation calcique doit être prescrite, les taux de calcium sérique doivent être surveillés et la posologie du calcium doit être ajustée en conséquence.
Interactions avec les tests biologiques
En raison de leurs effets sur le métabolisme du calcium, les thiazidiques peuvent interférer sur les tests de la fonction parathyroïdienne (voir rubrique 4.4).
Carbamazépine
Risque d'hyponatrémie symptomatique. Une surveillance clinique et biologique est nécessaire.
Produits de contraste iodés
En cas de déshydratation induite par les diurétiques, il y a un risque accru d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l’utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.
Les patients doivent être réhydratés avant l'administration.
Amphotéricine B (voie parentérale)
L’hydrochlorothiazide peut intensifier le déséquilibre électrolytique, en particulier l'hypokaliémie.
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue.
A moins que le traitement IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir aussi rubrique 5.3). En cas d'exposition au cours du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir aussi rubriques 4.3 et 4.4).
Hydrochlorothiazide
L'expérience de l'administration d'hydrochlorothiazide durant la grossesse est limitée, en particulier au cours du 1er trimestre. Les études animales sont insuffisantes. L'hydrochlorothiazide passe la barrière placentaire. Compte-tenu de son mécanisme pharmacologique, son administration au cours du 2ème et du 3ème trimestre peut compromettre la perfusion fœto-placentaire et peut causer des effets fœtaux et néonataux comme ictère, perturbations électrolytiques et thrombopénie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être administré au cours des œdèmes de la grossesse, en cas d'hypertension gravidique, ou de pré-éclampsie en raison du risque de diminution du volume plasmatique et d'hypoperfusion placentaire sans bénéfice pour l'évolution de la maladie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être administré en cas d'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares situations où aucun autre traitement ne peut être utilisé.
Enalapril
Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faibles concentrations dans le lait (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations ne semblent ne pas avoir de réelles conséquences cliniques, l'administration d'ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ au cours de l’allaitement est déconseillée chez les enfants prématurés et au cours des premières semaines qui suivent l'accouchement, en raison du risque hypothétique d'effets secondaires au niveau cardiovasculaire et rénal et de l'expérience clinique insuffisante.
Dans le cas de l'allaitement d'un enfant plus âgé, l'administration d'ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ peut être envisagée chez une femme qui allaite, si ce traitement est nécessaire pour la mère et que l'enfant est surveillé dans le but de détecter d'éventuels effets secondaires.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en faible quantité. Les dérivés thiazidiques à fortes doses entraînant une diurèse intense, ils peuvent inhiber la lactation. L'utilisation d'ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ au cours de l'allaitement est déconseillée. Si ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ est utilisé au cours de l'allaitement, les doses doivent être aussi faibles que possible.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Enalapril/hydrochlorothiazide est généralement bien toléré. Dans les études cliniques, les effets indésirables ont généralement été légers et transitoires et, dans la plupart des cas, n'ont pas nécessité d'interruption du traitement.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques sur Enalapril/hydrochlorothiazide ont été les maux de tête et la toux.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés pour Enalapril/hydrochlorothiazide, l’énalapril seul ou l’hydrochlorothiazide seul, pendant les études cliniques ou depuis la commercialisation du produit sont classés comme suit :
· très fréquent (≥ 1/10),
· fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),
· peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100),
· rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000),
· très rare (< 1/10 000),
· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 : Effets indésirables avec Maléate d’énalapril/hydrochlorothiazide
|
Classe de système d'organes |
Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
Très rare |
Fréquence indéterminée |
|
Infections et infestations |
|
|
Sialadénite |
|
|
|
|
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) |
|
|
|
|
|
Cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) |
|
Affections hématologiques et du système lymphatique |
|
|
Anémie (y compris aplasique et hémolytique) |
Neutropénie, diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, thrombopénie, agranulocytose, myélosuppression, leucopénie, pancytopénie, lymphadénopathie, maladies auto-immunes |
|
|
|
Affections du système immunitaire |
|
|
|
Réaction anaphylactique |
|
|
|
Affections endocriniennes |
|
|
|
|
|
Syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH) |
|
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
|
Hypokaliémie, augmentation du cholestérol, augmentation des triglycérides, hyperuricémie |
Hypoglycémie (voir rubrique 4.4), hypomagnésémie, goutte*, déséquilibre électrolytique, y compris hyponatrémie |
Augmentation de la glycémie |
Hypercalcémie (Voir rubrique 4.4) |
|
|
Affections psychiatriques et du système nerveux |
|
Céphalées, syncope, altération du goût, dépression |
Confusion, somnolence, insomnie, nervosité, paresthésie, vertiges, diminution de la libido*, agitation |
Rêves anormaux, troubles du sommeil, parésie (due à une hypokaliémie) |
|
|
|
Affections oculaires |
Vision trouble |
|
Troubles transitoires de l'accommodation, xanthopsie |
|
|
|
|
Affections de l'oreille et du labyrinthe |
|
|
Acouphènes |
|
|
|
|
Affections cardiaques et vasculaires |
Etourdissements |
Hypotension, hypotension orthostatique, troubles du rythme, angine de poitrine, tachycardie |
Bouffées vasomotrices, palpitations, vascularite nécrosante, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral&, possiblement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à risque élevé (voir rubrique 4.4) |
Syndrome de Raynaud |
|
|
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Toux |
Dyspnée |
Rhinorrhée, mal de gorge et enrouement, bronchospasme et asthme |
Infiltrats pulmonaires, détresse respiratoire (y compris pneumonie et œdème pulmonaire), rhinite, alvéolite allergique/pneumonie à éosinophiles |
|
|
|
Affections gastro-intestinales |
Nausée |
Diarrhée, douleurs abdominales |
Iléus, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation, anorexie, irritations gastriques, bouche sèche, ulcère gastro-duodénal, flatulence* |
Stomatite/ulcérations aphteuses, glossite |
Angiœdème intestinal |
|
|
Affections hépatobiliaires |
|
|
|
Insuffisance hépatique, nécrose hépatique (pouvant être fatale), hépatite - soit hépatocellulaire soit cholestatique, ictère, cholécystite (en particulier chez les patients présentant une lithiase intestinale préexistante) |
|
|
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
|
Eruption cutanée (exanthème), Hypersensibilité/angiœdème : des angiœdèmes de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rapportés (voir rubrique 4.4) |
Diaphorèse, prurit, urticaire, alopécie, photosensibilisation |
Erythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, nécrolyse épidermique toxique, purpura, lupus érythémateux cutané, érythrodermie, pemphigus |
|
On a signalé un syndrome pouvant comporter tout ou partie des éléments suivants : fièvre, inflammation des séreuses, vascularite, myalgies/myosite, arthralgies/arthrites, présence d'anticorps antinucléaires, accélération de la vitesse de sédimentation érythrocytaire, éosinophilie et leucocytose. Un rash, une photosensibilité et d'autres manifestations dermatologiques peuvent survenir. |
|
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
|
Crampes musculaires† |
Arthralgie* |
|
|
|
|
Affections du rein et des voies urinaires |
|
|
Dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale, protéinurie |
Oligurie, néphrite interstitielle |
|
|
|
Affections des organes de reproduction et du sein |
|
|
Impuissance |
Gynécomastie |
|
|
|
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Asthénie |
Douleurs thoraciques, fatigue |
Malaise, fièvre |
|
|
|
|
Investigations |
|
Hyperkaliémie, augmentations de la créatinine sérique |
Augmentations de l’urée sanguine, hyponatrémie |
Elévations des enzymes hépatiques, élévations de la bilirubine sérique |
|
|
& Les fréquences étaient comparables à ceux des groupes placebo et contrôle actif dans les essais cliniques.
* uniquement observé avec des doses d’hydrochlorothiazide de 12,5 mg et 25 mg.
† La fréquence des crampes musculaires est fréquente quand elle se rapporte à des doses de 12,5 mg et 25 mg d'hydrochlorothiazide, alors qu’elle est peu fréquente quand elle se rapporte à une dose de 6 mg d'hydrochlorothiazide.
Description de certains effets indésirables
Cancer de la peau non mélanome : d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).
Liés à l'hydrochlorothiazide
Effets indésirables non mentionnés ci-dessus.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée : glycosurie.
Affections du système nerveux
Fréquence indéterminée : perte d’appétit, vertiges.
Affections oculaires
Fréquence indéterminée : épanchement choroïdien, myopie aiguë, glaucome aigu à angle fermé.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Il n’existe pas d’informations spécifiques concernant le traitement d'un surdosage avec ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ. Les symptômes du surdosage sont hypotension sévère, choc, stupeur, bradycardie, troubles électrolytiques et insuffisance rénale. Le traitement est un traitement symptomatique et de soutien. Dans ce cas, il faut arrêter le traitement et surveiller étroitement le patient. Le traitement recommandé est le suivant : induction de vomissements, administration de charbon activé, administration d'un laxatif et/ou lavage gastrique si les comprimés ont été pris il y a peu de temps, correction de la déshydratation, des troubles de l'équilibre électrolytique et l'hypotension par des procédures bien établies.
Maléate d’énalapril
Les principales manifestations du surdosage signalées à ce jour sont les suivantes : profonde hypotension apparaissant environ six heures après l'ingestion des comprimés, parallèlement au blocage du système rénine-angiotensine, et état stuporeux.
Un surdosage en IEC peut se manifester par des symptômes de choc circulatoire, des désordres électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, des sensations vertigineuses, une anxiété et une toux. Après l'ingestion de 300 mg et 440 mg d'énalapril, on a signalé des taux sériques d'énalaprilate 100 et 200 fois supérieurs, respectivement, aux taux habituels aux doses thérapeutiques.
Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). En cas d'hypotension, le patient doit être mis en position de choc. Si possible, le traitement par perfusion d'angiotensine II et/ou de catécholamines par voie intraveineuse peuvent également être effectués. Si la prise de comprimés est récente, prendre des mesures visant à éliminer le maléate d'énalapril (par exemple, vomissements, lavage gastrique, administration d'absorbants, et de sulfate de sodium). L’énalaprilate peut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse (voir rubrique 4.4). Un traitement par pacemaker est indiqué en cas de bradycardie résistante. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et les concentrations de créatinine doivent être surveillés en permanence.
Hydrochlorothiazide
Les signes et les symptômes les plus fréquents observés sont ceux causés par la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation résultant d'une diurèse excessive.
En plus de la diurèse attendue, un surdosage en thiazidiques peut se traduire par une léthargie plus ou moins importante, pouvant évoluer en quelques heures vers un coma, avec dépression minime de la respiration et de la fonction cardiovasculaire et sans signe de désordre hydro-électrolytique ou de déshydratation. Le mécanisme de la dépression du SNC induite par les thiazidiques est inconnu.
Une irritation gastro-intestinale ainsi qu’une augmentation de l'azotémie ont été signalées. En particulier chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, cela peut provenir des perturbations hydro-électrolytiques.
Au niveau clinique, des nausées, des vomissements, une hypotension, des crampes, des étourdissements, une somnolence, des états confusionnels, une polyurie ou une oligurie pouvant aller jusqu’à une anurie (par hypovolémie) peuvent survenir.
Si des digitaliques ont également été administrés, l'hypokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : énalapril et diurétiques - Code ATC : C09BA02.
Mécanisme d’action
Lié à l'énalapril
Le maléate d'énalapril est le sel de l'acide malique et de l'énalapril, un dérivé de deux acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) est une peptidyldipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, une substance vasoconstrictive. Après la résorption, l'énalapril est hydrolysé en énalaprilate, lequel inhibe l'ECA. L'inhibition de l'ECA provoque une diminution du taux plasmatique d'angiotensine II, ce qui conduit à une élévation de l'activité rénine plasmatique (par suite de la suppression du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone.
L'ECA étant identique à la kininase II, l'énalapril peut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un peptide qui exerce un puissant effet vasodilatateur. Le rôle de ce phénomène dans les effets thérapeutiques de l'énalapril n'est toutefois pas encore élucidé.
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARAII, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARAII ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Lié à l'hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical de dilution.
Il augmente l'excrétion urinaire de sodium et de chlorure et, à moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action hypertensive.
Caractéristiques du traitement antihypertenseur
Liées à l’énalapril
On suppose certes que le mécanisme de l'effet antihypertenseur de l'énalapril repose essentiellement sur un blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone, mais l'énalapril exerce un effet antihypertenseur même en cas d'hypertension à rénine basse.
L'administration d'énalapril chez l'hypertendu provoque une réduction de la pression artérielle tant en décubitus qu'en orthostatisme, sans augmentation notable de la fréquence cardiaque.
L'hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients, il faut plusieurs semaines de traitement pour obtenir une réduction optimale de la pression artérielle. L'arrêt brutal du traitement par l'énalapril ne provoque pas d'augmentation rapide de la pression artérielle.
Une inhibition efficace de l'activité de l'ECA est généralement obtenue 2 à 4 heures après l'administration orale d'une dose individuelle d'énalapril. L'effet antihypertenseur apparaît généralement au bout d'une heure, la réduction maximale de la pression artérielle étant obtenue 4 à 6 heures après la prise. La durée de l'effet est dose-dépendante. Cependant, aux doses recommandées, les effets antihypertenseurs et hémodynamiques persistent au moins 24 heures.
Dans des études hémodynamiques concernant des patients souffrant d'hypertension essentielle, la réduction de la pression artérielle s'accompagnait d'une réduction des résistances artérielles périphériques avec une augmentation du débit cardiaque et peu ou pas de modification de la fréquence cardiaque. Après l'administration d'énalapril, le flux sanguin rénal était augmenté et le taux de filtration glomérulaire restait inchangé. Rien n'indiquait une rétention de sodium ou d'eau. Toutefois, chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire était faible avant traitement, ce taux a généralement augmenté.
Les études cliniques de courte durée menées chez des diabétiques et non-diabétiques souffrant de néphropathie ont montré une diminution de l'albuminurie et de l'excrétion urinaire d'IgG et de protéines totales après l'administration d'énalapril.
Quand l'énalapril est associé à des diurétiques thiazidiques, ses effets hypotenseurs de l'énalapril sont au moins additifs. L'énalapril peut réduire ou éviter l'apparition d'une hypokaliémie induite par le thiazidique.
Liées à l’hydrochlorothiazide
Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures.
Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures.
Au-delà d'une certaine dose, 'effet des diurétiques thiazidiques reste en plateau tandis que les effets l indésirables continuent d'augmenter. Si le traitement est inefficace, l'augmentation de la dose au-delà des doses recommandées n'apporte pas de bienfait thérapeutique supplémentaire, mais provoque souvent des réactions indésirables.
Cancer de la peau non mélanome : d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).
Liées à l’association
Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante d'énalapril et d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle qu'avec chacun des produits administré seul.
L'administration d'énalapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorothiazide.
L'association d'un IEC et d'un diurétique thiazidique exerce un effet synergique et atténue aussi le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique en monothérapie.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Liées à l'énalapril
Absorption
Après administration orale, l'énalapril est rapidement absorbé et sa concentration sérique maximale est atteinte en l'espace d'une heure. Sur la base de la récupération urinaire, on peut conclure que le taux d'absorption de l'énalapril à partir du maléate d'énalapril oral est d'environ 60 %. La présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal n'affecte pas l'absorption de l'énalapril oral.
Distribution
Après l'absorption, l'énalapril oral est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Les concentrations sériques maximales d'énalaprilate sont atteintes 3 à 4 heures après une prise orale de maléate d'énalapril.
La demi-vie effective d'accumulation de l'énalapril est de 11 heures et l'état d'équilibre est atteint au bout d'environ 4 jours.
Dans la fourchette des concentrations thérapeutiques, le taux de liaison de l'énalapril aux protéines plasmatiques humaines ne dépasse pas 60 %.
Allaitement
Après administration d'une dose unique de 20 mg d'énalapril administré par voie orale, chez 5 femmes allaitant, les concentrations maximales moyennes d'énalapril dans le lait étaient de 1,7 µg/L (écart de 0,54 µg à 5,9 µg/L), 4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximales moyennes d'énalaprilate dans le lait étaient de 1,7 µg/L (écart de 1,2 µg à 2,3 µg/L). Les concentrations maximales étaient obtenues à des moments divers au cours de la période de 24 heures. A partir de ces données observées dans le lait maternel, on estime qu'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à 0,16 % de la dose quotidienne de la mère après ajustement au poids.
Une femme qui avait reçu par voie orale une dose orale journalière de 10 mg par jour d'énalapril pendant 11 mois présentait des concentrations maximales d'énalapril dans le lait de 2 µg/L 4 heures après la prise et des concentrations maximales d'énalaprilate de 0,75 µg/L, 9 heures environ après la prise. Les concentrations totales d'énalapril et d'énalaprilate mesurées dans le lait au cours de la période de 24 heures étaient de respectivement 1,44 µg/L et 0,63 µg/L.
La concentration d'énalaprilate dans le lait n'était plus détectable (< 0,2 µg/L) 4 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg chez une mère et de 10 mg chez 2 mères. Les concentrations d'énalapril n'ont pas été dosées.
Biotransformation
En dehors de la transformation en énalaprilate, rien n'indique un métabolisme notable de l'énalapril.
Elimination
L'énalaprilate est essentiellement excrété par voie rénale. Les urines contiennent surtout de l'énalaprilate, qui représente environ 40 % de la dose, ainsi que de l'énalapril intact (environ 20 %).
Insuffisance rénale
L'exposition à l'énalapril et à l'énalaprilate est augmentée en cas d'insuffisance rénale. En cas d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 40 et 60 mL/min), l'ASC de l'énalaprilate à l'état d'équilibre est environ deux fois plus élevée que chez des patients à fonction rénale normale, après l'administration de 5 mg une fois par jour. En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min), l'ASC est multipliée par environ 8. A ce degré d'insuffisance rénale, la demi-vie effective de l'énalaprilate après des prises multiples de maléate d'énalapril est allongée et le délai nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre est allongé (voir rubrique 4.2 Insuffisance rénale).
L'hémodialyse permet d'éliminer l'énalaprilate de la circulation générale. La clairance de dialyse de l'énalapril est de 62 mL/min.
Liées à l'hydrochlorothiazide
Absorption
L'absorption orale de l'hydrochlorothiazide est relativement rapide.
La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie entre 60 et 80 %. Le délai d'obtention des concentrations plasmatiques maximales (Tmax) est compris entre 1,5 et 5 heures, avec une valeur moyenne d'environ 4 heures.
Distribution
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 40 %.
Chez des sujets à jeun, la demi-vie plasmatique moyenne est comprise entre 5 et 15 heures.
Elimination
L'hydrochlorothiazide est rapidement éliminé par les reins et excrété sous forme inchangée (> 95 %) dans les urines. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée en l'espace de 24 heures.
En cas d'insuffisance rénale et cardiaque, comme chez les patients âgés, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est réduite et la demi-vie d'élimination allongée. Chez les patients âgés, les concentrations plasmatiques maximales sont également augmentées.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études de la toxicité sur la reproduction suggèrent que l'énalapril n'a pas d'effets sur la fertilité et les capacités de reproduction chez le rat et n'est pas tératogène. Une étude dans laquelle des rates ont reçu le produit pendant une période allant d'avant l'accouplement jusqu'à la gestation a montré une augmentation de l'incidence de la mortalité des petits pendant l'allaitement.
Le médicament traverse le placenta et est excrété dans le lait.
Il est établi que la classe des IEC est fœtotoxique (= provoque des dommages et/ou la mort du fœtus) en cas d'administration pendant le deuxième ou le troisième trimestre.
L'hydrochlorothiazide franchit le placenta mais pas la barrière hémato-encéphalique.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 50x1, 60, 84, 90, 98 et 100 comprimés sous plaquettes (OPA/ALU/PVC/ALU) insérées dans un étui en carton.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
49 AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS-PERRET
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 386 427 3 5 : 10 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 386 429 6 4 : 14 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 386 430 4 6 : 20 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 386 431 0 7 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 386 432 7 5 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 386 433 3 6 : 49 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 386 435 6 5 : 50 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 386 979 6 4 : 50 comprimés sous une plaquette (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 386 436 2 6 : 60 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 386 437 9 4 : 84 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 386 438 5 5 : 90 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 573 021 7 7 : 98 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 573 022 3 8 : 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
|
| Plan du site | Accessibilité | Contact | Téléchargement | Declaration de confidentialité | Service-Public.fr | Legifrance | Gouvernement.fr |
![Visiter [medicaments.gouv.fr]](/img/icone_lien.png "Visiter [medicaments.gouv.fr] - nouvelle fenetre")
