ANSM - Mis à jour le : 03/04/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

AERRANE, liquide pour inhalation par vapeur

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Isoflurane ................................................................................................................................... qs

Pour un flacon de 100 ml.

Pour un flacon de 250 ml.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Liquide pour inhalation par vapeur.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Anesthésie générale par inhalation, utilisable en induction et entretien.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Induction de l'anesthésie:

Quand on utilise l'isoflurane comme seul agent d'induction anesthésique, il est recommandé de commencer l'induction avec une concentration de 0,5 %. Les concentrations de 1,3-3,0% produisent habituellement une anesthésie chirurgicale en 7-10 minutes.

Comme l'isoflurane a une odeur légèrement piquante, pour empêcher la toux, il est préférable de faire précéder son utilisation par l'injection d'un agent d'anesthésie par voie intraveineuse : un barbiturique d'action rapide ou un autre produit comme le propofol, l'étomidate ou le midazolam. D'autre part, l'isoflurane peut être utilisé avec de l'oxygène ou avec un mélange oxygène/protoxyde d'azote.

Entretien de l'anesthésie:

Une anesthésie adéquate pour la chirurgie peut être maintenue avec une concentration d'isoflurane de 0,5 à 1,5 % dans un mélange d'oxygène/protoxyde d'azote. Une concentration d'isoflurane plus élevée (0,75 à 2,0 %) sera nécessaire si l'isoflurane est donnée avec de l'oxygène seul.

La concentration affichée sur l'évaporateur doit être augmentée en cas d'utilisation d'un circuit avec réinhalation des gaz expirés à bas débit de gaz frais.

Concentrations alvéolaires minimales de l'isoflurane chez l'homme (CAM):

Concentrations alvéolaires minimales dans la population pédiatrique (CAM):

Prémédication :

Les médicaments utilisés en prémédication doivent être sélectionnés en fonction de chaque patient en tenant compte de l’effet dépresseur de l’isoflurane sur le système respiratoire. L’utilisation de médicaments anticholinergiques est une question de choix, mais peut être conseillée pour l’induction de l’anesthésie par inhalation en pédiatrie.

Induction de l’anesthésie chez les enfants :

L’isoflurane n’est pas recommandé pour l’induction de l’anesthésie pas inhalation chez les nourrissons et les enfants en raison de l’apparition d’une toux, d’une apnée volontaire, d’une désaturation, d’une augmentation des sécrétions et de laryngospasmes (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Voie inhalée

· Des évaporateurs spécialement calibrés pour l'isoflurane doivent être utilisés afin de contrôler avec précision la concentration de l'anesthésique délivré.

· La concentration alvéolaire minimale chez l'adulte d'âge moyen est en moyenne 1,15 pour cent en oxygène pur. Elle est plus faible chez les sujets âgés.

· Lorsque le gaz vecteur est un mélange d'oxygène - protoxyde d'azote à 50 pour cent, la concentration alvéolaire minimale de l'isoflurane se situe aux environs de 0,65 pour cent.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament est CONTRE-INDIQUE dans les cas suivants:

· Hypersensibilité à l'isoflurane ou aux autres agents anesthésiques halogénés.

· Sujets ayant des antécédents, personnels ou familiaux, connus ou suspectés d'hyperthermie maligne

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le degré d'hypotension et de dépression respiratoire augmente avec la profondeur de l'anesthésie.

Des cas isolés d’allongement de l’intervalle QT, très rarement associés à des torsades de pointes (exceptionnellement fatals) ont été rapportés. La prudence est requise lors de l’administration d’isoflurane à des patients à risque d’allongement de l’intervalle QT.

La prudence est de mise lors de l’administration d’une anesthésie générale, y compris d’isoflurane, à des patients atteints d’anomalies mitochondriales.

Une augmentation des pertes sanguines comparable à celle rencontrée lors de l'utilisation d'autres agents anesthésiques a été observée avec l'isoflurane lors d'une interruption volontaire de grossesse.

L'isoflurane relaxe le muscle utérin. La concentration la plus faible possible d'isoflurane doit être utilisée pour les opérations obstétricales (voir rubrique 4.6).

Des cas isolés d'augmentation de la carboxyhémoglobine ont été observés avec les agents halogénés ayant un radical -CF₂H (tels desflurane et isoflurane). La production de monoxyde de carbone (CO) n'est pas cliniquement significative quand l'absorbant est normalement hydraté. Se conformer strictement aux instructions d'utilisation des absorbants du dioxyde de carbone (CO₂) données par le fabricant.

De rares cas de chaleur extrême, de fumée et/ou de feu spontané dans les machines d'anesthésie ont été rapportés lors de l'utilisation d'agents d'anesthésie générale de la même classe que l'isoflurane avec des absorbants du CO2 desséchés et tout particulièrement ceux contenant de l'hydroxyde de potassium (tel Baralyme). Lorsqu'un médecin suspecte que l'absorbant du CO2 est desséché, ce dernier doit être remplacé avant l'utilisation d'isoflurane. La couleur de l'indicateur de la plupart des absorbants du CO2 ne change pas en cas de dessèchement. Par conséquent, l'absence d'un changement significatif de couleur ne doit pas être considérée comme la garantie d'une bonne hydratation. Les absorbants du CO2 doivent être remplacés régulièrement quelle que soit la couleur de l'indicateur.

Général

Comme avec tous les anesthésiques généraux puissants, l’isoflurane doit être administré dans un environnement spécialement équipé pour l'anesthésie, par un personnel qualifié, connaissant la pharmacologie du médicament, ayant reçu une formation et habitué à gérer des patients anesthésiés.

Comme les niveaux d'anesthésie peuvent être modifiés facilement et rapidement avec de l'isoflurane, seuls les évaporateurs distribuant une quantité de gaz définie avec une précision raisonnable ou les techniques durant lesquelles les concentrations inspirées ou expirées peuvent être surveillées doivent être utilisés. Le degré d’hypotension et de dépression ventilatoire peut fournir une indication quant à la profondeur de l’anesthésie.

Il a été démontré que l'utilisation d’isoflurane peut être responsable d'altération de la fonction hépatique, allant d'une augmentation modérée et transitoire des enzymes hépatiques à, dans de très rares cas, une nécrose hépatique fatale.

Il a été démontré qu'une exposition antérieure à des anesthésiques halogénés, et particulièrement si elle date de moins de 3 mois, peut augmenter le risque d'atteinte hépatique. Une cirrhose, une hépatite virale ou toute autre maladie hépatique préexistante peut être à l'origine du choix d'un anesthésique autre qu'un anesthésique halogéné.

Quel que soit l'anesthésique employé, le maintien d'une fonction hémodynamique normale est important pour éviter une ischémie myocardique chez les patients coronariens.

Lors d'anesthésie profonde, l'isoflurane augmente sensiblement le débit sanguin cérébral. Une augmentation transitoire de la pression du liquide céphalorachidien peut être observée. Elle est totalement réversible avec une hyperventilation.

L'isoflurane doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une pression intracrânienne élevée. Dans de tels cas, une hyperventilation peut être nécessaire.

L'utilisation d'isoflurane chez des patients hypovolémiques, hypotendus et affaiblis n'a pas fait l'objet d'une étude approfondie. Une concentration d'isoflurane plus faible est recommandée pour ces patients.

L’action des relaxants musculaires utilisés de façon courante est fortement potentialisée par l’isoflurane, l’effet étant plus prononcé avec les agents non dépolarisants.

L'isoflurane peut être à l'origine d'une légère diminution de la fonction intellectuelle pendant 2 à 4 jours suivant l'anesthésie. Les symptômes ainsi que de petits changements d'humeur peuvent persister jusqu'à 6 jours après l'administration. Cela doit être pris en considération lors de la reprise d'une activité quotidienne normale par le patient incluant la conduite d'un véhicule ou l'utilisation d'une machine (voir rubrique 4.7).

Une augmentation de la fatigue neuromusculaire a été observée chez des patients présentant des maladies neuromusculaires telles qu'une myasthénie grave. L'isoflurane doit être utilisé avec précaution chez ces patients.

L'isoflurane doit être administré avec précaution chez les sujets susceptibles de présenter une bronchoconstriction : des observations de bronchospasmes ont été rapportées (voir rubriques 4.8).

L'isoflurane peut entraîner une dépression respiratoire, pouvant être augmentée par l'administration en prémédication de narcotiques ou par d'autres agents responsables de dépression respiratoire. La respiration spontanée doit être attentivement surveillée et assistée si nécessaire (voir rubriques 4.8).

Pendant l'induction de l'anesthésie, la production de salive et les sécrétions trachéo-bronchiques peuvent augmenter et être à l'origine d'un spasme laryngé, particulièrement chez les enfants (voir rubrique 4.8).

Enfants de moins de 2 ans

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'isoflurane chez de jeunes enfants du fait de l'expérience limitée dans ce groupe de patients.

Hyperthermie maligne

Chez des individus prédisposés, l'anesthésie par de l'isoflurane peut déclencher un état d'hypermétabolisme du muscle squelettique conduisant à une forte demande en oxygène et à un syndrome clinique connu sous le nom d'hyperthermie maligne. Ce syndrome comprend des symptômes non spécifiques tels que rigidité musculaire, tachycardie, tachypnée, cyanose, arythmie et tension artérielle instable (il faut noter que beaucoup de ces symptômes non spécifiques peuvent apparaître lors d'une anesthésie légère, d'hypoxie sévère, etc.). Une élévation de l'ensemble du métabolisme peut se traduire par une augmentation de la température corporelle (pouvant survenir brusquement, plus ou moins rapidement après l'administration d'isoflurane, mais n'étant généralement pas le premier signe d'un hypermétabolisme) et une augmentation de l'utilisation du système absorbant du CO2 (échauffement du container) La pression en oxygène (PaO2) et le pH peuvent baisser et une hyperkaliémie et un déficit de la réserve alcaline peuvent apparaître.

Le traitement consiste dans l'arrêt des agents ayant déclenché ce mécanisme (comme l’isoflurane) l'administration intraveineuse de dantrolène sodique ainsi qu'un traitement symptomatique. Un tel traitement symptomatique comprend des efforts vigoureux pour ramener la température corporelle à la normale, une assistance respiratoire et circulatoire et la gestion des désordres hydro-électrolytiques et acido-basiques. (Consulter la monographie du dantrolène sodique intraveineux pour plus d'information sur la gestion du patient). Une insuffisance rénale peut survenir plus tardivement.

Des cas d’évolution fatale de l’hyperthermie maligne ont été rapportés avec l’isoflurane.

Hyperkaliémie péri-opératoire

L'utilisation d'anesthésiques par inhalation est associée à de rares augmentations de la kaliémie ayant entraîné des arythmies cardiaques et la mort d'enfants en période postopératoire. Les patients présentant une maladie neuromusculaire latente ou déclarée, en particulier la myopathie de Duchenne, semble être les plus vulnérables. L'utilisation concomitante de succinylcholine a été associée dans la plupart de ces cas. Ces patients ont aussi présenté une augmentation significative des taux sériques de créatine kinase et, dans certains cas, des modifications dans les urines évoquant avec une myoglobinurie. Malgré la similarité des symptômes avec ceux de l'hyperthermie maligne, aucun de ces patients n'a présenté de signes ou de symptômes de rigidité musculaire ou d'hypermétabolisme. Un traitement précoce et agressif de l'hyperkaliémie et des arythmies réfractaires est recommandé afin d'éviter toute maladie neuromusculaire latente ultérieure.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations déconseillées

· Sympathomimétiques alpha et bêta (voie IM et IV)

Risque de troubles du rythme ventriculaire par augmentation de l’excitabilité cardiaque.

· IMAO non sélectif

Risque de collapsus per opératoire.

Arrêter l'IMAO 15 jours avant l'intervention.

· Isoprénaline

Troubles du rythme ventriculaires graves, par augmentation de l’excitabilité cardiaque.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

· Adrénaline (voie bucco-dentaire ou sous-cutanée)

Troubles du rythme ventriculaires graves par augmentation de l'excitabilité cardiaque.

Limiter l'apport : par exemple, moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en 1 heure chez l'adulte.

Des doses d’adrénaline supérieures à 5 mcg/kg, lorsqu’elles sont administrées en sous-muqueuse, peuvent entraîner des arythmies ventriculaires multiples

Sous isoflurane, la sensibilité myocardique à l'adrénaline est plus faible qu'avec l'halothane.

· Antagonistes calciques

L'isoflurane peut entraîner une hypotension marquée chez les patients traités par des antagonistes calciques, surtout ceux appartenant à la famille des dihydropyridines à cause du risque d’addition des effets inotropes négatifs.

· Benzodiazépines, opioïdes et autres médicaments sédatifs

Les benzodiazépines et les opioïdes diminuent probablement la CAM de l’isoflurane de la même manière que les autres anesthésiques inhalés. L’administration de l’isoflurane est compatible avec les benzodiazépines et les opioïdes couramment utilisés en chirurgie.

En association avec l’isoflurane, les opioïdes tels que l’alfentanil et le sufentanil peuvent entraîner par synergie une chute de la fréquence cardiaque, de la pression sanguine et de la fréquence respiratoire.

· Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Risque de réduction des réactions cardiovasculaires de compensation, par inhibition bêta-adrénergique, qui peut être levée durant l’intervention par des bêta-stimulants.

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal.

Informer l’anesthésiste de ce traitement.

· Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque

Risque de réduction des réactions cardiovasculaires de compensation, par inhibition bêta-adrénergique, qui peut être levée durant l’intervention par des bêta-stimulants.

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal.

Informer l’anesthésiste de ce traitement.

· Isoniazide

Risque de potentialisation de l'effet hépatotoxique, avec formation accrue de métabolites toxiques de l’isoniazide.

En cas d'intervention programmée, arrêter par prudence le traitement par l'isoniazide, une semaine avant l'intervention et ne le reprendre que 15 jours après.

Associations à prendre en compte

· + Les myorelaxants.

L’action des relaxants musculaires utilisés de façon courante est fortement potentialisée par l’isoflurane, l’effet étant plus prononcé avec les agents non dépolarisants. La néostigmine inverse les effets myorelaxants des agents non dépolarisants mais n'a pas d'effet sur les propriétés myorelaxantes d'isoflurane lui-même.

· Sympathomimétiques indirects

Poussée hypertensive per opératoire.

En cas d'intervention programmée, il est préférable d'interrompre le traitement quelques jours avant l'intervention.

· Protoxyde d'azote (N₂O)

La concentration alvéolaire minimale est réduite chez l'adulte (voir rubrique 4.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation d'isoflurane chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Isoflurane ne devra être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice l'emporte sur le risque potentiel.

L'isoflurane relaxe le muscle utérin, et la concentration la plus faible possible d'isoflurane doit être administrée pour les interventions obstétricales.

L'utilisation d'isoflurane, à des doses allant jusqu'à 0,75%, a été démontrée sans risque pour l'entretien de l'anesthésie lors d'une césarienne.

Allaitement

Aucune information n'est disponible sur l'élimination d'isoflurane ou de ses métabolites dans le lait maternel. Comme beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait maternel, une attention particulière sera observée lors de l'administration d'isoflurane à une femme allaitant.

Fertilité

Sans d’objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Ce médicament peut avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Le patient ne doit pas conduire ou utiliser de machines pendant au moins 24 heures après l'anesthésie par isoflurane. Des modifications du comportement et de la fonction intellectuelle peuvent persister jusqu'à 6 jours après l'administration. Cela doit être pris en considération lors de la reprise d'une activité quotidienne normale par le patient incluant la conduite d'un véhicule ou l'utilisation d'une machine.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables liés à l'administration d'isoflurane sont, en général, dose-dépendants, conséquence des effets pharmacologiques du produit et consistent notamment en dépression respiratoire, hypotension et arythmie. L'hyperthermie maligne, les réactions anaphylactiques et les effets indésirables hépatiques sont potentiellement graves (voir rubriques 4.4 et 4.8). Des frissons, des nausées, des vomissements et des iléus ont été observés en postopératoire.

Des cas d’arrêt cardiaque ont été observés avec des anesthésiques par inhalation, y compris l’isoflurane.

Tableau résumé des effets indésirables

Le tableau suivant regroupe les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et lors de la surveillance post-commercialisation. Les fréquences de ces évènements ne sont pas connues car elles ne peuvent pas être estimées à partir des données disponibles.

¹ Voir rubrique 4.8 (c)

² Voir rubrique 4.4

³ Chez des patients subissant un avortement provoqué. Voir rubrique 4.4.

⁴ peut entraîner une légère diminution des fonctions intellectuelles pendant 2 à 4 jours après l'anesthésie. Voir rubrique 4.4.

⁵ De petites modifications de l'humeur et des symptômes peuvent persister pendant 6 jours. Voir rubrique 4.4.

Description de certains effets indésirables

Une augmentation temporaire du nombre de globules blancs a été observée même en l'absence de stress chirurgical.

De rares cas d'hypersensibilité (incluant dermatite de contact, rash, dyspnée, respiration sifflante, gêne dans la poitrine, œdème facial ou réaction anaphylactique) ont été rapportés, particulièrement lors d'une exposition professionnelle au long cours à des anesthésiques par inhalation tels l'isoflurane. Ces réactions ont été confirmées par des tests cliniques (tel un test à la métacholine). L'étiologie des réactions anaphylactiques développées lors de l'inhalation d'anesthésiques est cependant incertaine à cause de l'exposition concomitante à de nombreux médicaments, dont beaucoup sont connus pour être responsable de telles réactions.

Une augmentation très légère du taux sérique de fluorures inorganiques est observée pendant et après l'anesthésie par isoflurane à cause de sa dégradation. Il est peu probable que les faibles taux sériques de fluorures inorganiques observés (en moyenne 4,4 µmol/l dans une étude) soient la cause d'une toxicité rénale car ils sont bien en dessous des limites de la toxicité rénale.

Population pédiatrique

L'utilisation d'anesthésiques par inhalation est responsable de rares cas d'élévation de la kaliémie ayant entraîné des arythmies cardiaques et la mort d'enfants en période postopératoire (voir rubrique 4.4).

Pendant l'induction de l'anesthésie, la production de salive et les sécrétions trachéo-bronchiques peuvent augmenter et peuvent être à l'origine d'un spasme laryngé (voir rubrique 4.4).

Autres populations particulières

Maladies neuromusculaires

L'utilisation d'anesthésiques par inhalation est responsable de rares cas d'élévation de la kaliémie ayant entraîné des arythmies cardiaques et la mort d'enfants en période postopératoire. Les patients présentant une maladie neuromusculaire latente ou manifeste, en particulier la myopathie de Duchenne, semble être les plus vulnérables. Une intervention rapide et énergique pour traiter l’hyperkaliémie et les arythmies résistantes est recommandée, ainsi que l’évaluation postérieure de la présence d’une maladie neuromusculaire latente (voir rubrique 4.4).

Personnes âgées

Des concentrations plus faibles d'isoflurane sont normalement nécessaires pour l'entretien de l'anesthésie chirurgicale chez les sujets âgés (voir rubrique 4.2).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Une hypotension et une détresse respiratoire ont été observées. Une surveillance étroite de la pression sanguine et de la respiration est recommandée. Des mesures complémentaires peuvent être nécessaires pour corriger l'hypotension et la détresse respiratoire résultant d'une anesthésie très profonde.

En présence d'un surdosage, il est nécessaire d'arrêter l'administration du produit; il convient d'entreprendre alors une ventilation assistée ou une ventilation contrôlée suivant les circonstances.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Anesthésiques généraux / Anesthésiques par inhalation, code ATC : N (système nerveux central)

L'isoflurane est un agent d'anesthésie générale utilisé par inhalation. Il permet une induction et un réveil rapide.

Induction de l'anesthésie

L'isoflurane a une odeur d'éther légèrement piquante qui risque de limiter la vitesse d'induction, mais malgré cela, l'induction se fait rapidement. La salivation et les sécrétions trachéo-bronchiques peuvent être stimulées chez les enfants et être à l'origine d'un laryngospasme.

Les réflexes pharyngés et laryngés sont rapidement diminués ce qui facilite l'intubation trachéale.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

En moyenne, 95 % d'isoflurane sont retrouvés dans l'air expiré.

L'augmentation postopératoire de l'excrétion de fluorures représente moins de 0,2 % de la quantité du fluor présent dans l'isoflurane. Le métabolite principal détecté dans les urines est le fluorure organique, l'acide trifluoroacétique.

Chez les patients anesthésiés par l'isoflurane, le taux sérique moyen de fluorures inorganiques est très nettement inférieur à celui qui serait susceptible d'altérer la fonction rénale d'un sujet normal.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des études publiées chez l'animal (y compris chez les primates) ont mis en évidence que l'utilisation d'agents anesthésiques, à des doses entraînant une anesthésie légère à modérée, pendant la période de croissance cérébrale rapide ou de synaptogenèse, entraîne une perte de cellules dans le cerveau en développement pouvant être associée à des déficiences cognitives prolongées. La pertinence de ces observations non cliniques pour une utilisation chez l’homme n’est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Aucun.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Boîte de 6 flacons (verre brun) de 100 ou 250 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

Baxter SAS

Immeuble Berlioz

4, bis rue de la Redoute

78280 Guyancourt

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 557 429 5 1 - 6 flacons en verre brun de 100 ml

· 34009 559 657 5 6 - 6 flacons en verre brun de 250 ml

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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