ANSM - Mis à jour le : 15/05/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé pelliculé contient du montélukast sodique équivalant à 10 mg de montélukast.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 84,7 mg de lactose (sous forme monohydratée) et moins de 1 mmol (23 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé beige, rond, biconvexe, sans inscription sur les deux faces.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé est indiqué en traitement additif chez les patients présentant un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlé par une corticothérapie inhalée et chez qui les bêta-2-mimétiques d'action rapide administrés « à la demande » n'apportent pas un contrôle clinique suffisant de l'asthme. Pour ces mêmes patients chez qui MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé est indiqué pour l'asthme, le montélukast peut en même temps apporter un soulagement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière.

MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé est également indiqué en traitement préventif de l'asthme induit par l'effort.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Chez l'adulte et l'adolescent de 15 ans et plus, asthmatiques, avec ou sans rhinite allergique saisonnière associée, la posologie préconisée est de 1 comprimé de 10 mg par jour le soir.

Recommandations générales :

L'effet thérapeutique de MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé sur les symptômes de l'asthme apparaît dès le premier jour. MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé peut être pris au cours ou en-dehors des repas.

Les patients doivent être incités à poursuivre le traitement par MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé même si l'asthme est stabilisé, ainsi que pendant les périodes d'exacerbation des symptômes.

MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec d'autres produits contenant la même substance active, le montélukast.

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les sujets âgés ou chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée.

Il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. La posologie est la même quel que soit le sexe du patient.

Administration de MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé avec les autres traitements de l'asthme :

MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé peut être associé au traitement en cours de l'asthme.

Corticoïdes inhalés :

MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé peut être ajouté au traitement en cours lorsque la corticothérapie inhalée et l'utilisation d'un bêta-2-mimétique de courte durée d'action « à la demande » n'apportent pas un contrôle suffisant des symptômes. MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé ne doit pas se substituer brusquement à la corticothérapie par voie inhalée (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être administré aux enfants de moins de 15 ans. La sécurité et l’efficacité de MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé chez les enfants de moins de 15 ans n’ont pas été démontrées.

Des comprimés à croquer de 5 mg sont disponibles pour la population pédiatrique de 6 à 14 ans.

Des comprimés à croquer de 4 mg sont disponibles pour la population pédiatrique de 2 à 5 ans.

Des granulés en sachet-dose de 4 mg sont disponibles pour la population pédiatrique de 6 mois à 5 ans.

Mode d’administration

Voie orale

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Les patients doivent être avertis que le montélukast par voie orale n'est pas destiné à traiter une crise d'asthme, et qu'ils doivent toujours avoir à disposition le traitement habituel dit « de secours » approprié à cet effet et destiné à soulager les symptômes dans l'immédiat. En cas de crise d'asthme aiguë, un bêta-2-mimétique inhalé d'action rapide doit être utilisé. Les patients doivent consulter leur médecin le plus rapidement possible si leurs besoins en bêta-2-mimétiques d'action rapide par voie inhalée venaient à augmenter.

Le montélukast ne doit pas se substituer brusquement à la corticothérapie par voie inhalée ou orale.

Il n'existe pas de données démontrant qu'il est possible de diminuer la dose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'un traitement par montélukast est instauré.

Dans de rares cas, il a été décrit chez des patients recevant des médicaments anti-asthmatiques, dont le montélukast, l'apparition d'une hyperéosinophilie parfois associée à des symptômes de vascularite s'inscrivant dans le syndrome de Churg-Strauss, qui lui-même est souvent traité par corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont quelques fois été observés lors de la réduction ou de l'arrêt d'une corticothérapie orale, bien qu’aucune relation de causalité avec les antagonistes des récepteurs aux leucotriènes n’ait été établie. Les médecins doivent rester vigilants lors de l'apparition d'une hyperéosinophilie, d'une symptomatologie de type vascularite, d'une aggravation des symptômes respiratoires, de complication cardiaque et/ou de neuropathie chez leurs patients. Les patients développant de tels symptômes doivent être soigneusement réexaminés et leur traitement doit être réévalué.

Le traitement par le montélukast ne dispense pas les patients intolérants à l'aspirine d'éviter la prise d'aspirine et d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens.

MONTELUKAST SANDOZ 10 mg, comprimé pelliculé contient du lactose et du sodium.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le montélukast peut être administré avec les autres traitements utilisés habituellement en prévention et en traitement de fond de l'asthme. Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montélukast n'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à un effet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline, prednisone, prednisolone, contraceptifs oraux (éthinylestradiol/noréthindrone 35/1), terfénadine, digoxine et warfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukast a entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisé par le CYP 3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence est requise, en particulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante de montélukast et de médicaments inducteurs des CYP 3A4, 2C8 et 2C9, comme la phénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissant inhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d'une étude clinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast et rosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n'ont pas mis en évidence d'effet inhibiteur du montélukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, il n'est pas attendu d'interactions pharmacocinétiques significatives lorsque le montélukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés par cette enzyme (par exemple : paclitaxel, rosiglitazone et répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat du CYP 2C8 et, dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étude clinique d’interaction médicamenteuse réalisée avec le montélukast et le gemfibrozil (un inhibiteur des CYP 2C8 et 2C9), le gemfibrozil a augmenté l’exposition systémique au montélukast d’un facteur 4,4. Aucun ajustement de la posologie habituelle du montélukast n’est nécessaire lors de l’administration concomitante du montélukast avec le gemfibrozil ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP 2C8 ; cependant, il convient de tenir compte du risque potentiel d’augmentation des effets indésirables.

D’après ces données in vitro, il n’est pas attendu d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec les inhibiteurs moins puissants du CYP 2C8 (par exemple, le triméthoprime). L’administration concomitante de montélukast et d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP 3A4, a entraîné une augmentation non significative de l’exposition systémique du montélukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur le déroulement de la grossesse ou le développement embryonnaire/fœtal.

Des données limitées issues des bases de données disponibles sur la grossesse ne suggèrent pas de relation causale entre le montélukast et des malformations (telles que anomalies des membres) rarement rapportées au plan mondial depuis la mise sur le marché.

Le montélukast ne sera utilisé au cours de la grossesse que si nécessaire.

Allaitement

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans le lait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si les métabolites du montélukast/le montélukast sont/est excrété(s) dans le lait maternel humain.

Le montélukast ne sera utilisé au cours de l'allaitement que si nécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le montélukast n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, des patients ont rapporté une somnolence ou des étourdissements.

4.8. Effets indésirables  

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques comme suit :

· en comprimés pelliculés de 10 mg chez environ 4000 patients asthmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus,

· en comprimés pelliculés de 10 mg chez environ 400 patients adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus présentant une rhinite allergique saisonnière et de l’asthme,

· en comprimés à croquer de 5 mg chez environ 1750 enfants asthmatiques âgés de 6 à 14 ans,

· en comprimés à croquer de 4 mg chez 851 enfants âgés de 2 à 5 ans,

· en granulés de 4 mg chez 175 enfants âgés de 6 mois à 2 ans.

Le montélukast a été étudié au cours d’un essai clinique chez des patients présentant un asthme intermittent comme suit :

· en granulés et comprimés à croquer de 4 mg chez 1038 enfants âgés de 6 mois à 5 ans.

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants, imputables au médicament, ont été rapportés fréquemment (≥ 1/100 à < 1/10) chez des patients asthmatiques traités par montélukast et avec une incidence supérieure à celle des patients traités par placebo :

Classes de systèmes d’organes	Adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus (2 études de 12 semaines, n=795)	Enfants âgés de 6 à 14 ans (1 étude de 8 semaines, n=201) (2 études de 56 semaines, n=615)	Enfants âgés de 2 à 5 ans (1 étude de 12 semaines, n=461) (1 étude de 48 semaines, n=278)	Enfants âgés de 6 mois à 2 ans (1 étude de 6 semaines, n=175)
Affections du système nerveux	Céphalées	Céphalées		Hyperkinésie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales				Asthme
Affections gastro-intestinales	Douleurs abdominales		Douleurs abdominales	Diarrhées
Affections de la peau et du tissu sous-cutané				Eczéma, dermatoses, éruption cutanée
Troubles généraux et anomalies au site d’administration			Soif

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité n’a pas été modifié chez les quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 ans pour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.

Au total, 502 patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans ont été traités avec du montélukast pendant au moins 3 mois, 338 pendant 6 mois ou plus, et 534 patients pendant 12 mois ou plus. Le profil de sécurité n’a pas été modifié chez ces patients malgré un traitement prolongé.

Le profil de sécurité des patients pédiatriques de 6 mois à 2 ans n’a pas été modifié avec un traitement de 3 mois.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés depuis la mise sur le marché sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par effets indésirables spécifiques. Les catégories de fréquence sont estimées sur la base des essais cliniques correspondants.

Classes de systèmes d’organes	Effets indésirables	Catégorie de fréquence *
Infections et infestations	Infection des voies aériennes supérieures**	Très fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique	Augmentation du risque de saignement	Rare
	Thrombocytopénie	Très rare
Affections du système immunitaire	Réactions d’hypersensibilité incluant anaphylaxie	Peu fréquent
	Infiltration éosinophile hépatique	Très rare
Affections psychiatriques	Rêves anormaux incluant cauchemars, insomnie, somnambulisme, anxiété, agitation incluant agressivité ou comportement hostile, dépression, hyperactivité psychomotrice (incluant irritabilité, impatience, tremblements****)	Peu fréquent
	Troubles de l’attention, troubles de la mémoire, tic	Rare
	Hallucinations, désorientation, idées et comportement suicidaires (tentatives de suicide), dysphémie, symptômes obsessionnels compulsifs	Très rare
Affections du système nerveux	Etourdissements, somnolence, paresthésie/hypoesthésie, convulsions	Peu fréquent
Affections cardiaques	Palpitations	Rare
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Epistaxis	Peu fréquent
	Syndrome de Churg-Strauss (SCS) (voir rubrique 4.4) Eosinophilie pulmonaire	Très rare
Affections gastro-intestinales	Diarrhée***, nausée***, vomissements***	Fréquent
	Sécheresse de la bouche, dyspepsie	Peu fréquent
Affections hépatobiliaires	Augmentation des transaminases sériques (ALAT, ASAT)	Fréquent
	Hépatite (incluant atteinte hépatique cholestatique, cytolytique ou mixte)	Très rare
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Eruption cutanée***	Fréquent
	Ecchymoses, urticaire, prurit	Peu fréquent
	Angiœdème	Rare
	Erythème noueux, érythème polymorphe	Très rare
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Arthralgie, myalgie y compris crampes musculaires	Peu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires	Enurésie chez l’enfant	Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Pyrexie***	Fréquent
	Asthénie/ sensation de fatigue, malaise, œdème	Peu fréquent

* Catégorie de fréquence : définie pour chaque effet indésirable par incidence rapportée dans la base de données des études cliniques : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000).

** Cet effet indésirable, rapporté comme Très fréquent chez les patients ayant reçu du montélukast, était déjà rapporté comme Très fréquent chez les patients recevant le placebo dans les essais cliniques.

*** Cet effet indésirable, rapporté comme Fréquent chez les patients ayant reçu du montélukast, était déjà rapporté comme Fréquent chez les patients recevant le placebo dans les essais cliniques.

**** Catégorie de fréquence : Rare

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Au cours des études menées dans l'asthme persistant, le montélukast a été administré aux patients adultes à des doses allant jusqu'à 200 mg par jour pendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des doses allant jusqu'à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans événements indésirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marché et au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces cas concernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu'à 1000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniques et les résultats biologiques correspondaient au profil de sécurité décrit chez les adultes et les enfants. Il n'a pas été rapporté d'effet indésirable dans la majorité des cas décrits.

Symptômes d’un surdosage

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés correspondaient au profil de sécurité connu du montélukast, incluant douleurs abdominales, somnolence, soif, maux de tête, vomissements et hyperactivité psychomotrice.

Traitement d’un surdosage

Il n’y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d’un surdosage par le montélukast. Aucune donnée permettant d'établir si le montélukast est dialysable par voie péritonéale ou par hémodialyse n'est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : anti-asthmatique pour usage systémique, antagoniste des récepteurs aux leucotriènes, Code ATC : R03DC03.

Mécanisme d’action

Les cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des éicosanoïdes, exerçant un puissant effet inflammatoire, libérés par différents types de cellules, notamment les mastocytes et les éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT). Les récepteurs cystéinés de type I (CysLT1) sont présents dans les voies aériennes respiratoires de l'Homme (au niveau des cellules du muscle lisse et des macrophages des voies aériennes) et dans d'autres cellules pro-inflammatoires (comme les éosinophiles et certaines cellules souches myéloïdes). Les leucotriènes cystéinés (CysLT) interviennent dans la physiopathologie de l'asthme et de la rhinite allergique. Dans l'asthme, les effets induits par les leucotriènes comprennent bronchoconstriction, sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire et recrutement des éosinophiles. Dans la rhinite allergique, les leucotriènes cystéinés (CysLT) sont libérés à partir de la muqueuse nasale après une exposition allergénique aussi bien à la phase précoce qu'à la phase tardive et sont associés aux symptômes de la rhinite allergique. Lors des tests de provocation intranasale par les leucotriènes cystéinés (CysLT), une augmentation de la résistance des voies aériennes nasales et des symptômes d'obstruction nasale a été observée.

Effets pharmacodynamiques

Le montélukast est actif par voie orale et il se lie sélectivement au récepteur CysLT1 avec une grande affinité. Dans les essais cliniques, le montélukast a inhibé la bronchoconstriction induite par l'inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a été observée dans les deux heures suivant l'administration orale de montélukast. L'ajout d'un bêta-2-mimétique a provoqué un effet additif sur la bronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement par le montélukast a inhibé à la fois la bronchoconstriction précoce et tardive induite par un test de provocation allergénique. Comparativement au placebo, le montélukast a entraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sang périphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, le traitement par le montélukast a entraîné une diminution significative du taux d'éosinophiles dans les voies respiratoires (mesuré dans l'expectoration) et dans le sang périphérique tout en améliorant le contrôle clinique de l'asthme.

Efficacité clinique et sécurité

Dans les études menées chez des adultes, le montélukast 10 mg administré en une prise par jour a montré des améliorations significatives par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) matinal (10,4 % versus 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), du débit expiratoire de pointe (DEP) matinal (24,5 l/min versus 3,3 l/min par rapport aux valeurs initiales) et une diminution significative de la consommation totale de bêta-2-mimétiques (-26,1 % versus -4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L'amélioration des scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l'asthme rapportés par les patients a été significativement plus importante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique du montélukast s'ajoute à celui des corticoïdes inhalés (pourcentage de changement par rapport au début de l'étude pour l'association béclométhasone inhalée et montélukast versus béclométhasone seule, pour respectivement : VEMS, 5,43 % versus 1,04 % ; consommation de bêta-mimétiques : -8,70 % versus 2,64 %). Comparé à la béclométhasone inhalée (200 µg deux fois par jour administrés par l'intermédiaire d'une chambre d'inhalation), le montélukast a entraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu'après 12 semaines un effet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis en évidence avec la béclométhasone (pourcentage de changement par rapport au début de l'étude pour le montélukast versus béclométhasone, respectivement pour : VEMS, 7,49 % versus 13,3 % ; consommation de bêta-mimétiques : -28,8 % versus -43,89 %). Cependant, comparativement à la béclométhasone, chez un pourcentage élevé de patients traités par montélukast, une réponse clinique comparable a été obtenue (par exemple chez 50 % des patients traités par la béclométhasone, il a été observé une amélioration du VEMS de l'ordre de 11 % ou plus par rapport aux valeurs initiales, alors qu'environ 42 % des patients traités par montélukast ont obtenu la même réponse).

Une étude clinique a été menée pour évaluer le montélukast en traitement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière chez des patients asthmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans ou plus présentant une rhinite allergique saisonnière. Cette étude, a montré une amélioration statistiquement significative du score symptomatique journalier de rhinite dans le groupe de patients traités par montélukast 10 mg administré une fois par jour comparé au placebo. Le score symptomatique journalier de rhinite est la moyenne du score symptomatique nasal diurne (moyenne des scores de congestion nasale, de rhinorrhée, d'éternuements et démangeaisons nasales) et du score symptomatique nocturne (moyenne des scores de congestion nasale au réveil, de difficultés d'endormissement et de réveil nocturne). L'évaluation globale de la rhinite allergique par le patient et par le médecin a été significativement améliorée comparée au placebo. Cette étude n'avait pas pour objectif principal l'évaluation de l'efficacité sur l'asthme.

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à 14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioré la fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeurs initiales ; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/mn contre 17,8 L/mn par rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation de bêta-2-mimétiques « à la demande » (-11,7 % contre +8,2 % par rapport aux valeurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une réduction significative de la bronchoconstriction induite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semaines menée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupe traité par montélukast et de 32,40 % sous placebo ; temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial : 44,22 minutes versus 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les 12 semaines de l'étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite par l'effort a également été mise en évidence dans une étude pédiatrique (baisse maximale du VEMS : 18,27 % versus 26,11 % ; temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial : 17,76 minutes versus 27,98 minutes). Cet effet, retrouvé dans les deux études, a été observé au terme de l'intervalle de 24 heures séparant chaque prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façon concomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou par voie orale, le traitement par montélukast a entraîné une amélioration significative du contrôle de l'asthme par rapport au placebo (VEMS : 8,55 % versus -1,74 % par rapport aux valeurs initiales et diminution de la consommation totale de bêta-2-mimétiques : -27,78 % versus 2,09 % par rapport aux valeurs initiales).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour le comprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne (C_max) est atteinte trois heures (T_max) après l'administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibilité orale et la C_max ne sont pas modifiées par un repas standard. La sécurité d'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durant lesquelles le comprimé pelliculé à 10 mg a été administré sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Pour le comprimé à croquer de 5 mg, la C_max est atteinte deux heures après l'administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %. A l'état d'équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Des études menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukast radiomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, les concentrations du produit radiomarqué mesurées 24 heures après l'administration ont été faibles dans tous les autres tissus.

Biotransformation

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées aux doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites du montélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes et chez les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est l’enzyme majeure du métabolisme du montélukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent avoir un rôle mineur sur le métabolisme du montélukast, bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n’ait montré aucun changement des variables pharmacocinétiques chez les patients recevant 10 mg de montélukast par jour.

Selon des résultats d’autres études in vitro sur des microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukast n’inhibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution des métabolites aux effets thérapeutiques du montélukast est minimale.

Elimination

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chez l'adulte sain. Après l'administration orale d'une dose de montélukast radiomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces recueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté aux estimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que le montélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voie biliaire.

Caractéristiques chez les patients à risque

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ou chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'a pas été mené d'études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Le montélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il ne semble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique du montélukast n'est disponible chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la dose recommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques de théophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de 10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé des modifications mineures et transitoires des paramètres sanguins : transaminases ALAT, glucose, phosphore et triglycérides. Les signes de toxicité chez l'animal ont été : augmentation de la sécrétion salivaire, symptômes gastro-intestinaux, selles molles et perturbations ioniques. Ces effets ont été observés aux doses correspondant à une exposition systémique 17 fois supérieure à celle observée à la dose thérapeutique. Chez les singes, les effets indésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jour (correspondant à une exposition systémique 232 fois supérieure à celle observée à la dose thérapeutique). Dans les études menées chez l'animal, le montélukast n'a pas affecté la fertilité ni les fonctions de reproduction lors d'expositions systémiques allant jusqu'à 24 fois celles observées à la dose thérapeutique en clinique.

Une légère baisse du poids des nouveau-nés a été mise en évidence dans des études sur la fertilité des rates à la dose de 200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique 69 fois supérieure à celle observée à la dose thérapeutique en clinique).

Dans les études menées chez les lapins, il a été mis en évidence une incidence plus importante d'ossification incomplète dans le groupe traité par rapport au groupe contrôle pour une exposition systémique 24 fois supérieure à celle observée à la dose thérapeutique en clinique humaine. Aucune anomalie n'a été observée chez le rat.

Chez l'animal, le montélukast passe la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel.

Aucune mortalité n'a été observée chez les souris et les rats après administration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à 5 000 mg/kg (correspondant respectivement à 15 000 mg/m² et 30 000 mg/m² chez les souris et chez les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalente à 25 000 fois la dose quotidienne recommandée chez l'humain adulte (sur la base d'un patient adulte pesant 50 kg).

Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposées aux UVA, UVB ou à la lumière visible à des doses allant jusqu'à 500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des tests réalisés in vitro et in vivo, ni carcinogène dans les études menées chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau

Lactose monohydraté, hydroxypropylcellulose type EF, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E 171), macrogol 400, talc, oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Les comprimés pelliculés sont conditionnés en plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) et insérés dans un étui en carton.

Boîtes de 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140 et 200 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 492 551 6 0 : 7 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 492 552 2 1 : 10 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 492 553 9 9 : 14 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 492 554 5 0 : 20 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 492 555 1 1 : 21 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 492 556 8 9 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 492 557 4 0 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 492 558 0 1 : 49 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 492 559 7 9 : 50 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 492 560 5 1 : 56 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 300 339 0 6 : 60 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 492 561 1 2 : 84 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 492 562 8 0 : 90 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 577 827 6 4 : 98 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 577 828 2 5 : 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 577 829 9 3 : 140 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 577 830 7 5 : 200 comprimés sous plaquettes t (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Retour en haut de la page