ANSM - Mis à jour le : 20/03/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MICAFUNGINE HIKMA 50 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque flacon contient 50,86 mg de micafungine sodique (équivalent à 50 mg de micafungine).

Après reconstitution chaque ml contient 10 mg de micafungine (sous forme sodique).

Excipient(s) à effet notoire :

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est‑à‑dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre compacte blanche.

Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée par perfusion intraveineuse pendant environ 1 heure.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

MICAFUNGINE HIKMA est indiquée pour :

Adulte, adolescent d’âge ≥ 16 ans et personnes âgées :

· Traitement de la candidose invasive.

· Traitement de la candidose œsophagienne chez les patients pour lesquels un traitement intraveineux est approprié.

· Prévention des infections à Candida chez les patients bénéficiant d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules / µl) pendant au moins 10 jours.

Enfant (y compris nouveau-né) et adolescent d’âge < 16 ans :

· Traitement de la candidose invasive.

· Prévention des infections à Candida chez les patients bénéficiant d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules / µl) pendant au moins 10 jours.

La décision d’utiliser MICAFUNGINE HIKMA doit tenir compte du risque potentiel de développement de tumeurs hépatiques (voir rubrique 4.4). Ainsi, MICAFUNGINE HIKMA ne doit être utilisée que si l’administration d’autres antifongiques n’est pas appropriée.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles/nationales concernant l’utilisation appropriée des antifongiques.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement par MICAFUNGINE HIKMA doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections fongiques.

Posologie

Les prélèvements destinés à la culture fongique et les autres examens de laboratoire pertinents (y compris l’histopathologie) doivent être réalisés avant le traitement afin d’isoler et d’identifier le ou les agent(s) pathogène(s) en cause.

Le traitement peut être instauré avant de connaître les résultats des cultures et des autres examens de laboratoire. Cependant, une fois que ces résultats sont disponibles, le traitement antifongique doit être adapté en conséquence.

La posologie de micafungine dépend du poids du patient comme indiqué dans les tableaux suivants :

Utilisation chez l’adulte, l’adolescent d’âge ≥ 16 ans et les personnes âgées :

* Si la réponse au traitement est insuffisante, par exemple en cas de persistance de cultures positives ou en l’absence d’amélioration de l’état clinique, la posologie peut être augmentée à 200 mg/jour chez les patients dont le poids est > 40 kg ou à 4 mg/kg/jour chez les patients dont le poids est ≤ 40 kg.

Durée du traitement

Candidose invasive : la durée du traitement de l’infection à Candida doit être au moins de 14 jours. Le traitement antifongique doit être poursuivi pendant au moins une semaine après obtention de deux hémocultures négatives successives et après résolution des signes cliniques et des symptômes infectieux.

Candidose œsophagienne : la micafungine doit être administrée pendant au moins une semaine après résolution des signes cliniques et des symptômes.

Prévention des infections à Candida : la micafungine doit être administrée pendant au moins une semaine après la résolution de la neutropénie.

Utilisation chez l’enfant d’âge ≥ à 4 mois et l’adolescent d’âge < 16 ans

*Si la réponse au traitement est insuffisante, par exemple, en cas de persistance de cultures positives ou en l’absence d’amélioration de l’état clinique, la posologie peut être augmentée à 200 mg/jour chez les patients dont le poids corporel est > 40 kg ou à 4 mg/kg/jour chez les patients dont le poids corporel est ≤ 40 kg.

Utilisation chez l’enfant (y compris le nouveau-né) d’âge < 4 mois

*Une dose de 4 mg/kg de micafungine chez l’enfant âgé de moins de 4 mois correspond approximativement à l’exposition pharmacocinétique en micafungine atteinte chez l’adulte recevant 100 mg/jour dans le traitement de la candidose invasive. Si une infection du système nerveux central (SNC) est suspectée, une dose plus élevée (par exemple 10 mg/kg) est préconisée du fait de la pénétration dose-dépendante de la micafungine dans le SNC (voir rubrique 5.2).

Durée du traitement

Candidose invasive : la durée du traitement de l’infection à Candida doit être au moins de 14 jours. Le traitement antifongique doit être poursuivi pendant au moins une semaine après obtention de deux hémocultures négatives successives et après résolution des signes cliniques et des symptômes infectieux.

Prévention des infections à Candida : la micafungine doit être administrée pendant au moins une semaine après la résolution de la neutropénie. L’expérience clinique disponible avec MICAFUNGINE HIKMA chez les patients âgés de moins de 2 ans est limitée.

Atteinte hépatique

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients ayant une atteinte hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2). Actuellement, les données disponibles concernant l’utilisation de micafungine chez les patients ayant une atteinte hépatique sévère sont insuffisantes et son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Atteinte rénale

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité chez l’enfant (y compris le nouveau-né) âgé de moins de 4 mois pour des doses de 4 et 10 mg/kg dans le traitement de la candidose invasive avec infection du SNC n’ont pas été clairement établies. Les données actuellement disponibles sont décrites en rubriques 4.8, 5.1, 5.2.

Mode d’administration

Pour administration par voie intraveineuse.

Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée en perfusion intraveineuse en une heure environ. Des perfusions plus rapides peuvent entraîner une plus grande fréquence des réactions liées à l’histamine.

Pour les instructions concernant la reconstitution/ dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active, à une autre échinocandine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le traitement par micafungine a été associé à une altération importante de la fonction hépatique (augmentation des ALAT, ASAT ou de la bilirubine totale > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)) chez les volontaires sains et chez les patients. Chez certains patients, des cas plus sévères d’atteinte de la fonction hépatique, d’hépatite ou d’insuffisance hépatique parfois mortelles ont été rapportés. Les enfants < 1 an sembleraient plus à risque de développer des lésions hépatiques (voir rubrique 4.8).

Réactions anaphylactiques

Au cours de l’administration de la micafungine, des réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques, y compris un choc, peuvent survenir. Si ces réactions apparaissent, la perfusion de micafungine doit être interrompue et un traitement approprié doit être administré.

Réactions cutanées

Des réactions cutanées exfoliatives, telles que syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell, ont été rapportées. Si les patients développent un rash, ils doivent être étroitement surveillés et la micafungine arrêtée en cas de progression des lésions.

Hémolyse

De rares cas d’hémolyse y compris une hémolyse intravasculaire aiguë ou une anémie hémolytique ont été rapportés chez des patients traités par micafungine. Les patients qui développent des signes biologiques ou cliniques d’hémolyse lors du traitement par micafungine doivent être étroitement surveillés pour déceler des signes d’aggravation de ces états pathologiques, et le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par micafungine doit être évalué.

Troubles rénaux

La micafungine peut être à l’origine de troubles rénaux, d’insuffisance rénale et d’anomalies des tests de la fonction rénale. Les patients doivent être surveillés étroitement à la recherche d’aggravation de la fonction rénale.

Interactions avec d’autres médicaments

L’administration concomitante de micafungine et d’amphotéricine B désoxycholate doit être uniquement envisagée si les bénéfices dépassent clairement les risques, en surveillant étroitement la toxicité de l’amphotéricine B désoxycholate (voir rubrique 4.5).

La toxicité du sirolimus, de la nifédipine ou de l’itraconazole doit être surveillée chez les patients recevant du sirolimus, de la nifédipine ou de l’itraconazole en association avec MICAFUNGINE HIKMA, et la posologie de ces médicaments doit être réduite si nécessaire (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

L’incidence de certaines réactions indésirables a été plus importante chez les enfants que chez les adultes (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) par dose administrée, c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La micafungine a un faible potentiel d’interactions avec les médicaments métabolisés par les voies du CYP3A.

Des études d’interaction médicamenteuse chez des volontaires sains ont été menées afin d’évaluer le potentiel d’interaction entre la micafungine et le mycophénolate mofétil, la ciclosporine, le tacrolimus, la prednisolone, le sirolimus, la nifédipine, le fluconazole, le ritonavir, la rifampicine, l’itraconazole, le voriconazole et l’amphotéricine B. Dans ces études, aucun signe de modification de la pharmacocinétique de la micafungine n’a été observé. Aucune adaptation de la posologie de micafungine n’est nécessaire lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante. L’exposition (aire sous la courbe ASC) de l’itraconazole, du sirolimus et de la nifédipine a légèrement augmenté en présence de la micafungine (22 %, 21 % et 18 % respectivement).

L’administration concomitante de micafungine et d’amphotéricine B désoxycholate a été associée à une augmentation de 30% de l’exposition à l’amphotéricine B désoxycholate. Comme cela peut avoir un retentissement clinique, cette administration concomitante doit être uniquement envisagée si les bénéfices dépassent clairement les risques, en surveillant étroitement la toxicité de l’amphotéricine B désoxycholate (voir rubrique 4.4).

La toxicité du sirolimus, de la nifédipine ou de l’itraconazole doit être surveillée chez les patients recevant du sirolimus, de la nifédipine ou de l’itraconazole en association avec la micafungine, et la posologie de ces médicaments doit être réduite si nécessaire (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de la micafungine chez la femme enceinte. Chez l’animal, la micafungine traverse la barrière placentaire et une toxicité sur la reproduction a été observée (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.

MICAFUNGINE HIKMA ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ne sait pas si la micafungine est excrétée dans le lait humain. Les études expérimentales chez l’animal ont montré une excrétion de la micafungine dans le lait maternel. La décision de poursuivre/interrompre l’allaitement ou de poursuivre/interrompre le traitement par MICAFUNGINE HIKMA doit être prise en tenant en compte des avantages de l’allaitement pour l’enfant et des bénéfices d’un traitement par MICAFUNGINE HIKMA pour la mère.

Fertilité

Une toxicité testiculaire a été observée chez l’animal (voir rubrique 5.3). La micafungine pourrait potentiellement affecter la fertilité masculine chez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

La micafungine n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés que des cas de sensations vertigineuses ont été rapportés lors du traitement avec la micafungine (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

D’après l’expérience acquise dans le cadre des essais cliniques, au total, des réactions indésirables sont survenues chez 32,2 % des patients. Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées ont été des nausées (2,8 %), une augmentation des phosphatases alcalines sanguines (2,7 %), des phlébites (2,5 %, principalement chez les patients infectés par le VIH, porteurs de cathéters périphériques), des vomissements (2,5 %) et l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (2,3 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Dans le tableau suivant, les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et selon la terminologie MedDRA. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Description de certains effets indésirables

Symptômes possibles de type allergique

Des symptômes tels qu’une éruption cutanée et des frissons ont été rapportés dans les essais cliniques. La majorité d’entre eux étaient d’intensité légère à modérée et n’étaient pas limitant pour le traitement. Des réactions graves (par exemple, 0,2 % de réaction anaphylactoïde, 6/3 028) ont été peu fréquemment rapportées lors du traitement par micafungine et seulement chez des patients atteints de pathologies sous-jacentes graves (par exemple, SIDA à un stade avancé, tumeurs malignes) nécessitant de multiples traitements concomitants.

Effets indésirables hépatiques

L’incidence globale des effets indésirables hépatiques chez les patients traités par micafungine dans les essais cliniques a été de 8,6 % (260/3 028) . La majorité des effets indésirables hépatiques ont été légers à modérés. Les réactions les plus fréquentes ont été l’augmentation des PA (2,7 %), de l’ASAT (2,3 %), de l’ALAT (2,0 %), de la bilirubinémie (1,6 %) et des anomalies des tests hépatiques (1,5 %). Peu de patients (1,1 % ; 0,4 % de cas graves) ont interrompu le traitement en raison d’événements hépatiques. Des cas d’anomalies graves de la fonction hépatique sont survenus peu fréquemment (voir rubrique 4.4).

Réactions au site d’injection

Aucun des effets indésirables au site d’injection n’a limité le traitement.

Population pédiatrique

L’incidence de certaines réactions indésirables (listées dans le tableau ci-dessous) a été plus élevée chez les enfants que chez les adultes. De plus, les enfants < 1 an ont présenté environ deux fois plus souvent une augmentation des ALAT, ASAT et PA que les enfants plus âgés (voir rubrique 4.4). La raison la plus probable de ces différences a été l’existence de différentes pathologies sous-jacentes par rapport aux adultes ou enfants plus âgés au cours des études cliniques. Au moment de l’inclusion dans l’étude, la proportion d’enfants avec une neutropénie était beaucoup plus importante que celle des patients adultes (40,2 % des enfants et 7,3 % des adultes respectivement) de même pour l’allogreffe GCSH (29,4 % et 13,4 % respectivement) et les hématopathies malignes (29,1 % et 8,7 % respectivement).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage  

Dans le cadre des essais cliniques, des doses quotidiennes répétées allant jusqu’à 8 mg/kg (dose totale maximale de 896 mg) ont été administrées chez des patients adultes sans qu’aucune toxicité dose limitante n’ait été rapportée. Dans un cas notifié spontanément, une administration de 16 mg/kg/jour à un nouveau-né a été rapportée. Aucune réaction indésirable associée à cette dose élevée n’a été signalée.

Il n'y a aucune expérience de surdosage de micafungine. En cas de surdosage, des mesures générales doivent être prises et un traitement symptomatique doit être administré. La micafungine est fortement liée aux protéines et n’est pas dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, autres antimycosiques pour usage systémique, code ATC : J02AX05.

Mécanisme d’action

La micafungine inhibe de façon non compétitive la synthèse du béta-(1,3)-D-glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire fongique. Le béta-(1,3)-D-glucane n’est pas présent dans les cellules des mammifères. La micafungine a montré une activité fongicide sur la plupart des espèces de Candida et inhibe de façon importante la croissance active des filaments mycéliens d'Aspergillus.

Relation PK/PD

Dans des modèles animaux de candidose, une corrélation a été observée entre l’exposition à la micafungine divisée par le CMI (le ratio ASC/CMI) et l’efficacité, définie comme le ratio requis pour éviter la croissance fongique progressive. Dans ces modèles, un ratio de ~ 2400 et ~ 1300 a été requis pour C. albicans et C. glabrata, respectivement. A la posologie thérapeutique recommandée de MICAFUNGINE HIKMA, ces ratios peuvent être atteints pour la distribution de souches sauvages de Candida spp.

Mécanisme(s) de résistance

Comme pour tous les agents antimicrobiens, des cas de diminution de la sensibilité et de résistance ont été rapportés et des résistances croisées avec d’autres échinocandines ne peuvent être exclues. Une diminution de la sensibilité aux échinocandines a été associée à des mutations des gènes Fks1 et Fks2 codant pour une sous-unité importante de la glucane synthase.

Concentrations critiques

Concentrations critiques EUCAST

Informations issues des études cliniques

Candidémie et candidose invasive : la micafungine (100 mg/jour ou 2 mg/kg/jour) a été aussi efficace et mieux tolérée que l’amphotéricine B liposomale (3 mg/kg) comme traitement de première intention de la candidémie et de la candidose invasive dans une étude internationale de non-infériorité randomisée, en double aveugle. La micafungine et l’amphotéricine B liposomale ont été administrées pendant une durée médiane de 15 jours (fourchette de 4 à 42 jours chez l’adulte ; 12 à 42 jours chez l’enfant).

La non-infériorité a été prouvée chez les patients adultes et des résultats semblables ont été démontrés pour les sous-groupes de patients pédiatriques (y compris les nouveau-nés et les prématurés). Les résultats d’efficacité étaient concordants, indépendamment de l’espèce de Candida infectante, du site primaire d’infection et du statut neutropénique (voir tableau). La micafungine a montré une baisse plus faible du pic moyen de la filtration glomérulaire estimée au cours du traitement (p<0,001) ainsi qu’une plus faible incidence des réactions liées à la perfusion (p=0,001) que l’amphotéricine B liposomale.

Succès thérapeutique global par protocole, essai sur la candidose invasive

† Proportion micafungine moins proportion amphotéricine B liposomale, et intervalle de confiance bilatéral à 95 % de la différence du taux de succès global

‡ Ajusté selon le statut neutropénique ; critère principal.

§ La taille de la population pédiatrique n’a pas été déterminée pour tester la non-infériorité.

¶ L’efficacité clinique a également été observée (< 5 patients) dans les espèces à Candida suivantes : C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua et C. dubliniensis.

Candidose œsophagienne :

518 patients ont reçu au moins une dose du médicament de l’essai dans une étude randomisée, menée en double aveugle ayant comparé la micafungine au fluconazole dans le traitement de la candidose oesophagienne en première intention. La durée médiane du traitement a été de 14 jours et la posologie quotidienne médiane était de 150 mg pour la micafungine (N=260) et de 200 mg pour le fluconazole (N=258). Un score endoscopique de 0 (guérison endoscopique) à la fin du traitement a été observé chez respectivement 87,7 % (228/260) et 88,0% (227/258) des patients traités par micafungine et fluconazole (IC à 95% de la différence [-5,9%, 5,3%]). La limite inférieure de l’IC à 95% s’est située au-dessus de la marge de non-infériorité de -10%, prédéfinie, prouvant la noninfériorité. La nature et l’incidence des effets indésirables ont été comparables dans les deux groupes.

Prévention :

La micafungine a été plus efficace que le fluconazole en prévention des infections fongiques invasives au sein d’une population de patients à haut risque de développer une infection fongique systémique (patients bénéficiant d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques [GCSH] dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle). Le succès du traitement préventif a été défini comme l’absence d’infection fongique systémique prouvée, probable ou suspectée, jusqu’à l’arrêt du traitement et l’absence d’infection fongique systémique prouvée ou probable jusqu’à la fin de l’étude. La plupart des patients (97 %, N=882) avaient une neutropénie lors de l’inclusion (< 200 neutrophiles/µL). La neutropénie a persisté pendant une durée médiane de 13 jours. La dose quotidienne fixe de micafungine était de 50 mg (1,0 mg/kg) et la dose quotidienne fixe de fluconazole de 400 mg (8 mg/kg). La durée moyenne de traitement a été de 19 jours pour la micafungine et de 18 jours pour le fluconazole pour les adultes (N=798) et de 23 jours dans les deux groupes d’enfants (N=84).

Le taux de succès thérapeutique a été statistiquement plus élevé pour la micafungine que pour le fluconazole (survenue d’infections sous traitement de 1,6 % contre 2,4 %). La survenue d’infections sous traitement à Aspergillus a été observée chez 1 patient traité par micafungine et chez 7 patients traités par le fluconazole et la survenue d’infections sous traitement prouvées ou probables à Candida a été observée chez respectivement 4 et 2 patients. Les autres survenues d’infections sous traitement ont été causées par Fusarium (1 et 2 patients, respectivement) et par Zygomycetes (1 et 0 patient, respectivement). La nature et l’incidence des réactions indésirables ont été semblables dans les groupes de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La pharmacocinétique est linéaire pour des posologies quotidiennes comprises entre 12,5 mg et 200 mg et entre 3 mg/kg et 8 mg/kg. Aucune accumulation systémique n’a été mise en évidence après administration répétée et l’état d’équilibre est généralement atteint dans les 4 à 5 jours.

Distribution

Après administration intraveineuse, les concentrations de micafungine décroissent de façon biexponentielle. Le médicament est rapidement distribué dans les tissus.

Dans la circulation systémique, la micafungine est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %), principalement à l’albumine. La liaison à l’albumine est indépendante de la concentration de micafungine (10-100 µg/ml).

Le volume de distribution à l’état d’équilibre (VD) a été d’environ 18-19 litres.

Biotransformation

La micafungine inchangée est le principal composant circulant dans la circulation systémique. La micafungine s’est révélée être métabolisée en plusieurs composés, parmi lesquels M-1 (forme catéchol), M-2 (forme méthoxy de M-1) et M-5 (hydroxylation de la chaîne latérale), qui ont été détectés dans la circulation systémique. L’exposition à ces métabolites est faible et les métabolites ne contribuent pas à l’efficacité globale de la micafungine.

Même si la micafungine est un substrat du CYP3A in vitro, l’hydroxylation par le CYP3A n’est pas une voie majeure pour le métabolisme in vivo de la micafungine.

Élimination et excrétion

La demi-vie terminale moyenne est d’environ 10-17 heures et reste constante jusqu’à des doses de 8 mg/kg et après administration unique ou répétée. La clairance totale a été de 0,15-0,3 ml/min/kg chez le sujet sain et le patient adulte, et est indépendante de la dose que ce soit après administration unique ou répétée. Après une dose unique intraveineuse de ¹⁴C-micafungine (25 mg) administrée à des volontaires sains, 11,6 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 71,0 % dans les selles pendant 28 jours. Ces données indiquent que l’élimination de la micafungine est principalement extrarénale. Au niveau du plasma, les métabolites M-1 et M-2 n’ont été détectés qu’à l’état de traces et le métabolite M-5, le métabolite le plus abondant, a représenté au total 6,5 % du composant d’origine.

Populations spéciales

Patients pédiatriques :

Chez les patients pédiatriques, les valeurs de l’ASC ont été proportionnelles à la dose pour des doses allant de 0,5 à 4 mg/kg. La clairance a été influencée par le poids, avec des valeurs moyennes de clairance ajustée en fonction du poids 1,35 fois supérieures chez les plus jeunes enfants (âgés de 4 mois à 5 ans) et 1,14 fois supérieures chez les enfants âgés de 6 à 11 ans. Les enfants plus âgés (de 12 à 16 ans) ont présenté des valeurs de clairance moyenne similaires à celles déterminées chez les patients adultes. La valeur moyenne de clairance ajustée en fonction du poids chez les enfants âgés de moins de 4 mois est approximativement 2,6 fois supérieure à celle des enfants plus âgés (12-16 ans) et 2,3 fois supérieure à celle des adultes.

Les études de bridge PK / PD ont démontré une pénétration dose-dépendante de la micafungine au sein du SNC avec l’ASC minimum de 170 µg*hr/L requise pour atteindre une éradication maximale de la charge fongique dans les tissus du SNC. La modélisation pharmacocinétique de population a démontré qu’une dose de 10 mg/kg chez les enfants âgés de moins de 4 mois serait suffisante pour atteindre l’exposition cible dans le traitement des infections à Candida du SNC.

Sujet âgé :

Lorsque la micafungine a été administrée en perfusion unique d’une heure de 50 mg, la pharmacocinétique chez le sujet âgé (âgé de 66 à 78 ans) a été similaire à celle des sujets plus jeunes (20 à 24 ans). Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez le sujet âgé.

Patients avec atteinte hépatique :

Dans une étude réalisée chez les patients ayant une atteinte hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9), (n=8), la pharmacocinétique de la micafungine n’a pas été significativement différente de celle du sujet sain (n=8). Ainsi, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une atteinte hépatique légère à modérée. Dans une étude réalisée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh 10-12) (n=8), des concentrations plasmatiques de la micafungine plus faibles et des concentrations plasmatiques du métabolite hydroxyde (M-5) plus élevées ont été observées comparativement aux sujets sains (n=8).

Ces données sont insuffisantes pour recommander une adaptation posologique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Patients ayant une atteinte rénale :

Une atteinte rénale sévère (filtration glomérulaire [FG] < 30 ml/min) n’a pas affecté de façon importante la pharmacocinétique de la micafungine. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une atteinte rénale.

Sexe/Ethnie :

Le sexe ou l’ethnie (caucasienne, noire et orientale) n’a pas influencé de façon importante les paramètres pharmacocinétiques de la micafungine. Aucune adaptation posologique de la micafungine n’est nécessaire en fonction du sexe ou de l’ethnie.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le développement de foyers d’altérations hépatocytaires (FHA) et de tumeurs hépatocellulaires chez le rat était dépendant à la fois de la posologie et de la durée du traitement par micafungine. Les FHA observés après un traitement de 13 semaines ou plus ont persisté au-delà de 13 semaines d’arrêt de traitement et ont évolués en tumeurs hépatocellulaires après une période sans traitement correspondant à la durée de l’espérance de vie des rats. Aucune étude de carcinogénicité standard n’a été réalisée mais le développement de FHA a été observé chez les rats femelles jusqu’à 20 mois et 18 mois après l’arrêt d’un traitement de 3 et 6 mois respectivement. Dans les deux études, l’augmentation du nombre/de l’incidence des tumeurs hépatocellulaires a été observée aussi bien après une période d’abstention thérapeutique de 18 et 20 mois dans le groupe recevant la dose élevée de 32 mg/kg/jour que dans le groupe traité par des doses plus faibles (bien que statistiquement non significatif). L’exposition plasmatique au seuil présumé de développement des tumeurs chez le rat (c'est-à-dire la dose à partir de laquelle aucune FHA et tumeurs hépatiques n’ont été détectées) se situait dans la même fourchette que l’exposition clinique. La pertinence du potentiel hépatocarcinogène de la micafungine lors de l’utilisation thérapeutique chez l’Homme n’est pas connue.

La toxicologie de la micafungine suite à l’administration intraveineuse répétée chez le rat et/ou le chien a montré des effets indésirables au niveau du foie, des voies urinaires, des hématies et des organes de l’appareil reproducteur masculin. Les niveaux d’exposition pour lesquels ces effets ne se sont pas produits (NOAEL) ont été du même ordre que les niveaux d’expositions en clinique ou inférieurs à ceux-ci. Par conséquent, la survenue de ces effets indésirables peut être attendue lors de l’utilisation clinique de la micafungine chez l’Homme.

Dans les tests pharmacologiques de tolérance standard, des effets histamino-libérateurs ainsi que des effets cardiovasculaires de la micafungine ont été mis en évidence et se sont révélés être dépendants de la durée au-dessus des valeurs seuils. L’augmentation de la durée de perfusion, réduisant la concentration plasmatique maximale, s’est révélée réduire ces effets.

Dans les études de toxicité à doses répétées menées chez le rat, les signes d’hépatotoxicité ont consisté en une augmentation des enzymes hépatiques et en des modifications dégénératives des hépatocytes, accompagnées de signes de régénération compensatrice. Chez le chien, les effets hépatiques ont consisté en une augmentation de poids et une hypertrophie centro-lobulaire ; aucune modification dégénérative des hépatocytes n’a été observée.

Chez les rats, la vacuolisation de l’épithélium rénal pelvien, ainsi que la vacuolisation et l’épaississement (hyperplasie) de l’épithélium vésical ont été observés dans des études à doses répétées de 26 semaines. Dans une deuxième étude de 26 semaines, l’hyperplasie des cellules de transition dans la vessie est apparue avec une incidence bien plus faible. Ces observations ont montré une réversibilité sur une période de suivi de 18 mois. La durée de l’administration de micafungine dans ces études effectuées chez le rat (6 mois) a été supérieure à la durée habituelle de l’administration de micafungine chez les patients (voir rubrique 5.1).

La micafungine a hémolysé le sang de lapin in vitro. Chez les rats, des signes d’anémie hémolytique ont été observés après injections répétées de micafungine en bolus. Aucune anémie hémolytique n’a été observée dans les études de doses répétées chez le chien.

Dans des études de reproduction et de développement, une réduction du poids de naissance chez le rat a été observée. Un avortement s’est produit chez le lapin pour des doses de 32/mg/kg/jour. Les rats mâles traités par voie intraveineuse pendant 9 semaines ont montré une vacuolisation des cellules épithéliales du canal épididymaire, une augmentation de poids épididymaire et une diminution du nombre de spermatozoïdes (de 15 %). Cependant ces modifications ne se sont pas produites dans les études de 13 et 26 semaines.

Chez les chiens adultes, une atrophie des tubes séminifères avec vacuolisation de l’épithélium séminifère et diminution du sperme dans les épididymes ont été constatées après un traitement prolongé (39 semaines) mais pas après 13 semaines de traitement. Chez les jeunes chiens, un traitement de 39 semaines n’a pas induit de lésions testiculaires ou épididymaires de manière dose-dépendante en fin de traitement, mais aux décours d’une période sans traitement de 13 semaines, une augmentation dose-dépendante de ces lésions a été notée dans les groupes traités en voie de guérison. Aucune altération de la fertilité chez le mâle ou la femelle n’a été observée dans les études évaluant la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat.

La micafungine n’a pas été mutagène ou clastogène lors de son évaluation au cours d’une série de tests standards in vitro et in vivo y compris des études in vitro sur la synthèse non programmée de l’ADN utilisant des hépatocytes de rats.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, acide citrique anhydre (pour ajuster le pH), hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH).

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé ou co-perfusé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Flacon avant ouverture : 24 mois.

Solution concentrée reconstituée dans le flacon :

La stabilité physico-chimique a été démontrée jusqu’à 48 heures à 25°C lorsqu’elle est reconstituée avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion ou avec une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour perfusion.

Solution diluée pour perfusion :

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée jusqu’à 96 heures à 25°C à l’abri de la lumière, lorsque le produit est dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion ou avec une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour perfusion.

MICAFUNGINE HIKMA ne contient aucun conservateur. D’un point de vue microbiologique, les solutions à diluer reconstituées et diluées doivent être utilisées immédiatement. Si elles ne sont pas utilisées immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C, à moins que la reconstitution et la dilution n'aient eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Flacons non ouverts

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon en verre ambré de type I de 10 ml, avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle et un capuchon flip-off.

Conditionnement : boîtes de 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout produit non-utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

MICAFUNGINE HIKMA ne doit pas être mélangée ou co-perfusée avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés ci-dessous. En utilisant des techniques aseptiques à température ambiante, MICAFUNGINE HIKMA est reconstituée et diluée comme suit :

1. Le capuchon en plastique doit être retiré du flacon et le bouchon doit être désinfecté avec de l'alcool.

2. Cinq ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion ou de glucose à 50 mg/ml (5%) pour perfusion (prélevés d’un flacon/d’une poche de 100 ml) doivent être injectés de manière aseptique et lentement dans chaque flacon le long du côté de la paroi intérieure. Bien que le concentré mousse, tous les efforts doivent être faits pour minimiser la quantité de mousse générée. Un nombre suffisant de flacons de MICAFUNGINE HIKMA doit être reconstitué pour obtenir la dose requise en mg (voir tableau ci-dessous).

3. Le flacon doit être tourné doucement. NE SECOUEZ PAS. La poudre se dissoudra complètement. Le concentré doit être utilisé immédiatement. Le flacon est à usage unique. Par conséquent, le concentré reconstitué non utilisé doit être éliminé immédiatement (le volume de déplacement est d'environ 0,2 ml).

4. Tout le concentré reconstitué doit être prélevé de chaque flacon et remis dans le flacon/la poche de perfusion d'où il a été prélevé à l'origine. La solution pour perfusion diluée doit être utilisée immédiatement. La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 96 heures à 25°C lorsqu'il est protégé de la lumière et dilué comme décrit ci-dessus.

5. Le flacon/poche de perfusion doit être doucement retourné pour disperser la solution diluée, mais PAS agité afin d'éviter la formation de mousse. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou a précipité.

6. Le flacon/poche pour perfusion contenant la solution pour perfusion diluée doit être inséré dans un sac opaque refermable pour le protéger de la lumière.

Préparation de la solution pour perfusion

Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée sous forme de perfusion intraveineuse pendant environ 1 heure.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó, 8, 8A e 8B

Fervença

2075-906 Terrugem SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 780 7 4 : flacon en verre jaune brun de 10 mL, boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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