ANSM - Mis à jour le : 10/04/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ALIZEM 10 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque capsule molle contient 10 mg d’alitrétinoïne.

Excipients à effet notoire :

· Huile de soja. Chaque capsule molle dosée à 10 mg contient 92,94 mg d’huile de soja.

· Sorbitol. Chaque capsule molle dosée à 10 mg contient 13,28 mg de sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Capsule molle.

Les capsules d’ALIZEM 10 mg sont des capsules de gélatine molle, marron clair, ovales, mesurant 10 mm de longueur et 6 mm de largeur et contenant une suspension visqueuse, opaque, jaune-orangé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

ALIZEM est indiqué chez l’adulte atteint d’eczéma chronique sévère des mains, ne répondant pas au traitement par des dermocorticoïdes puissants.

Les patients ayant des signes prédominants d’hyperkératose seront plus susceptibles de répondre au traitement que ceux pour lesquels la dyshidrose est prédominante (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

ALIZEM doit être uniquement prescrit par des dermatologues ou des médecins ayant une parfaite connaissance des risques liés à l'utilisation des rétinoïdes systémiques et de la surveillance qu'elle impose. Les prescriptions d’ALIZEM à des femmes en âge de procréer doivent se limiter à 30 jours de traitement, et la poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription. Dans des conditions idéales, le test de grossesse, la prescription et la délivrance d’ALIZEM devraient être réalisés le même jour. La délivrance d’ALIZEM doit avoir lieu dans les 7 jours au maximum suivant sa prescription.

Posologie

La dose recommandée pour l’alitrétinoïne est de 10 mg ou 30 mg une fois par jour.

La dose d’initiation recommandée est de 30 mg en une prise quotidienne. Une diminution de la dose à 10 mg en une fois par jour peut être envisagée chez les patients ayant des effets indésirables non tolérables à la dose de 30 mg.

Les résultats d’études, évaluant les doses quotidiennes de 10 mg et de 30 mg, montrent que les deux doses ont permis de faire disparaître les symptômes de la maladie. La dose de 30 mg a été associée à une réponse plus rapide et à un taux de réponse plus élevé. La dose de 10 mg a été associée à une diminution de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 5.1).

Durée du traitement

Une cure d’alitrétinoïne peut être administrée pendant 12 à 24 semaines, en fonction de la réponse. L’arrêt du traitement est recommandé chez les patients dont les mains sont saines ou quasiment saines avant 24 semaines (voir rubrique 5.1). L’arrêt du traitement doit également être envisagé pour les patients présentant toujours une atteinte sévère après 12 semaines de traitement continu.

Retraitement

En cas de rechute, les patients peuvent bénéficier de cures supplémentaires d’alitrétinoïne (voir rubrique 5.1).

Populations spéciales

Insuffisance rénale

L’alitrétinoïne est contre-indiquée chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère ou au stade terminal (voir rubrique 4.3).

L’alitrétinoïne n’est pas recommandée chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale modérée en raison du manque de données (voir rubrique 5.2).

Aucune modification de la dose ou de la fréquence d'administration n'est nécessaire chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale légère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

L’alitrétinoïne est contre-indiquée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).

Patients âgés

Aucune modification de la dose ou de la fréquence d'administration n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’utilisation d’alitrétinoïne n’est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.

Mode d’administration

Les capsules doivent être prises au cours d’un repas principal, une fois par jour, et de préférence au même moment de la journée (voir rubrique 5.2).

ALIZEM ne doit pas être prescrit si l’eczéma du patient peut être contrôlé par des mesures standards appropriées notamment la protection de la peau, l’évitement des allergènes et des irritants et l’utilisation de dermocorticoïdes puissants.

4.3. Contre-indications  

La grossesse est une contre-indication absolue au traitement par l’alitrétinoïne (voir rubrique 4.6).

L’alitrétinoïne est contre-indiquée chez les femmes en âge de procréer, à moins que toutes les conditions du Programme de Prévention de la Grossesse ne soient réunies (voir rubrique 4.4).

ALIZEM contient de l’huile de soja. Ce médicament est contre indiqué chez les patients allergiques aux arachides et au soja.

L’alitrétinoïne est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent.

L’alitrétinoïne est également contre-indiquée chez les patients :

· atteints d’insuffisance hépatique,

· atteints d’insuffisance rénale sévère,

· atteints d’hypercholestérolémie non contrôlée,

· atteints d'hypertriglycéridémie non contrôlée,

· atteints d’hypothyroïdie non contrôlée,

· atteints d’hypervitaminose A,

· hypersensibles à l’alitrétinoïne, à d'autres rétinoïdes ou à l’un des excipients listés dans la rubrique 6.1, notamment en cas d’allergies aux arachides ou au soja,

· recevant un traitement concomitant avec des tétracyclines (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Programme de Prévention de la Grossesse

Ce médicament est TÉRATOGÈNE

L’alitrétinoïne est contre-indiquée chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du Programme de Prévention de la Grossesse sont remplies :

· ALIZEM est indiqué chez l’adulte atteint d’eczéma chronique sévère des mains, ne répondant pas au traitement par dermocorticoïdes puissants (voir rubrique 4.1 « Indications thérapeutiques »).

· Le risque de survenue d’une grossesse doit être évalué pour toutes les patientes.

· La patiente comprend le risque tératogène.

· Elle comprend la nécessité d’un suivi rigoureux chaque mois.

· Elle comprend et accepte la nécessité d’une contraception efficace, sans interruption, à compter d’1 mois avant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement, et pendant 1 mois supplémentaire après la fin du traitement. L’utilisation d’au moins une méthode de contraception hautement efficace (dont l'efficacité ne dépend pas de l’utilisatrice), ou de deux méthodes de contraception complémentaires (si leur efficacité dépend de l'utilisatrice/eur), est nécessaire.

· Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance des méthodes choisies.

· Même en cas d’aménorrhée, elle doit suivre les recommandations en matière de contraception efficace.

· Elle doit être informée et avoir compris les conséquences potentielles d’une grossesse et la nécessité de consulter rapidement un médecin en cas de risque de grossesse ou si elle pense être enceinte.

· Elle comprend et accepte la nécessité d’effectuer des tests de grossesse réguliers : avant, dans la mesure du possible tous les mois pendant le traitement, et 1 mois après l’arrêt du traitement.

· Elle reconnaît avoir compris les risques et précautions nécessaires associés à l’utilisation d’alitrétinoïne.

Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas actuellement sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe des raisons incontestables indiquant que le risque de grossesse est nul.

Le prescripteur doit s'assurer que :

· La patiente respecte les conditions de prévention des grossesses décrites ci-dessus et qu'elle est en capacité de les comprendre.

· La patiente a pris connaissance des conditions mentionnées ci-dessus.

· La patiente comprend qu'elle doit utiliser correctement et en continu une méthode de contraception hautement efficace (dont l'efficacité ne dépend pas de l’utilisatrice), ou de deux méthodes de contraception complémentaires (si leur efficacité dépend de l'utilisatrice/eur) et que cela est nécessaire pendant au moins 1 mois avant le début du traitement et qu’une contraception efficace doit être assurée pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 1 mois après l'arrêt du traitement.

· Des résultats négatifs ont été obtenus aux tests de grossesse réalisés avant, pendant le traitement et 1 mois après la fin du traitement. Les dates et résultats des tests de grossesse doivent être tracés.

En cas de grossesse chez une femme traitée par alitrétinoïne, le traitement doit être interrompu et la patiente doit être orientée vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

Même si la grossesse survient après l’arrêt du traitement, il subsiste un risque de malformation sévère et grave du fœtus. Le risque persiste jusqu’à ce que le médicament ait été complètement éliminé, c’est-à-dire 1 mois après la fin du traitement.

Contraception

Les patientes doivent recevoir des informations complètes sur la prévention des grossesses et pouvoir bénéficier des conseils d’un médecin spécialisé si elles n’utilisent pas de méthode de contraception efficace. Si le prescripteur n’est pas en mesure de fournir ce type d’informations, la patiente doit être orientée vers un autre professionnel de santé plus à-même de le faire.

Au minimum, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception hautement efficace (dont l'efficacité ne dépend pas de l’utilisatrice tel que dispositif intra-utérin ou implant contraceptif), ou deux méthodes de contraception complémentaires (si leur efficacité dépend de l'utilisatrice/eur tels que contraceptif oral et préservatif). La contraception doit être utilisée pendant au moins 1 mois avant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 1 mois après l'arrêt du traitement par alitrétinoïne, même en cas d’aménorrhée.

Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance des méthodes choisies.

Tests de grossesse

Il est recommandé de pratiquer des tests de grossesse ayant une sensibilité d’au moins 25 mUI/mL sous surveillance médicale selon les modalités suivantes :

Avant le début du traitement

Un test de grossesse doit être réalisé sous surveillance médicale au moins un mois après le début de la contraception et peu avant (de préférence, quelques jours) la première prescription du médicament. Le résultat du test doit confirmer que la patiente n’est pas enceinte lors de l’instauration du traitement par alitrétinoïne.

Visites de suivi

Des visites de suivi doivent être prévues à intervalles réguliers, idéalement chaque mois. La nécessité d’effectuer des tests de grossesse sous surveillance médicale tous les mois doit être déterminée en fonction des pratiques locales et en tenant compte de l'activité sexuelle de la patiente, de ses antécédents menstruels récents (règles anormales, irrégulières ou aménorrhée) et du moyen de contraception utilisé. Si cela est indiqué, des tests de grossesse doivent être pratiqués dans le cadre du suivi le jour de la visite où intervient la prescription ou au cours des 3 jours précédant la visite chez le prescripteur.

Fin du traitement

Un test de grossesse final doit être réalisé 1 mois après la fin du traitement.

Restrictions à la prescription et à la délivrance

Chez les femmes en âge de procréer, la durée de prescription d’ALIZEM devrait idéalement être limitée à 30 jours afin de faciliter un suivi régulier, y compris la réalisation des tests de grossesse et la surveillance à ce sujet. Idéalement, le test de grossesse, la prescription et la délivrance d’ALIZEM doivent avoir lieu le même jour. La dispensation d’ALIZEM doit s’effectuer dans un délai de 7 jours maximum suivant la prescription.

Le suivi mensuel permettra de garantir la mise en œuvre d’une surveillance et la réalisation des tests de grossesse de façon régulière et de confirmer que la patiente n’est pas enceinte avant de débuter un nouveau cycle de traitement.

Hommes

Les données disponibles suggèrent que le niveau d’exposition maternelle à partir du sperme de patients traités par ALIZEM n’est pas suffisant pour être associé aux effets tératogènes d’ALIZEM. Sur la base de résultats non-cliniques, la fertilité masculine peut être compromise par un traitement avec ALIZEM (voir rubrique 5.3). Il doit être rappelé aux patients de sexe masculin qu’ils ne doivent pas donner leur médicament à d’autres personnes, en particulier à des femmes.

Précautions supplémentaires

Il doit être demandé aux patients de ne jamais donner ce médicament à d’autres personnes et de rapporter toutes les capsules inutilisées à leur pharmacien à la fin du traitement.

Les patients ne doivent pas faire de don de sang au cours du traitement et pendant 1 mois après la fin du traitement par alitrétinoïne en raison du risque potentiel pour les fœtus des femmes enceintes transfusées.

Documents d’information

Afin d’aider les prescripteurs, les pharmaciens et les patients à éviter toute exposition fœtale à l’alitrétinoïne, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché leur fournit des documents d’information visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité de l’alitrétinoïne, à donner des conseils pour la mise en place d’une contraception préalable au traitement et à fournir des explications sur les tests de grossesse nécessaires.

Dans le cadre du Programme de Prévention de la Grossesse, le médecin prescripteur doit informer les patients hommes et femmes du risque tératogène attendu et des mesures strictes de prévention de la grossesse et leur fournir une brochure informative.

Troubles psychiatriques

Des cas de dépression, de dépression aggravée, d’anxiété, tendances agressives, troubles de l’humeur, des symptômes psychotiques, et très rarement des idées suicidaires, des tentatives de suicide et des suicides ont été rapportés chez des patients traités avec l’alitrétinoïne (voir rubrique 4.8). Des précautions particulières doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de dépression et tous les patients doivent faire l’objet d’un suivi pour détecter des signes éventuels de dépression et mettre en œuvre les mesures thérapeutiques appropriées, le cas échéant.

Avant de commencer le traitement par ALIZEM et à chaque visite pendant le traitement, les patients devront être interrogés sur tout trouble psychiatrique, dépression ou troubles de l’humeur. Les patients devront arrêter de prendre ALIZEM en cas de dépression, de troubles de l’humeur, de psychose ou d’agressivité.

Cependant, l’arrêt du traitement par l’alitrétinoïne peut ne pas suffire à atténuer les symptômes et une évaluation psychiatrique ou psychologique complémentaire peut s’avérer nécessaire.

La sensibilisation de la famille et des amis peut être utile pour détecter une détérioration éventuelle de la santé mentale.

Rayons UV

Les effets des rayons UV sont accentués avec le traitement par rétinoïdes. Les patients doivent donc éviter l’exposition intense au soleil et l’utilisation non contrôlée de lampes à rayons UV. Au besoin, il convient d’utiliser une protection solaire à haut coefficient de protection (SPF supérieur ou égal à 15).

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Il est nécessaire de conseiller aux patients sujets à la sécheresse de la peau et des lèvres d’utiliser une crème hydratante et un baume à lèvres.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Des altérations squelettiques telles que soudure prématurée des épiphyses, hyperostoses et calcifications tendineuses et ligamentaires sont survenues après administration d’autres rétinoïdes systémiques.

Des myalgies, des arthralgies et une élévation du taux de la créatine phosphokinase sérique ont été observées chez des patients traités par l’alitrétinoïne.

Troubles oculaires

Le traitement par l’alitrétinoïne a été associé à une sécheresse oculaire. Les symptômes disparaissent généralement après l’arrêt du traitement. La sécheresse oculaire peut être prévenue par l'application d'une pommade ophtalmique lubrifiante ou de larmes artificielles. Une intolérance au port des lentilles de contact peut survenir et peut nécessiter le recours du port de lunettes par le patient pendant la durée du traitement.

Le traitement par rétinoïdes systémiques a été associé à des opacités cornéennes et des kératites. Une diminution de la vision nocturne a été observée chez des patients traités avec l’alitrétinoïne. Ces effets disparaissent généralement à l’arrêt du traitement.

Les patients présentant des troubles visuels doivent être adressés à un ophtalmologue. L’arrêt de l’alitrétinoïne peut se révéler nécessaire.

Hypertension intracrânienne bénigne

Des cas d'hypertension intracrânienne bénigne ont été observés chez des patients traités par rétinoïdes systémiques, y compris par l’alitrétinoïne, dont certains sont survenus lors de l'utilisation concomitante de tétracyclines (voir rubriques 4.3 et 4.5). Les signes et symptômes de l'hypertension intracrânienne bénigne incluent des céphalées, des nausées et des vomissements, des troubles visuels et un œdème papillaire. Les patients qui présentent des signes d'une hypertension intracrânienne bénigne doivent arrêter immédiatement le traitement par alitrétinoïne.

Troubles du métabolisme lipidique

L’alitrétinoïne a été associée à une élévation des taux plasmatiques de cholestérol et de triglycérides. Les taux de cholestérol et de triglycérides sériques doivent être contrôlés (à jeun).

Le traitement par l’alitrétinoïne doit être interrompu lorsqu'une hypertriglycéridémie ne peut pas être contrôlée à un niveau acceptable.

Pancréatite

Le traitement par ALIZEM doit être interrompu en cas de survenue de symptômes de pancréatite (voir rubrique 4.8). Des taux de triglycérides supérieurs à 800 mg/dLs (ou 9 mmol/L) sont parfois associés à des pancréatites aiguës, qui peuvent être fatales.

Troubles de la fonction thyroïdienne

Des modifications des résultats évaluant la fonction thyroïdienne ont été observées chez les patients traités par l’alitrétinoïne, le plus souvent sous forme de réduction réversible des taux de thyréostimuline (TSH) et de T4 [thyroxine libre].

Troubles hépatobiliaires

Des élévations transitoires et réversibles des transaminases hépatiques ont été observées avec le traitement par d’autres rétinoïdes systémiques. En cas d'élévation significative et persistante des transaminases, une réduction posologique, voire une interruption de l'alitrétinoïne, doivent être envisagées.

Troubles gastro-intestinaux

Les rétinoïdes systémiques, y compris l’alitrétinoïne ont été associés à des maladies intestinales inflammatoires (notamment des iléites régionales) chez des patients sans antécédents digestifs. En cas de diarrhée sévère, le diagnostic de pathologie intestinale inflammatoire doit être envisagé le traitement par alitrétinoïne doit être immédiatement arrêté.

Réactions allergiques

De rares cas de réactions anaphylactiques ont été rapportés sous rétinoïdes systémiques, dans certains cas après exposition antérieure aux rétinoïdes topiques. Des réactions allergiques cutanées sont peu fréquentes. Des cas de vascularites allergiques sévères, souvent associées à un purpura (contusion et taches rouges) des extrémités et manifestations extracutanées ont été rapportés. Les cas de réactions allergiques sévères nécessitent l’arrêt du traitement et une surveillance étroite.

Patients à haut risque

Chez les patients diabétiques, obèses, présentant des facteurs de risques cardiovasculaires ou un désordre du métabolisme lipidique et traités par alitrétinoïne, une surveillance plus fréquente des taux sériques de lipides et/ou de la glycémie peut être nécessaire.

Sorbitol

Chaque capsule d’ALIZEM 10 mg contient 13,28 mg de sorbitol.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions pharmacocinétiques

L’alitrétinoïne est métabolisée par le cytochrome P450 (CYP) 2C9, CYP2C8, CYP3A4 et subit une isomérisation.

Traitements concomitants susceptibles d’interagir sur la pharmacocinétique de l’alitrétinoïne

L'administration concomitante de l’alitrétinoïne avec des inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole, augmente les concentrations plasmatiques d’alitrétinoïne et c’est la raison pour laquelle une réduction de la dose à 10 mg doit être envisagée. Les effets d’autres inhibiteurs du CYP3A4 n’ont pas été étudiés.

Une réduction de la dose à 10 mg doit être envisagée lors de l’administration concomitante de l’alitrétinoïne avec des puissants inhibiteurs du CYP2C9 (par ex. fluconazole, miconazole, oxandrolone) ou avec des puissants inhibiteurs du CYP2C8 (par ex. gemfibrozil).

La pharmacocinétique de l’alitrétinoïne n’a pas été modifiée par la simvastatine.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée lorsque l’alitrétinoïne était administrée en association avec la ciclosporine.

Effet de l’alitrétinoïne sur la pharmacocinétique des traitements concomitants

L’alitrétinoïne peut augmenter l’exposition aux substrats du CYP2C8. Par conséquent, l’administration concomitante avec l’amiodarone (un substrat du CYP2C8 avec une longue demi-vie et une marge thérapeutique étroite) n’est pas recommandée. L’administration concomitante de l’alitrétinoïne avec d’autres médicaments qui sont des substrats du CYP2C8 (par ex. paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide) doit être réalisée avec prudence.

Des diminutions inférieures à 25 % des taux plasmatiques de simvastatine et de simvastatine sous forme acide ont été observées lors de l’administration concomitante avec l’alitrétinoïne. Les effets sur d’autres produits similaires n’ont pas été étudiés.

La pharmacocinétique du kétoconazole ou de la ciclosporine n’a pas été modifiée par l’alitrétinoïne.

Interactions pharmacodynamiques

Les patients ne doivent pas prendre de vitamine A ou d’autres rétinoïdes en raison du risque d'hypervitaminose A.

Des cas d’hypertension intracrânienne bénigne (pseudotumeur cérébrale) ont été rapportés avec l’utilisation concomitante de rétinoïdes et de tétracyclines. Par conséquent, le traitement concomitant avec des tétracyclines est contre indiqué (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

L’alitrétinoïne est un rétinoïde et donc un puissant tératogène. Les malformations fœtales associées au traitement par rétinoïdes incluent des anomalies du système nerveux central (hydrocéphalie, malformations ou anomalies cérébelleuses, microcéphalie), des dysmorphies faciales, des fentes palatines, des anomalies de l'oreille externe (absence d'oreille externe, conduit auditif externe petit ou absent), des anomalies oculaires (microphtalmie), des anomalies cardiovasculaires (anomalies conotroncales telles que tétralogie de Fallot, transposition des gros vaisseaux, malformations septales), des anomalies du thymus et des glandes parathyroïdes. Il existe également une augmentation du risque d'avortement spontané (voir rubriques 4.3, 4.4).

En cas de survenue de grossesse chez une femme traitée par alitrétinoïne, le traitement doit être interrompu et la patiente doit être adressée à un médecin spécialiste ou compétent en tératologie pour évaluation et conseil.

Allaitement

Étant une molécule hautement lipophile, l'alitrétinoïne passe très probablement dans le lait maternel. Compte tenu du risque potentiel chez l'enfant exposé, l'alitrétinoïne est contre-indiquée au cours de l'allaitement.

Fertilité

De faibles quantités d’alitrétinoïne (au-dessus des niveaux endogènes) ont été détectées dans le liquide séminal de certains volontaires sains recevant 40 mg d’alitrétinoïne et aucune accumulation n’est attendue dans le liquide séminal. Même en supposant une absorption vaginale totale de ces quantités, l’effet serait négligeable sur les taux plasmatiques endogènes de la partenaire ou du fœtus et par conséquent n’apparaissent pas comme pouvant poser un risque pour le fœtus si la partenaire est enceinte.

Selon des données non cliniques, la fertilité masculine peut être compromise par un traitement avec ALIZEM (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Une baisse de la vision nocturne a été observée chez des patients traités par l’alitrétinoïne et par d’autres rétinoïdes. Les patients doivent être informés de ce risque potentiel qui impose la plus grande prudence en cas de conduite de véhicule ou d'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

La tolérance et l’efficacité de l’alitrétinoïne chez les patients atteints d’eczéma chronique sévère des mains (ECM) ne répondant pas au traitement par des corticostéroïdes topiques puissants ont été évaluées dans deux études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (voir rubrique 5.1).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors du traitement par l’alitrétinoïne sont : des céphalées (30 mg : 23,9 % ; 10 mg : 10,8 %), des érythèmes (30 mg : 5,5 % ; 10 mg : 1,7 %), des nausées (30 mg : 5,1 % ; 10 mg : 2,4 %), des bouffées vasomotrices (30 mg : 5,9% ; 10 mg : 1,6% ), et des variations biologiques consistant en une augmentation des triglycérides (30 mg : 35,4% ; 10 mg : 17,0% ), une augmentation du cholestérol (30 mg : 27,8% ; 10 mg : 16,7%), une diminution des taux de thyréostimuline (TSH, 30 mg : 8,4% ; 10 mg : 6,0%) et une diminution des taux de T4 libre (30 mg : 10,5% ; 10 mg : 2,9%). Ces effets indésirables réversibles dépendent de la dose et peuvent donc être soulagés par une réduction posologique.

*L'incidence globale des effets indésirables n’a pas été supérieure à celle observée dans le groupe correspondant traité par placebo.

Les effets indésirables suivants n’ont pas été observés dans des essais cliniques utilisant l’alitrétinoïne, mais ils ont été constatés avec d’autres rétinoïdes : diabète de type 2, daltonisme (altération de la vision des couleurs), et intolérance au port de lentilles de contact (voir rubrique 4.4).

Des altérations de la minéralisation osseuse et des calcifications extra osseuses ont été associées au traitement par rétinoïdes systémiques. Dans des études cliniques utilisant l’alitrétinoïne, des modifications dégénératives de la colonne vertébrale et des calcifications ligamentaires ont souvent été rapportées chez des patients atteints d'eczéma chronique des mains avant traitement (à l’initiation), avec une légère progression en cours de traitement pour un nombre limité de patients. Ces observations concordaient avec les changements dégénératifs liés à l’âge. Les évaluations de la densité osseuse (DEXA) n’ont pas indiqué d’effet dose-dépendant sur la minéralisation osseuse.

Dans de rares cas, l’huile de soja peut entrainer des réactions allergiques sévères.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

L’alitrétinoïne est un dérivé de la vitamine A. L’alitrétinoïne a été administrée dans des études cliniques oncologiques à des doses 10 fois supérieures à la posologie thérapeutique recommandée pour l'eczéma chronique des mains. Les effets indésirables observés étaient compatibles avec la toxicité des rétinoïdes, et incluaient des céphalées sévères, des diarrhées, des rougeurs du visage et des hypertriglycéridémies. Ces effets étaient réversibles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments dermatologiques, médicaments utilisés dans la dermatite, à l’exclusion des corticostéroïdes. Code ATC : D11AH04.

Mécanisme d’action

L’action pharmacologique des rétinoïdes peut s’expliquer par leurs effets sur la prolifération cellulaire, la différenciation cellulaire, l’apoptose, l’angiogenèse, la kératinisation, la sécrétion de sébum et l’immunomodulation. Contrairement à d’autres rétinoïdes, qui sont des agonistes spécifiques aux récepteurs soit RAR ou RXR, l’alitrétinoïne se lie aux membres des deux familles de récepteurs. Le mécanisme d’action de l’alitrétinoïne dans l’eczéma chronique des mains est inconnu. L'alitrétinoïne a démontré des effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires applicables aux inflammations cutanées. L’alitrétinoïne empêche la production des chimiokines impliquées dans le recrutement des leucocytes sur des sites d’inflammation cutanée, diminue le développement des lymphocytes T et des cellules présentatrices des antigènes, et inhibe l’effet sur la différentiation des cellules. Les ligands CXCR3 et les chimiokines CCL20, exprimés dans les lésions cutanées eczémateuses, sont soumis à une rétrorégulation par l’alitrétinoïne dans les kératinocytes stimulés par les cytokines et dans les cellules dermiques endothéliales. En outre, l’alitrétinoïne neutralise l’expansion des sous-ensembles leucocytaires activés par les cytokines et des cellules présentant des antigènes.

Chez l’homme, on a observé que l’alitrétinoïne n’avait qu’un effet minime sur la sécrétion de sébum.

Efficacité clinique et sécurité

La sécurité et l’efficacité de l’alitrétinoïne chez les patients atteints d’eczéma chronique sévère des mains (ECM) ne répondant pas au traitement par des dermocorticoïdes puissants ont été évaluées dans deux études de phase III randomisées en double aveugle contre placebo réalisées avec le médicament de référence.

Le critère principal d’évaluation de ces études était la proportion de patients satisfaisant aux critères de l'échelle d'évaluation globale du médecin (PGA - Physician's Global Assessment), à savoir la disparition ou la quasi-disparition des symptômes en fin de traitement (voir tableau 1). Le traitement a duré entre 12 et 24 semaines.

L’étude BAP00089 (BACH) a été menée en Europe et au Canada, et a inclus 1 032 patients atteints d’eczéma chronique sévère des mains, n’ayant présenté aucune réponse ou une réponse transitoire (amélioration initiale et aggravation de la maladie malgré la poursuite du traitement) aux corticostéroïdes topiques puissants administrés, ou ayant présenté une intolérance à ces corticostéroïdes. Tous les phénotypes de la maladie ont été inclus : environ 30 % des patients présentaient un ECM uniquement hyperkératosique, cependant, la majorité des patients présentaient plusieurs phénotypes. Tous les patients ont essentiellement présenté des signes d’inflammation cutanée, y compris d’érythème et/ou de vésicules. Le traitement par l’alitrétinoïne a entraîné une disparition/quasi-disparition des symptômes chez une proportion nettement supérieure de patients comparés au groupe traité par placebo. La réponse au traitement était dose dépendante (voir tableau 1).

Les critères secondaires d’évaluation incluaient la proportion de répondeurs partiels (patients ayant au moins une atteinte légère de la maladie), le délai de réponse (disparition ou quasi-disparition des symptômes), la réduction du score modifié total de lésions symptomatiques (mTLSS), l’évaluation globale du patient (PaGA) sur la gravité de la maladie, et la réduction de l’étendue de la maladie (voir tableau 1).

La seconde étude, BAP001346 (HANDEL), a été menée aux États-Unis et a inclus 596 patients atteints d’eczéma chronique sévère des mains, n’ayant présenté aucune réponse ou une réponse transitoire (amélioration initiale et aggravation de la maladie malgré la poursuite du traitement) aux dermocorticostéroïdes puissants, ou ayant présenté une intolérance à ces dermocorticostéroïdes. Les sujets ont été considérés comme non-répondeurs s’ils présentaient un eczéma chronique sévère des mains après au moins 2 semaines de traitement par un dermocorticostéroïde très puissant sur une période de pré-inclusion de 16 semaines. Tous les phénotypes de la maladie ont été inclus.

Les critères d’évaluation secondaires incluaient l’estimation du délai de réponse médian (délai entre le début du traitement de l’étude après la randomisation et la première évaluation PGA mains saines/quasiment saines), la diminution du score modifié total de lésions symptomatiques (mTLSS), l’évaluation globale du patient (PaGA) sur la sévérité de la maladie, et la réduction de l’étendue de la maladie à la fin du traitement (voir tableau 1).

Tableau 1 Résultats : Critères d’évaluation principal et secondaires clés

a : D’après les tests de Chi carré corrigés en continuité par paire versus placebo basé sur la proportion des répondeurs.

b : D’après le test non paramétrique de Kruskal Wallis versus placebo basé sur le changement moyen depuis l’inclusion.

c : D’après le test Log Rank versus placebo basé sur le délai médian de réponse.

Durée du traitement

Une analyse dose-réponse longitudinale des études de phase 3 (BAP00089, BAP001346 et BAP00091 – Cohorte A) a montré qu’une fois que les patients avaient des mains saines ou quasiment saines, il n’y avait aucune relation entre la durée du traitement et la probabilité de rechute. Par conséquent, l’arrêt du traitement est recommandé pour les patients dont les mains sont saines/quasiment saines avant 24 semaines (voir rubrique 4.2). Dans les études cliniques pivot, 67 % des sujets ayant répondu au traitement par l’alitrétinoïne n’avaient pas rechuté au stade sévère de la maladie 24 semaines après l’arrêt du traitement, et par conséquent, n’étaient pas candidats pour une deuxième cure dans cette même période.

Retraitement

Une étude de retraitement (BAP00091 – Cohorte A) a examiné l’efficacité et la sécurité d’une deuxième cure de traitement pour les patients ayant précédemment répondu au traitement dans l’étude BAP00089, mais qui ont rechuté. Les patients ont été randomisés pour recevoir la même dose que celle attribuée pour le traitement initial (10 mg ou 30 mg) ou pour recevoir le placebo suivant un ratio 2 :1 (N=70 alitrétinoïne, N=47 placebo). Les résultats suggèrent que les patients ayant précédemment répondu au traitement par l’alitrétinoïne peuvent bénéficier d’un retraitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

L’alitrétinoïne est un composé de faible solubilité et de faible perméabilité avec une biodisponibilité faible et variable. L’alitrétinoïne n’est pas absorbée de façon homogène dans le tube digestif à jeun. L’exposition systémique est nettement améliorée (> 2 fois) lorsque la prise se fait au cours d’un repas à teneur élevée en graisses.

Les données in vitro obtenues sur un système gastro-intestinal suggèrent que la quantité d’alitrétinoïne absorbée diffère avec l’ingestion de graisses (en cas de prise au cours d’un repas comprenant environ 25 % de graisses, la quantité disponible pour l'absorption est moindre que lorsque la prise se fait au cours d’un repas comprenant environ 40 ou 60 % de graisses). Par conséquent, l’alitrétinoïne doit être prise une fois par jour au cours d’un repas principal et de préférence toujours au même moment de la journée pour optimiser l’exposition.

Après la prise d’une dose de 30 mg d’alitrétinoïne une fois par jour au cours d’un repas comprenant environ 40 % de graisses, le T_max médian est de 4 heures, la C_max moyenne est de 177 ng/mL, et l’ASC_(0-t) moyenne est de 405 ng*h/mL.

Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) et l’exposition (ASC) à l’alitrétinoïne augmentent lorsque les doses en prise unique sont augmentées de 5 à 150 mg. Les valeurs d’ASC de l’alitrétinoïne augmentent proportionnellement à la dose pour les doses de 10 à 30 mg une fois par jour. La C_max de l’alitrétinoïne peut augmenter moins que proportionnellement lorsque la dose augmente.

Distribution

L'alitrétinoïne se lie à 99,1 % aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution de l'alitrétinoïne est estimé être supérieur au volume extracellulaire (>14L), mais inférieur à l’eau totale corporelle.

Biotransformation

L’alitrétinoïne est métabolisée en 4-oxoalitrétinoïne par les isoenzymes CYP2C9, CYP2C8 et CYP3A4. Les deux composés subissent une isomérisation en trétinoïne (ou isotrétinoïne) et leurs métabolites 4-oxo. Après administration orale d’alitrétinoïne, la 4-oxoalitrétinoïne est le principal métabolite circulant actif observé avec une ASC représentant plus de 70 % de l’ASC du médicament parent. Les isomères d’alitrétinoïne (trétinoïne, isotrétinoïne) et de la 4-oxoalitrétinoïne (4-oxo-trétinoïne et 4-oxoisotrétinoïne) sont en quantité mineure et représentent ≤ 12 % de l’exposition du médicament parent. La 4-oxoalitrétinoïne est ensuite glucuronidée et éliminée dans l’urine.

Aucun changement significatif n’a été observé dans le temps (ni induction ni accumulation) en ce qui concerne la pharmacocinétique de l’alitrétinoïne ou de ses métabolites mesurés.

Élimination

L’alitrétinoïne est un rétinoïde endogène. Les concentrations d’alitrétinoïne reviennent à des niveaux endogènes dans les 2 à 3 jours suivant l’arrêt du traitement.

L’excrétion d’une dose d’alitrétinoïne radio-marquée a été complète, avec environ 94% de la dose récupérée dans les 14 jours. La substance radio-marquée a été éliminée essentiellement dans l’urine sous forme de métabolites (63 %, avec <1 % sous forme de médicament parent inchangé), avec une plus petite fraction (environ 30% avec 1 % sous forme de médicament parent inchangé) dans les selles. Le produit d’excrétion le plus abondant est le glucuronide de la 4-oxoalitrétinoïne, qui correspond à 6,5% de la dose dans l’urine.

La demi-vie d'élimination atteint en moyenne 9 heures pour l’alitrétinoïne et 10 heures pour la 4-oxoalitrétinoïne.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Les propriétés pharmacocinétiques de l’alitrétinoïne et de ses métabolites mesurés dans des populations particulières (obésité, sexe, âge et insuffisance rénale) ont été évaluées dans une étude portant sur 32 sujets atteints d’eczéma chronique sévère à modéré des mains recevant de l’alitrétinoïne pendant 12 à 24 semaines. Ces analyses ont montré les résultats suivants :

Obésité

L’augmentation du poids corporel ou de l’indice de masse corporelle (IMC) n’entraîne pas de changements cliniquement significatifs de l’exposition à l’alitrétinoïne ou à la 4-oxoalitrétinoïne.

Sexe

Aucune différence cliniquement significative liée au sexe n’a été observée pour les valeurs d’ASC et C_max de l’alitrétinoïne et de la 4-oxoalitrétinoïne.

Patients âgés

Même si les données relatives aux propriétés pharmacocinétiques chez les sujets âgés sont limitées (n=6 au-delà de 60 ans et n=3 au-delà de 65 ans), il ne semble pas exister de relation entre l’augmentation de l’âge et les valeurs d’ASC ou C_max d’alitrétinoïne ou de 4 oxoalitrétinoïne normalisées en fonction de la dose. Une modélisation longitudinale dose-réponse issue des études cliniques d’efficacité a montré que les patients âgés (n=126) ont une réponse plus rapide et plus prononcée au traitement et qu’ils sont moins susceptibles de rechuter, mais ils sont plus susceptibles de présenter des taux de triglycérides élevés après 12 à 16 semaines de traitement.

Insuffisance rénale

Même si les données relatives aux propriétés pharmacocinétiques chez les sujets souffrant d’une insuffisance rénale modérée ne sont pas disponibles, les propriétés pharmacocinétiques de l’alitrétinoïne ne sont pas modifiées en cas d’insuffisance rénale légère, avec une ASC moyenne de 342 (intervalle : 237-450) et de 312 (195-576) ng*h/mL chez les patients ayant respectivement une clairance de la créatinine estimée à 60-90 mL/min (n=8) ou ≥ 90 mL/min (n=23), pour des doses normalisées à 30 mg d’alitrétinoïne.

Les valeurs de C_max et d’ASC_(0-t) de la 4‑oxoalitrétinoïne peuvent être légèrement supérieures chez les sujets atteints d’insuffisance rénale légère, bien que l’effet soit faible (< 20 %). Aucune donnée n’est disponible chez les sujets souffrant d’insuffisance rénale sévère (CrCl <30 mL/min) ou au stade terminal.

Insuffisance hépatique

Une étude pharmacocinétique portant sur 8 sujets atteints de cirrhose du foie et avec un score de Child-Pugh de classe A (léger, n=6) ou B (modéré, n=2) et sur 8 sujets sains de sexe, âge, taille et poids correspondants , a montré qu’il n’y avait pas de différence cliniquement significative entre les patients souffrant d’une insuffisance hépatique et les patients sains pour les valeurs de C_max (moyenne ± écart-type [ET] : 101 ± 40 ng/mL vs 144±40 ng/mL, respectivement) ou d’ASC (moyenne ± ET : 248 ± 116 ng/mL vs 314 ± 86 ng/mL, respectivement) de l’alitrétinoïne. Les valeurs de C_max (moyenne ± ET : 30± 20 ng/mL vs 56 ± 25 ng/mL, respectivement) et d’ASC (moyenne ± ET : 162 ± 82 ng/mL vs 219 ± 49 ng/mL, respectivement) pour la 4-oxoalitrétinoïne sont inférieures chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.

Aucune donnée n’est disponible chez les sujets souffrant d’une insuffisance hépatique sévère et les données sont limitées chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique modérée.

La pharmacocinétique de l’alitrétinoïne n’a pas été étudiée chez les patients de moins de 18 ans.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité aiguë

Comme pour d’autres rétinoïdes, la toxicité aiguë de l’alitrétinoïne s’est révélée faible chez la souris et le rat. La DL₅₀ après administration intrapéritonéale était > 4 000 mg/kg après 24 heures et égale à 1 400 mg/kg après 10 jours. La DL₅₀ approximative après administration orale à des rats était de 3 000 mg/kg.

Toxicité chronique

L’alitrétinoïne a été testée dans des études à long terme jusqu’à 9 mois chez le chien et jusqu’à 6 mois chez le rat. Des signes de toxicité étaient liés à la dose et sont apparus à des taux d’exposition similaires à des doses thérapeutiques humaines en se basant sur les aires sous la courbe. Ces effets caractéristiques des rétinoïdes (coïncidant avec une hypervitaminose A) ont été généralement spontanément réversibles.

Tératogénicité

Comme d’autres rétinoïdes, l’alitrétinoïne s’est révélée tératogène dans des études in vitro et in vivo.

En raison du potentiel tératogène de l’alitrétinoïne, les femmes en âge de procréer doivent se soumettre à des mesures strictes de prévention de la grossesse pendant le traitement et 1 mois après l’arrêt du traitement par l’alitrétinoïne (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.6).

Fertilité

Une étude a porté sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat traité par alitrétinoïne. Il n’a été observé aucun effet sur les paramètres de reproduction chez les mâles et chez les femelles à la plus forte dose étudiée qui atteignait des concentrations plasmatiques similaires à celles observées chez les humains.

Comme pour d’autres rétinoïdes des effets réversibles sur les organes reproducteurs masculins ont été observés chez l’animal sous la forme d’une spermatogénèse perturbée associée à des lésions dégénératives des testicules. La marge de sécurité chez le chien pour éviter la toxicité sur les organes reproducteurs mâles est de 1 à 6 pour une dose chez l’homme de 30 mg.

Mutagénicité

Dans des tests in vitro ou in vivo, l’alitrétinoïne n'a révélé aucun potentiel mutagène.

Carcinogénicité

L’alitrétinoïne a été testée dans des études de carcinogénicité sur 2 ans chez la souris et le rat. Une toxicité dose-dépendante spécifique aux rétinoïdes a été observée aux doses les plus élevées, mais aucun pouvoir carcinogène n’a été constaté.

Phototoxicité

L’alitrétinoïne s’est révélée être phototoxique dans des études in vitro et in vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Contenu de la capsule :

Huile de soja raffinée, huile de soja partiellement hydrogénée, huile végétale hydrogénée, monostéarate de glycérol, triglycérides à chaîne moyenne, tout-rac-α-tocophérol.

Enveloppe de la capsule :

Gélatine, glycérol, sorbitol liquide (non cristallisable) (E420), dioxyde de titane (E171), eau purifiée, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

Boîtes de 30 capsules molles.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PIERRE FABRE MEDICAMENT

LES CAUQUILLOUS

81500 LAVAUR

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 760 1 6 : Capsules molles sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium), boîte de 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes en dermatologie. Renouvellement non restreint.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Pour les femmes en âge de procréer (voir Programme de Prévention de la Grossesse) :

· la prescription nécessite préalablement le recueil de l'accord de soins et de contraception de la patiente et la remise d'une carte-patiente complétée,

· la prescription est limitée à un mois de traitement dont la poursuite nécessite une nouvelle prescription ; elle est subordonnée à l'obtention d'un résultat négatif de test de grossesse, qui doit être réalisé tous les mois, dans les 3 jours précédant la prescription ; la date et le résultat du test de grossesse doivent être mentionnés sur la carte-patiente,

· la délivrance doit être effectuée au plus tard 7 jours après la prescription,

· la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifié que toutes les mentions obligatoires suivantes figurent sur la carte-patiente :

o lors de la première prescription :

Signature de l'accord de soins et de contraception.

Mise en place d'au moins une méthode de contraception hautement efficace (dont l’efficacité ne dépend pas de l’utilisatrice) ou de deux méthodes de contraception complémentaires (si leur efficacité dépend de l'utilisatrice/eur) depuis au moins un mois.

Evaluation du niveau de compréhension de la patiente.

Date du test de grossesse (hCG plasmatiques).

o lors des prescriptions suivantes :

Poursuite d'une contraception efficace.

Evaluation du niveau de compréhension de la patiente.

Date du test de grossesse (hCG plasmatiques).

o la date de délivrance doit être mentionnée sur la carte-patiente.

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