ANSM - Mis à jour le : 22/12/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

HYPNOMIDATE 2 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Etomidate................................................................................................................................ 2 mg

Pour 1 ml

Une ampoule de 10 ml contient 20 mg d’étomidate.

Excipient à effet notoire : Une ampoule de 10 ml contient 3,38 g de propylèneglycol (E1520).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Hypnotique pur à brève durée d'action, l'étomidate 2 mg/ml peut être utilisé comme :

· agent inducteur de l'anesthésie générale,

· potentialisateur d'agents anesthésiques gazeux ou volatils,

· agent hypnotique unique pour des interventions peu douloureuses de courte durée nécessitant un réveil rapide.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Ce produit ne doit être administré que par des médecins spécialisés en anesthésie-réanimation ou en médecine d’urgence et familiarisés avec l’utilisation des anesthésiques, ou sous leur contrôle, et disposant de tout le matériel d’anesthésie-réanimation nécessaire.

Les recommandations des sociétés savantes concernées doivent être respectées, notamment en cas d’utilisation en situation extra-hospitalière (situation d’urgence ou transport médicalisé).

Posologie

Ne pas injecter plus de 3 ampoules (30 ml).

Chez l'adulte :

· induction : 0,25 à 0,40 mg/kg ;

Chez l'enfant de moins de 15 ans :

Il peut être nécessaire d'augmenter la posologie. Une dose de 30 % supérieure à la dose utilisée chez l'adulte est parfois nécessaire pour obtenir une profondeur et une durée du sommeil égales à celles obtenues chez l'adulte.

La dose d'étomidate sera réduite chez :

· l'insuffisant hépatique,

· le malade susceptible d'avoir un débit cardiaque abaissé,

· ou les patients ayant reçu des neuroleptiques, des morphiniques ou des agents sédatifs.

Chez les sujets âgés : une dose unique de 0,15 à 0,20 mg/kg est recommandée. La dose pourra être ajustée selon les effets (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mode d’administration

HYPNOMIDATE doit être administré en injection lente par voie intraveineuse.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active (étomidate) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde

L'emploi d'étomidate est réservé aux anesthésistes, aux médecins exerçant sous la responsabilité des anesthésistes et aux médecins ayant l'expérience de la réanimation, en clinique ou à hôpital, et disposant de tout le matériel d'assistance respiratoire et de réanimation nécessaire à tout acte d'anesthésie générale.

L'étomidate ne doit être utilisé que par voie IV.

L’induction de l’anesthésie avec l’HYPNOMIDATE peut être accompagnée d’une légère et transitoire baisse de la pression artérielle en raison de la réduction de la résistance vasculaire périphérique. Chez les patients affaiblis chez qui l’hypotension peut être dangereuse, les mesures suivantes doivent être prises :

· Maintenir le patient couché durant l’induction.

· Assurez un bon accès intraveineux afin de contrôler la volémie.

· Administrez Hypnomidate par injection intraveineuse lente (par exemple 10 ml en 1 min).

· Dans la mesure du possible, évitez d’associer d'autres agents d'induction.

Des myoclonies, et des douleurs à l’injection incluant une douleur veineuse ont été parfois observées lors de l’administration d’étomidate, en particulier lorsque le produit est injecté dans une veine de petit calibre. Il est recommandé d’injecter l’étomidate lentement et dans une veine de gros calibre.

Des mouvements involontaires peuvent survenir au niveau d'un ou de plusieurs groupes musculaires, en particulier en l'absence de prémédication. Ces mouvements ont été attribués à une désinhibition sous-corticale.

La pré-administration par voie intraveineuse d’un morphinomimétique puissant à faible dose, 1 à 2 minutes avant l’injection peut diminuer les douleurs au site d’injection et l’apparition de myoclonies et de mouvements anormaux.

Précautions d'emploi

Prémédication vagolytique avant l'induction.

L'utilisation concomitante de dépresseurs du système nerveux central retarde le réveil.

Des doses d’induction uniques d’étomidate peuvent mener à une insuffisance surrénalienne transitoire et à une diminution des taux sériques de cortisol (voir rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynamiques). Chez les patients soumis à un stress important, particulièrement en cas de dysfonctionnement cortico-surrénalien, une supplémentation en cortisol doit être discutée.

Une administration répétée ou une perfusion continue d’étomidate peut entraîner une suppression prolongée du cortisol et de l’aldostérone endogènes et doit donc être évitée. Dans ce cas, une stimulation de la glande surrénale par de l'ACTH n'est pas nécessaire.

L’étomidate doit être utilisé avec précaution chez les patients dont l’état est critique, y compris chez les patients présentant un sepsis.

Chez les patients cirrhotiques, ou chez ceux ayant déjà reçu des neuroleptiques, des morphiniques ou des agents sédatifs, la dose d'étomidate doit être réduite.

HYPNOMIDATE doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés, car il existe un risque d’abaissement du débit cardiaque, observé avec des doses supérieures à celles recommandées (voir rubrique 4.2).

L'étomidate étant dépourvu d'effet analgésique, l'administration d'analgésiques appropriés est recommandée lors d'interventions chirurgicales.

HYPNOMIDATE contient du propylèneglycol et peut provoquer des symptômes semblables à ceux provoqués par l’alcool. Il est nécessaire de s'assurer de sa compatibilité avec le matériel d'injection.

Ce médicament contient 3,38 g de propylène glycol par ampoule de 10 ml.

L’administration concomitante avec n’importe quel substrat pour l’alcool déshydrogénase, comme l’éthanol, peut induire des effets indésirables graves chez les enfants de moins de 5 ans.

Même si le propylène glycol n’a pas montré de toxicité sur la reproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, il peut atteindre le fœtus et a été observé dans le lait. En conséquence, l’administration de propylène glycol aux patientes enceintes ou allaitantes doit être envisagée au cas par cas.

Une surveillance médicale est requise chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou de troubles de la fonction hépatique, car divers effets indésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés, tels qu’un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisance rénale aiguë et une dysfonction hépatique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L'effet hypnotique de l'étomidate peut être majoré par des médicaments neuroleptiques, morphiniques et sédatifs, et par l'alcool.

L’induction de l’anesthésie avec l’étomidate peut être accompagnée d’une baisse légère et transitoire de la pression artérielle due à la diminution de la résistance vasculaire périphérique pouvant renforcer l'effet des autres médicaments diminuant la pression artérielle.

Associations déconseillées

+ Consommation d’alcool

Majoration de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.

Associations à prendre en compte

+ Autres dépresseurs du système nerveux central

Autres dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitement de substitution), antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que les benzodiazépines, neuroleptiques, antihypertenseurs centraux.

Majoration de la dépression centrale pouvant avoir des conséquences importantes, notamment en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines.

+ Autres dérivés morphiniques (analgésiques ou antitussifs)

Risque de dépression respiratoire par synergie potentialisatrice des effets dépresseurs morphiniques, en particulier chez le sujet âgé.

+ Alfentanil

Diminution de la demi-vie terminale de l’étomidate jusqu’à environ 29 minutes lors de l’administration concomitante d’alfentanil. La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante d’étomidate et d’afentanil car les concentrations d’étomidate peuvent baisser en deçà du seuil hypnotique.

+ Kétamine

L’administration concomitante d’étomidate et de kétamine apparaît ne pas avoir d’effet significatif sur les concentrations plasmatiques ou les paramètres pharmacocinétiques de la kétamine ou de son métabolite principal, la norkétamine.

+ Fentanyl IV

La clairance plasmatique totale et le volume de distribution de l’étomidate sont diminués d’un facteur 2 à 3 sans modification de la demi-vie lors d’une co-administration avec du fentanyl par voie intraveineuse (IV).

Diminuer la posologie de l’étomidate en cas de traitement par le fentanyl IV.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucun effet tératogène ou embryotoxique n'a été constaté avec l’etomidate chez l'animal (voir rubrique 5.3).

Au cours de l'anesthésie obstétricale, l'étomidate franchit la barrière placentaire. Les scores Apgar de nouveau-nés de mères ayant reçu HYPNOMIDATE sont identiques à ceux de nouveau-nés nés après utilisation d'autres hypnotiques. Une diminution transitoire de la cortisolémie d'une durée d'environ 6 heures a été observée chez les nourrissons dont la mère a reçu de l'étomidate. La cortisolémie reste toutefois dans les valeurs de la normale.

En conséquence, l'étomidate ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux.

Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement

L’étomidate a été retrouvé dans le lait maternel. L'effet de l'étomidate sur les nouveau-nés est inconnu. L'allaitement doit être interrompu pendant l’administration et pendant une période d’au moins de 4 heures après arrêt de l’administration d’HYPNOMIDATE.

Fertilité

Les résultats d’une étude sur la reproduction effectuée chez l’animal n’ont pas montré d’effet d’HYPNOMIDATE sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L’étomidate a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

L’utilisation d’une machine potentiellement dangereuse ou la conduite d’un véhicule pendant les 24 heures suivant l'administration n’est pas recommandée. Le retour à une vigilance normale peut varier en fonction de la durée de l'opération, de la dose totale d'étomidate administrée et du traitement concomitant utilisé. La décision d’autoriser la conduite ou l’utilisation de machines doit être prise par l'équipe soignante après l’anesthésie.

4.8. Effets indésirables  

La tolérance d’HYPNOMIDATE a été évaluée chez 812 sujets traités par de l’étomidate utilisé dans l’induction de l’anesthésie générale, au cours de 4 essais cliniques en ouvert. Ces sujets ont reçu au moins une dose d’HYPNOMIDATE et sont inclus dans l’analyse des données de tolérance. Sur la base des données de tolérance compilées issues de ces études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 5 %) ont été : dyskinésie (10,3 %) et douleur veineuse (7,6 %).

Ces effets indésirables sont inclus dans le tableau ci-après qui décrit les effets indésirables rapportés avec HYPNOMIDATE soit au cours des études cliniques soit après commercialisation. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) et fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

Aux doses d'induction, l'étomidate a parfois été associé à un abaissement des taux plasmatiques de cortisol ne répondant pas à l'injection d'ACTH. A ces doses, il n'a pas été observé de modifications des signes vitaux ou d'augmentation de la morbidité (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Signes et Symptômes

Lors d'administration en bolus, un surdosage en étomidate peut entraîner une hypotension, une diminution des sécrétions de la cortisosurrénale, un approfondissement de l'effet hypnotique, une dépression respiratoire ou un arrêt respiratoire. En cas d’arrêt respiratoire, une assistance ventilatoire est nécessaire.

Un surdosage survenant lors d'une perfusion prolongée peut entraîner une diminution importante de la sécrétion de cortisol. Une désorientation et un retard au réveil peuvent également se produire.

Traitement

Le traitement symptomatique (en particulier, assistance respiratoire) pourra être complété, si nécessaire, par l'administration d’une dose de 50 à 100 mg d'hydrocortisone (et non d'adrénocorticotrophine (ACTH)).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Autres Anesthésiques généraux, code ATC : N01AX07

Hypnotique intraveineux à brève durée d'action, dénué de propriétés analgésiques. L'effet hypnotique dépend de la dose administrée : en moyenne chez l’adulte 0,2 à 0,3 mg/kg d'étomidate procure un sommeil de 4 à 6 minutes.

L'étomidate se caractérise par :

· une bonne tolérance cardio-vasculaire,

· une dépression respiratoire minime,

· un effet protecteur cérébral accompagné d'une réduction de la pression intracrânienne,

· une action dépressive sur la tension intra-oculaire,

· l'absence de libération d'histamine,

· une inactivation rapide par métabolisation dans l'organisme, de sorte qu'il n'a pas d'effet différé.

Il n'exerce aucune influence sur la fonction hépatique.

Suppression surrénalienne

Lorsqu’il est utilisé pour l’induction de l’anesthésie, l’étomidate entraîne une diminution des concentrations plasmatiques du cortisol et de l’aldostérone qui se poursuit pendant 6 à 8 heures. Ces concentrations reviennent en général au niveau initial dans les 24 heures. Il semble que l’étomidate soit un inhibiteur spécifique et réversible de la 11-bêta-hydroxylation intervenant dans la synthèse des stéroïdes surrénaliens

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

L'étomidate est une molécule lipophile faiblement basique non ionisée dans le plasma.

Profil plasmatique

Après injection IV, la cinétique de l’étomidate évolue selon un système tricompartimental reflétant les processus de distribution, métabolisme et élimination.

Distribution

L’étomidate se lie approximativement à 76,5 % aux protéines plasmatiques. L’étomidate se distribue rapidement vers le cerveau et les autres organes. Son volume total de distribution (Vdss) est d’environ 4,5 L/kg.

Biotransformation et élimination

L’étomidate est métabolisé par le foie. Après 24 heures, 75 % de la dose administrée sont éliminés dans les urines essentiellement sous forme de métabolites inactifs. Seuls 2 % de la dose administrée sont excrétés dans les urines sous forme inchangée. Sa demi-vie terminale est d'environ 3 à 5 heures.

Populations particulières

Pédiatrie

Dans une étude menée chez 12 enfants (âgés de 7 à 13 ans, de poids compris entre 22 et 48 kg), le volume de distribution initial ramené au poids a été 2,4 fois plus important que chez l’adulte (0,66 versus 0,27 L/kg) et la clairance chez l’enfant a été environ 58 % supérieure à celle observée chez l’adulte. Ces données suggèrent la nécessité d’administrer des doses plus élevées d’étomidate chez les enfants que chez les adultes.

Patient insuffisant hépatique

Une élévation de la demi-vie a été observée chez les cirrhotiques. La fraction libre d’étomidate augmente jusqu’à 44,2 ± 2,1 % chez l’insuffisant hépatique comparé à 24,9 ± 1,4 % chez le volontaire sain. Une réduction de la dose pourra être envisagée chez ces patients.

Sujets âgés

La clairance de l’étomidate est diminuée chez les sujets âgés (> 65 ans) comparativement aux sujets plus jeunes. Les concentrations plasmatiques initiales sont plus élevées chez les sujets âgés en raison d’un plus faible volume de distribution initial chez ces patients comparativement aux patients plus jeunes. Une adaptation des doses doit donc être envisagée chez ces patients.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les DL₅₀ chez les rongeurs (souris et rat) sont d'environ 19 mg/kg (16-21 mg/kg chez la souris, 19 mg/kg chez le rat).

Les résultats issus des études de toxicité par voie intraveineuse après administration de doses répétées chez le rat et le chien ont montré un lien entre la dose administrée et la survenue d'une ataxie et/ou d'un endormissement/hypnose avec une diminution de la consommation de nourriture et du poids. Une mortalité est observée de façon limitée à la plus forte dose testée (5 mg/kg) soit environ 17 fois la Dose Hypnotique Efficace chez l'Homme (DHEH). Pendant la période de rétablissement, il a été observé une bonne réversibilité des pertes de poids.

Aucun effet sur la fertilité n’a été rapporté chez les rats traités avec étomidate jusqu’à 5 mg/kg (17 fois la DHEH). Dans les études d'embryotoxicité et de tératogénicité chez le rat et le lapin, quelques morts ont été observées dans le groupe forte dose (4.5-5 mg/kg IV). Cependant, aucune embryotoxicité ni tératogénicité n'ont été spécifiquement attribuées au matériel testé.

L'administration d'étomidate pendant la période peri et post natale a entraîné une mortalité et une toxicité maternelle liées à la dose, entraînant une légère diminution de la survie des petits dans le groupe forte dose (5 mg/kg).

Les tests de mutagenèse (AMES in vitro et micronucleus chez la souris) n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.

Les études de tolérance locale (irritation intraveineuse chez le lapin et subplantaire chez le rat) n'ont pas montré d'irritation intraveineuse au site d'injection mais seulement un gonflement modéré et réversible après injection subplantaire.

Des études publiées chez l'animal (y compris chez les primates) ont mis en évidence que l'utilisation d'agents anesthésiques, à des doses entraînant une anesthésie légère à modérée, pendant la période de croissance cérébrale rapide ou de synaptogenèse, entraîne une perte de cellules dans le cerveau en développement pouvant être associée à des déficiences cognitives prolongées. La pertinence de ces observations non cliniques pour une utilisation chez l'homme n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Propylèneglycol (E1520), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10 ml en ampoule (verre). Boite de 5 ampoules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Vous devez porter des gants de protection lorsque vous ouvrez les ampoules.

1- Maintenez l'ampoule entre le pouce et l'index en laissant dépasser le haut de l'ampoule.

2- De l'autre main, saisir la partie supérieure de l'ampoule, l'index posé contre le col, et le pouce posé sur le point coloré, parallèlement aux anneaux (ou à l'anneau) de couleur.

3- En maintenant le pouce sur le point, casser d'un mouvement sec le haut de l'ampoule en maintenant fermement le corps de l'ampoule dans la main.

Toute exposition cutanée accidentelle doit donner lieu à un rinçage de la zone exposée à l’eau claire. Evitez d’utiliser du savon, de l’alcool ou tout autre nettoyant pouvant causer une abrasion chimique ou physique de la peau.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PIRAMAL CRITICAL CARE B.V.,

ROUBOSLAAN 32, 2252 TR,

VOORSCHOTEN,

HOLLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 560 691 9 4 : 10 ml en ampoule (verre) ; boite de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

Date de première autorisation : 26 février 1982

Date de dernier renouvellement : 26 février 2012

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

11/2021

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d’urgence dans les cas où il intervient en situation d’urgence ou dans le cadre d’une structure d’assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).

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