Participez à la création d’un site d'informations accessibles sur les médicaments pensé pour le grand public !Inscrivez-vous ici pour le tester en avant-première, partager vos impressions, et nous aider à l’améliorer !
Participez à la création d’un site d'informations accessibles sur les médicaments pensé pour le grand public !
BRIMONIDINE/TIMOLOL EG 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution - Résumé des caractéristiques du produit |
 |
|
ANSM - Mis à jour le : 15/06/2020
BRIMONIDINE/TIMOLOL EG 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Tartrate de brimonidine.......................................................................................................... 2,0 mg
Equivalant à 1,3 mg de brimonidine.
Timolol................................................................................................................................. 5,0 mg
Equivalant à 6,80 mg de maléate de timolol.
Pour 1 ml de solution.
Excipient à effet notoire :
1 ml de solution contient 0,05 mg de chlorure de benzalkonium et 10,58 mg de phosphates..
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution limpide, de couleur jaune-vert pâle, exempte de toute particule visible.
Le pH de la solution est compris entre 6,5 et 7,3.
L’osmolalité de la solution est comprise entre 260 et 330 mOsm/kg.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Pour éviter toute contamination de l’œil ou du collyre, ne laissez pas la pointe du flacon toucher votre œil ou quoi que ce soit.
Utilisation chez les adultes : (y compris chez les personnes âgées)
La dose recommandée est d'une goutte de brimonidine/timolol dans l'œil ou les yeux affectés deux fois par jour, les instillations devant être effectuées à 12 heures d'intervalle environ. En cas d'utilisation concomitante de plusieurs médicaments ophtalmiques à usage local, chacun doit être administré à un intervalle d'au moins 5 minutes.
Comme c'est le cas avec tous les collyres, afin de réduire une absorption systémique possible, il est recommandé de comprimer le sac lacrymal au niveau du canthus interne (point d'occlusion) ou de fermer les paupières pendant 2 minutes. Ceci doit être fait immédiatement après l'instillation de chaque goutte. Cette méthode peut contribuer à diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenter l'efficacité locale.
Utilisation chez les insuffisants rénaux ou hépatiques
Le brimonidine/timolol n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique. En conséquence, il doit être utilisé avec précaution chez ces patients.
Population pédiatrique :
Le brimonidine/timolol est contre-indiqué chez les nouveau-nés et les nourrissons (moins de 2 ans) (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.8 et 4.9).
La sécurité et l'efficacité de la brimonidine/timolol n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (2 à 17 ans), son utilisation n’est donc pas recommandée chez les enfants et les adolescents (voir rubriques 4.4 et 4.8).
· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
· Hyperréactivité des bronches, y compris asthme bronchique ou antécédents d'asthme bronchique, ou bronchopneumopathie chronique obstructive sévère ;
· Bradycardie sinusale, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré non contrôlé par un stimulateur cardiaque, insuffisance cardiaque manifeste, choc cardiogénique ;
· Utilisation chez les nouveau-nés et les nourrissons (moins de 2 ans) (voir rubrique 4.8) ;
· Patients prenant un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) ;
· Patients prenant des antidépresseurs qui affectent la transmission noradrénergique (antidépresseurs tricycliques et miansérine par exemple).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les enfants de 2 ans ou plus, en particulier ceux âgés de 2 à 7 ans et/ou de poids inférieur à 20 kg, doivent être traités avec précaution et étroitement surveillés en raison de l'incidence élevée de somnolence. La sécurité et l'efficacité de la brimonidine/timolol chez les enfants et les adolescents (2 à 17 ans) n'ont pas été établies (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Lors des essais cliniques, quelques patients ont présenté des réactions de type allergique oculaire (conjonctivite allergique et blépharite allergique). Une conjonctivite allergique a été observée chez 5,2 % des patients. Sa survenue se situait en général entre le 3ème et le 9ème mois et entraînait un arrêt du traitement dans 3,1 % des cas. Une blépharite allergique a été peu fréquemment (< 1 %) rapportée. En cas de réaction allergique, le traitement avec la brimonidine/timolol doit être interrompu.
Des réactions d'hypersensibilité oculaire retardées ont été rapportées avec le tartrate de brimonidine en solution ophtalmique à 0,2 %, certaines étaient associées à une augmentation de PIO.
Comme d'autres agents ophtalmiques à usage local, une absorption systémique de brimonidine/timolol est possible. Aucune augmentation de l'absorption systémique de chacune des substances actives n'a été observée. Du fait de la présence d’un bêta-bloquant, le timolol, des effets indésirables cardiovasculaires, pulmonaires et d’autres effets indésirables identiques à ceux rencontrés avec les agents bêta-bloquants administrés par voie systémique peuvent se produire. La fréquence des effets indésirables systémiques après administration par voie ophtalmique locale est plus faible qu’après administration par voie générale. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.
Affections cardiaques
Des réactions cardiaques, y compris le décès lié à une insuffisance cardiaque, ont été rarement rapportées après administration de timolol. Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (par exemple : maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d'hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et un traitement avec d'autres substances actives doit être envisagé. Chez ces patients, une surveillance doit être effectuée afin de rechercher des signes d’aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.
En raison de leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants ne devront être prescrits qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaque de premier degré.
Comme avec les bêta-bloquants systémiques, si l'arrêt du traitement est nécessaire chez des patients atteints de maladie coronarienne, le traitement doit être arrêté progressivement pour éviter les troubles du rythme, l'infarctus du myocarde ou une mort subite.
Affections vasculaires
Les patients atteints de troubles circulatoires périphériques sévères (c'est à dire de formes sévères de la maladie de Raynaud ou du syndrome de Raynaud) doivent être traités avec prudence.
Affections respiratoires
Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvant aller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées après administration de certains bêta-bloquants ophtalmiques. La brimonidine/timolol doit être administré avec prudence chez les patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée et seulement si le bénéfice potentiel semble supérieur au risque potentiel.
Hypoglycémie/diabète
Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patients présentant un diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sont susceptibles de masquer les signes et symptômes d’une hypoglycémie aiguë.
Hyperthyroïdie
Les bêta-bloquants peuvent aussi masquer les signes d'hyperthyroïdie.
La brimonidine/timolol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'acidose métabolique ou de phéochromocytome non traité.
Affections de la cornée
Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entraîner une sécheresse oculaire. Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avec prudence.
Autres bêta-bloquants
L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus des bêta-bloquants par voie systémique peuvent être majorés en cas d'administration de timolol à des patients recevant déjà un bêta-bloquant systémique. La réponse de ces patients devra être étroitement surveillée. L'utilisation de deux bêta-bloquants topiques n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Réactions anaphylactiques
Les patients, traités par bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopie ou de réactions anaphylactiques sévères à différents allergènes, peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de tels allergènes et ne pas répondre aux doses d'adrénaline habituellement utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.
Décollement de la choroïde
Des décollements de la choroïde ont été observés après chirurgie filtrante du glaucome lors de l'administration de traitements diminuant la sécrétion d'humeur aqueuse (par ex. : timolol, acétazolamide).
Anesthésie chirurgicale
Les béta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets des agents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L’anesthésiste doit être informé lorsque le patient reçoit du timolol.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sous dialyse, le traitement par le timolol a été associé à une hypotension prononcée.
La brimonidine/timolol n'a pas été étudié chez des patients atteints de glaucome à angle fermé.
Excipients :
Le chlorure de benzalkonium peut etre absorbé par les lentilles de contact souples et les décolorer. Il faut retirer les lentilles de contact avant l’utilisation et les remettre après 15 minutes.
Le chlorure de benzalkonium peut également provoquer des irritations oculaires, surtout si le patient souffre du syndrome de l'oeil sec ou de troubles de la cornée.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Des effets additifs ayant pour conséquence une hypotension et/ou une bradycardie marquée peuvent en théorie se produire quand une solution ophtalmique contenant des bêta‑bloquants est administrée en association avec des inhibiteurs calciques, la guanéthidine ou des bêta-bloquants par voie orale, des antiarythmiques (y compris l’amiodarone), des glucosides digitaliques, des para-sympathomimétiques ou de la guanéthidine. Une hypotension a été rapportée dans de très rares cas (< 1 sur 10 000) après l'instillation de brimonidine. La prudence est donc recommandée quand la brimonidine/timolol est administré en association avec des antihypertenseurs par voie générale.
Des mydriases ont été occasionnellement rapportées lorsque les bêta-bloquants ophtalmiques et l'adrénaline (épinéphrine) ont été utilisés de façon concomitante. Les bêta-bloquants sont susceptibles d'augmenter l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques.
Les bêta-bloquants peuvent en outre masquer les signes et symptômes d'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
L'hypertension induite par un arrêt brutal de la clonidine peut être potentialisée par la prise de bêta-bloquants.
Une potentialisation du blocage bêta-adrénergique systémique (par ex. baisse de la fréquence cardiaque, dépression) a été décrite au cours d'un traitement avec des inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. : quinidine, fluoxétine, paroxétine) et du timolol.
L'utilisation concomitante d'un bêta-bloquant et d'anesthésiques peut atténuer la tachycardie de compensation et augmenter le risque d'hypotension (voir rubrique 4.4). Par conséquent, l'anesthésiste doit être informé que le patient utilise de la brimonidine/timolol.
Une surveillance doit être exercée en cas d'utilisation de brimonidine/timolol avec des produits de contraste iodés ou lors d'une administration intraveineuse de lidocaïne.
La cimétidine, l'hydralazine et l'alcool peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de timolol.
Aucune donnée n'est disponible sur les taux de catécholamines circulantes après administration de brimonidine/timolol. La prudence est néanmoins recommandée chez les patients qui prennent des médicaments susceptibles de modifier le métabolisme et le captage des amines circulantes, par exemple la chlorpromazine, le méthylphénidate et la réserpine.
La prudence est conseillée lors de la mise en œuvre (ou du changement de la dose) d'un traitement concomitant par voie générale (indépendamment de la forme pharmaceutique) pouvant interagir avec les agonistes α-adrénergiques ou interférer sur leur activité, c.-à-d. des agonistes ou antagonistes des récepteurs adrénergiques (par exemple isoprénaline ou prazosine).
Bien qu'aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'ait été menée avec la brimonidine/timolol, il faut envisager la possibilité théorique d'un effet additif sur la baisse de la PIO avec les prostamides, les prostaglandines, les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique et la pilocarpine.
La brimonidine est contre-indiquée chez les patients recevant des inhibiteurs de la monoamine-oxydase et chez les patients sous antidépresseurs qui affectent la transmission noradrénergique (comme par exemple les antidépresseurs tricycliques et la miansérine) (voir rubrique 4.3). Les patients qui ont reçu un traitement par IMAO devront respecter un délai de 14 jours avant de débuter un traitement avec la brimonidine/timolol.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données pertinentes concernant la sécurité d'utilisation de la brimonidine/timolol chez la femme enceinte. La brimonidine/timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.
Tartrate de brimonidine
Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation du tartrate de brimonidine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à de fortes doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'Homme n'est pas connu.
Timolol
Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses significativement supérieures à celles utilisées lors des pratiques cliniques (voir rubrique 5.3).
Cependant les études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence de signe de malformation mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérin après une exposition à des bêta-bloquants par voie orale. De plus, des signes et symptômes évocateurs d'un blocage bêta-adrénergique (par ex. : bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque les bêta-bloquants étaient administrés avant l'accouchement. Par conséquent, si la brimonidine/timolol est administré avant l'accouchement, le nouveau-né doit être étroitement surveillé durant les premiers jours de sa vie.
Tartrate de brimonidine
Il n'a pas été établi si la brimonidine est excrétée dans le lait de la femme, mais elle est excrétée dans le lait des rates allaitantes.
Timolol
Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peu probable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire les symptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.
La brimonidine/timolol ne doit pas être utilisé par la femme qui allaite.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La brimonidine/timolol peut avoir une légère influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La brimonidine/timolol est susceptible de causer une vision floue transitoire, une fatigue et/ou une somnolence qui peuvent gêner la conduite des véhicules et l'utilisation des machines. Le patient doit attendre la disparition de ces symptômes avant de conduire ou d'utiliser des machines.
D'après des données cliniques obtenues sur une période de 12 mois, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été une hyperémie conjonctivale (chez approximativement 15 % des patients) et des sensations de brûlure oculaire (chez approximativement 11 % des patients). Dans la majorité des cas, ces réactions ont été légères et elles ont entraîné un arrêt du traitement chez seulement 3,4 % et 0,5 % des patients, respectivement.
Les effets indésirables d'origine médicamenteuse suivants ont été rapportés durant les essais cliniques menés avec la brimonidine/timolol :
Affections oculaires
Très fréquent (≥ 1/10) : hyperhémie conjonctivale, sensations de brûlure.
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) : sensations de picotement dans l'œil, conjonctivite allergique, érosion de la cornée, kératite ponctuée superficielle, prurit oculaire, folliculose conjonctivale, troubles de la vision, blépharite, épiphora, sécheresse oculaire, écoulement oculaire, douleur oculaire, irritation oculaire, sensation de corps étranger dans l'œil.
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) : diminution de l'acuité visuelle, œdème conjonctival, conjonctivite folliculaire, blépharite allergique, conjonctivite, corps flottants du vitré, asthénopie, photophobie, hypertrophie papillaire, douleurs de la paupière, blanchiment conjonctival, œdème de la cornée, infiltrats cornéens, décollement du vitré.
Affections psychiatriques
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) : dépression.
Affections du système nerveux
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) : somnolence, céphalées.
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) : vertiges, syncope.
Affections cardiaques
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) : insuffisance cardiaque congestive, palpitations.
Affections vasculaires
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) : hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) : rhinite, sécheresse nasale.
Affections gastro-intestinales
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) : sécheresse buccale.
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) : trouble du goût, nausées, diarrhée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) : œdème des paupières, prurit des paupières, érythème des paupières.
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) : dermatite allergique de contact.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) : asthénie.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la commercialisation de la brimonidine/timolol.
Affections oculaires
Fréquence indéterminée : vision floue.
Affections cardiaques
Fréquence indéterminée : arythmie, bradycardie, tachycardie.
Affections vasculaires
Fréquence indéterminée : hypotension.
Affections de la peau
Fréquence indéterminée : érythème facial.
D'autres effets indésirables ont été rapportés avec l'un des composants de la préparation, et sont également susceptibles d'être observés avec la brimonidine/timolol :
Brimonidine
Affections oculaires
Iritis, iridocyclite (uvéite antérieure), myosis.
Affections psychiatriques
Insomnie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Symptômes respiratoires supérieurs, dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Symptômes gastro-intestinaux.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Réactions allergiques générales.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Réaction cutanée incluant érythème, œdème de la face, prurit, rash et vasodilatation.
Dans des cas où la brimonidine a été utilisée dans le cadre du traitement médical d'un glaucome congénital, des symptômes de surdosage à la brimonidine tels que perte de conscience, léthargie, somnolence, hypotension, hypotonie, bradycardie, hypothermie, cyanose, pâleur, dépression respiratoire et apnée ont été rapportés chez des nouveau-nés et nourrissons (moins de 2 ans) qui avaient reçu de la brimonidine (voir rubrique 4.3).
De nombreux cas de somnolence ont été rapportés chez les enfants de 2 ans ou plus, en particulier ceux âgés de 2 à 7 ans et/ou de poids inférieur à 20 kg (voir rubrique 4.4).
Timolol
Comme d'autres agents ophtalmiques à usage local, une absorption systémique de brimonidine/timolol (tartrate de brimonidine/timolol) est possible. L’absorption de timolol peut entraîner des effets indésirables semblables à ceux des médicaments bêta-bloquants pris par voie systémique.
L'incidence des effets indésirables systémiques après une administration topique ophtalmique est inférieure à celle d’une administration systémique. Afin de réduire l'absorption systémique, voir rubrique 4.2.
Les autres effets indésirables qui ont été observés avec les bêta-bloquants ophtalmiques et susceptibles d'être observés avec la brimonidine/timolol sont énumérés ci-dessous :
Affections du système immunitaire
Réactions allergiques systémiques y compris angiœdème, urticaire, éruption cutanée localisée et généralisée, prurit, réaction anaphylactique.
Métabolisme
Hypoglycémie.
Affections psychiatriques
Insomnie, cauchemars, perte de mémoire.
Fréquence indéterminée : hallucinations
Affections du système nerveux
Accident vasculaire cérébral, ischémie cérébrale, augmentation des signes et symptômes de myasthénie grave, paresthésie.
Affections oculaires
Kératite, décollement de la choroïde suite à une chirurgie de filtration (voir rubrique 4.4), diminution de la sensibilité cornéenne, érosion de la cornée, ptosis, diplopie.
Affections cardiaques
Douleur thoracique, œdème, bloc auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque.
Affections vasculaires
Syndrome de Raynaud, refroidissement des extrémités.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Bronchospasme (en prédominance chez des patients présentant une maladie bronchospastique pré-existante), dyspnée, toux.
Affections gastro-intestinales
Dyspepsie, douleurs abdominales, vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Alopécie, éruption psoriasiforme ou exacerbation du psoriasis, éruption cutanée.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Myalgie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Dysfonction sexuelle, diminution de la libido.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fatigue.
Effets indésirables rapportés lors de l’utilisation de collyres contenant des phosphates
Des cas de calcification cornéenne ont été très rarement rapportés en association avec l’utilisation de collyres contenant des phosphates chez certains patients présentant une altération importante de la cornée.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Les rares cas de surdosage avec la brimonidine/timolol chez l'Homme n’ont abouti à aucun effet indésirable. Le traitement du surdosage consiste en une thérapie symptomatique et de soutien ; les voies respiratoires du patient doivent être surveillées.
Brimonidine
Surdosage ophtalmique (adulte)
Dans ces cas reçus, les événements rapportés ont été généralement ceux qui figurent déjà comme des effets indésirables.
Surdosage systémique résultant d'une ingestion accidentelle (adulte)
Il y a très peu d'informations au sujet de l'ingestion accidentelle de brimonidine chez les adultes. Le seul effet indésirable signalé à ce jour était une hypotension. Il a été rapporté que l’épisode d'hypotension a été suivi d'un épisode d'hypertension rebond. Les cas rapportés de surdosage oral avec d'autres agonistes alpha-2-adrénergiques ont mentionné des symptômes tels que : hypotension, asthénie, vomissements, léthargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie, hypothermie, dépression respiratoire et convulsions.
Population pédiatrique
Plusieurs rapports d'effets indésirables graves consécutifs à l'ingestion accidentelle de brimonidine par des patients pédiatriques ont été publiés ou rapportés. Les sujets ont présenté des symptômes de dépression du système nerveux central, typiquement coma temporaire, ou faible niveau de conscience, léthargie, somnolence, hypotonie, bradycardie, hypothermie, pâleur, dépression respiratoire et apnée ayant nécessité une admission aux soins intensifs avec intubation si nécessaire. Un rétablissement complet a été rapporté chez tous les sujets, en général dans les 6 à 24 heures.
Timolol
Les symptômes d'un surdosage par le timolol par voie générale sont : bradycardie, hypotension, bronchospasme, céphalées, vertiges et arrêt cardiaque. Une étude clinique a indiqué que le timolol n'est pas éliminé facilement par dialyse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
La brimonidine/timolol contient deux substances actives : le tartrate de brimonidine et le maléate de timolol. Ces deux composants diminuent la pression intraoculaire (PIO) élevée par des mécanismes d'action complémentaires ; cet effet combiné résulte en une baisse additionnelle de la PIO comparée à celle induite par l'une ou l'autre substance active en monothérapie. La brimonidine/timolol a un délai d'action rapide.
Le tartrate de brimonidine est un agoniste des récepteurs alpha-2-adrénergiques qui est 1 000 fois plus sélectif pour les récepteurs adrénergiques de type alpha-2 que pour ceux de type alpha-1. Cette sélectivité résulte en l'absence de mydriase et de vasoconstriction des microvaisseaux associée aux xénogreffes de rétine humaine.
On pense que le tartrate de brimonidine diminue la PIO en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par la voie uvéosclérale et en réduisant la production d'humeur aqueuse.
Le timolol est un inhibiteur non sélectif des récepteurs bêta1- et bêta2-adrénergiques qui n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèque significative ni d'action dépressive directe sur le myocarde ou d'effet anesthésique local (stabilisateur des membranes). Le timolol abaisse la PIO en réduisant la production d'humeur aqueuse. Son mécanisme d'action n'est pas clairement élucidé, mais il est probable qu'il fasse intervenir une inhibition de l'augmentation de la synthèse d'AMP cyclique induite par une stimulation bêta-adrénergique endogène.
Efficacité clinique
Dans trois études cliniques contrôlées en double insu, la brimonidine/timolol (deux fois par jour) a produit une baisse additionnelle de la PIO diurne moyenne cliniquement significative par rapport à celles observées avec le timolol (deux fois par jour) ou la brimonidine (deux ou trois fois par jour) en monothérapie. Dans une étude conduite sur des patients dont la PIO était insuffisamment contrôlée par une monothérapie de 3 semaines minimum, des baisses additionnelles de PIO diurne moyenne atteignant respectivement 4,5, 3,3 et 3,5 mmHg, ont été observées durant les 3 mois de traitement par la brimonidine/timolol (deux fois par jour), le timolol (deux fois par jour) et la brimonidine (deux fois par jour). Dans cette étude, une baisse additionnelle significative de la PIO au creux a pu être démontrée pour la brimonidine mais pas pour le timolol, cependant une tendance positive a été observée à tous les autres points. Dans les données poolées des 2 autres études, une supériorité statistique versus timolol a été démontrée à tous les points.
De plus, la baisse de PIO produite par la brimonidine/timolol a été constamment non-inférieure à celle observée avec un traitement associant la brimonidine et le timolol (deux fois par jour dans tous les cas).
Il a été démontré que la baisse de PIO produite par la brimonidine/timolol a été maintenue durant les études en double insu allant jusqu'à 12 mois.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Brimonidine/Timolol
Les concentrations plasmatiques en brimonidine et timolol ont été déterminées durant une étude croisée comparant les monothérapies à la brimonidine/timolol chez des sujets sains. Aucune différence statistiquement significative des aires sous la courbe (ASC) de la brimonidine et du timolol n'a été détectée entre la brimonidine/timolol et les deux monothérapies. Chez les patients traités par la brimonidine/timolol, les Cmax plasmatiques moyennes en brimonidine et timolol ont été respectivement de 0,0327 et 0,406 ng/ml.
Brimonidine
Chez l'Homme, les concentrations plasmatiques en brimonidine mesurées après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,2 % sont basses. La brimonidine est peu métabolisée dans l'œil humain, et son taux de liaison aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 29 %. La demi-vie systémique apparente moyenne est voisine de 3 heures après administration oculaire chez l'Homme.
La brimonidine est bien absorbée et rapidement éliminée après une administration orale chez l'Homme. La majeure partie de la dose (environ 74 % de la dose) est excrétée dans l'urine sous la forme de métabolites en cinq jours ; la forme inchangée de la brimonidine n'est pas détectée dans l'urine. Des études menées in vitro sur les foies animal et humain ont indiqué que le métabolisme fait largement intervenir l'aldéhyde-oxydase et le cytochrome P450. En conséquence, l'élimination systémique semble être principalement due à un métabolisme hépatique.
La brimonidine est liée de façon importante et réversible à la mélanine dans les tissus oculaires, sans effets indésirables quelconques. L'accumulation n'a pas lieu en l'absence de mélanine.
La brimonidine ne subit pas un métabolisme important dans l'œil humain.
Timolol
Le pic des concentrations en timolol a atteint 898 ng/ml dans l'humeur aqueuse, une heure après l'administration oculaire d'un collyre en solution à 0,5 % chez des sujets subissant une chirurgie de la cataracte. Une partie de la dose passe dans la circulation générale où elle est métabolisée de façon importante par le foie. La demi-vie plasmatique du timolol est de l'ordre de 7 heures. Le timolol est partiellement métabolisé dans le foie et excrété par les reins avec ses métabolites. Le taux de liaison du timolol aux protéines plasmatiques est faible.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le profil de sécurité oculaire et systémique de chaque principe actif est bien établi. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme. Des études supplémentaires de toxicité oculaire à doses répétées ont aussi indiqué que la brimonidine/timolol ne présente pas de risque particulier pour l'Homme.
Brimonidine
Le tartrate de brimonidine n'induit aucun effet tératogène chez l'animal, mais provoque des avortements chez le lapin et un retard de croissance postnatale chez le rat pour des expositions systémiques respectivement d'environ 37 et 134 fois plus élevées que celles utilisées pour le traitement chez l'Homme.
Timolol
Dans les études chez l'animal, les bêta-bloquants ont montré qu'ils pouvaient réduire le flux sanguin ombilical, réduire la croissance fœtale, retarder l'ossification et augmenter la mortalité fœtale et post-natale mais sans tératogénicité. Avec le timolol, on a observé, à de fortes doses maternelles, une embryotoxicité (résorption) chez le lapin et une fœtotoxicité (retard de l'ossification) chez le rat. Il n'a pas été mis en évidence de malformation fœtale lors d'études de tératogénicité chez la souris, le rat et le lapin, à des doses de timolol par voie orale allant jusqu'à 4 200 fois la dose quotidienne de brimonidine/timolol chez l'Homme.
3 ans.
Après la première ouverture : utiliser dans les 28 jours.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en polyéthylène de basse densité (PEBD) de couleur blanche, munis d'un embout de dispensation en polyéthylène de basse densité (PEBD), avec un bouchon blanc en polyéthylène de haute densité (PEHD) de 10 ml.
Boîtes de 1, 3 ou 6 flacons contenant 5 ml de collyre en solution.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS
"LE QUINTET" - BATIMENT A
12 RUE DANJOU
92517 BOULOGNE-BILLANCOURT CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 300 968 1 9 : 5 ml en flacon (PEBD). Boîte de 1.
· 34009 300 998 9 6 : 5 ml en flacon (PEBD). Boîte de 3.
· 34009 550 339 6 7 : 5 ml en flacon (PEBD). Boîte de 6.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
|
| Plan du site | Accessibilité | Contact | Téléchargement | Declaration de confidentialité | Service-Public.fr | Legifrance | Gouvernement.fr |
![Visiter [medicaments.gouv.fr]](/img/icone_lien.png "Visiter [medicaments.gouv.fr] - nouvelle fenetre")
