ANSM - Mis à jour le : 08/08/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ZANOSAR 1 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Streptozocine.............................................................................................................................. 1g

Pour un flacon.

La concentration de la solution reconstituée avant dilution est de 100 mg/ml.

Excipient à effet notoire : Sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

ZANOSAR est un lyophilisat disponible sous forme de poudre stérile, de couleur blanche à jaune clair.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

ZANOSAR est indiqué dans le traitement systémique des patients adultes atteints de tumeurs neuroendocrines bien différenciées G1 ou G2, avancées ou métastatiques, évolutives et/ou symptomatiques, inopérables, d'origine pancréatique, en association avec le 5-Fluorouracile (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

ZANOSAR ne doit être administré que sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Le patient doit avoir accès à une infrastructure pourvue d'un laboratoire d’analyses et d’un plateau technique adaptés pour surveiller la tolérance du médicament et pour assurer la sécurité du patient dont l'état est compromis par une toxicité médicamenteuse.

Posologie

La dose est fonction de la surface corporelle (m²).

Deux schémas posologiques différents peuvent être utilisés :

Toutes les six semaines - 500 mg/m²/jour, par voie intraveineuse pendant 5 jours consécutifs toutes les six semaines jusqu'à l'obtention du bénéfice thérapeutique maximal ou jusqu’à l'apparition de signes de toxicité limitant le traitement. L’escalade de dose n’est pas recommandée sous ce schéma.

Toutes les trois semaines – 500 mg/m²/jour, par voie intraveineuse pendant 5 jours consécutifs pendant le cycle 1, suivis de 1000 mg/m² toutes les 3 semaines au cours des cycles suivants.

D'autres schémas posologiques, avec doses-intensité similaire, ont été utilisés dans des études cliniques avec des résultats d'efficacité et de sécurité comparables. Cependant, la dose unique de 1.500 mg/m² de surface corporelle ne doit pas être dépassée (toxicité rénale).

La durée optimale du traitement d'entretien par ZANOSAR n'a pas été établie.

Pour les patients atteints de tumeurs fonctionnelles, une surveillance régulière des marqueurs biologiques permet la détermination de la réponse biochimique au traitement. Pour les patients atteints de tumeurs fonctionnelles ou non, la réponse au traitement peut être déterminée par les réductions mesurables de la masse tumorale sur imagerie.

Les fonctions rénale, hépatique et hématologique doivent être étroitement surveillées avant, pendant et après le traitement, de même que les taux de glucose sanguin (voir rubrique 4.4). Un ajustement de la posologie ou une interruption du traitement pourront être nécessaires en fonction du degré de toxicité observé.

L'instauration d'une prémédication antiémétique est recommandée afin de prévenir les nausées et les vomissements.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible

Mode d’administration

ZANOSAR doit être administré par voie intraveineuse en perfusion (voir rubrique 6.6). La durée de la perfusion devra se situer entre 30 minutes et 4 heures.

L'administration de ZANOSAR requiert une hyperhydratation (voir rubrique 4.4).

Ce médicament est vésicant par nature, et en tant que tel, doit être administré avec prudence au travers d'une ligne de perfusion directe.

En cas d'extravasation, l'administration doit être immédiatement interrompue.

Populations spéciales :

Patients insuffisants rénaux :

La dose de ZANOSAR doit être adaptée à la fonction rénale, selon les données de la pratique clinique : une réduction posologique ou l'interruption du traitement sont obligatoires en présence d'une toxicité rénale significative.

Débit de filtration glomérulaire estimé (DFG)	> 60 ml/mn	≤ 60 ml/min et > 45 ml/min	≤ 45 ml/min et > 30 ml/min	≤ 30 ml/min
Dose de ZANOSAR	Dose complète	Dose réduite de 50%	Évaluation du rapport bénéfice/risque	Contre-indiqué (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Si le DFG est compris entre 30 et 45 ml/min, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué selon une approche pluridisciplinaire, ce qui inclut l'avis d'un néphrologue et l'évaluation du bénéfice potentiel par rapport au risque connu d'insuffisance rénale sévère.

Insuffisants hépatiques :

Une réduction posologique doit être envisagée en cas d’insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Patients âgés :

La sécurité d'emploi et l'efficacité de ZANOSAR chez les patients âgés de 65 ans ou plus n'ont pas été établies.

Il convient de faire preuve de prudence dans le choix du schéma thérapeutique chez les patients âgés, en commençant généralement par les doses plus faibles de l'éventail posologique afin de prendre en compte la fréquence plus élevée de la diminution des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, les maladies concomitantes et les autres pharmacothérapies.

Population pédiatrique :

La sécurité d'emploi et l'efficacité de ZANOSAR chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Pour les précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Insuffisance rénale (DFG < 30 ml/min) (voir rubrique 4.4)

· Vaccins vivants et vivants atténués

· Allaitement

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Toxicité rénale

De nombreux patients traités par ZANOSAR ont présenté un certain degré de toxicité rénale, objectivée par une augmentation de la créatinine plasmatique et de la protéinurie. Les mécanismes de la toxicité rénale sont encore mal connus, mais des données expérimentales et cliniques suggèrent une toxicité tubulaire telle qu’une acidose tubulaire, une protéinurie tubulaire, une hypokaliémie ou une hypocalcémie.

Cette toxicité est liée à la dose et cumulative dans la plupart des cas ; elle peut en outre être sévère ou fatale. Cependant, elle peut également apparaître après la première administration.

La fonction rénale doit être contrôlée immédiatement avant et deux semaines après chaque cycle de traitement. La surveillance de routine consiste en la mesure de la créatinine plasmatique avec évaluation du débit de filtration glomérulaire (DFG) selon la formule MDRD (Modification of Diet in Renal Diseases). Avant l'initiation du traitement (c'est-à-dire avant le premier cycle) et deux à quatre semaines après la fin du dernier cycle, la protéinurie et les électrolytes sériques doivent également être mesurés, en complément de la créatininémie.

Une réduction de la dose de ZANOSAR ou l'arrêt du traitement sont obligatoires en cas de toxicité rénale significative (voir rubrique 4.2).

Une hydratation adéquate avec au moins un litre de chlorure de sodium à 0,9% avant l'administration de ZANOSAR peut contribuer à réduire le risque de toxicité pour l'épithélium rénal tubulaire en diminuant les concentrations rénales et urinaires du médicament et de ses métabolites.

L'utilisation de ZANOSAR chez les patients ayant une maladie rénale préexistante nécessite l'avis du médecin sur le bénéfice potentiel du traitement par rapport au risque connu d'insuffisance rénale sévère.

Ce médicament ne doit pas être utilisé de manière concomitante à d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques.

Hépatotoxicité

Une évaluation de la fonction hépatique doit être réalisée régulièrement afin de détecter toute toxicité hépatique. Une réduction posologique ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés en cas de toxicité hépatique.

Toxicité hématologique

Une numération formule sanguine doit être effectuée régulièrement afin de détecter toute toxicité hématologique. Une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés en cas de toxicité hématologique (généralement due à l'association de ZANOSAR avec une autre chimiothérapie).

La toxicité hématologique, rarement observée, consiste le plus souvent en une légère diminution des valeurs d'hématocrite. Cependant, une toxicité hématologique fatale avec réduction substantielle des nombres de leucocytes et de plaquettes a pu être observée.

De rares cas de syndromes myélodysplasiques ou de leucémie aiguë myéloïde ont été rapportés chez des patients précédemment traités par une chimiothérapie à base de streptozocine, ayant reçu par la suite une radiothérapie interne vectorisée.

Effets immunosuppresseurs, sensibilité accrue aux infections

L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients ayant une immunodéficience liée à la chimiothérapie, incluant la streptozocine, peut provoquer des infections sévères ou engageant le pronostic vital. Les vaccins morts ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, ils peuvent induire une moindre réponse dans cette population (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Nausées et vomissements

La streptozocine présente un potentiel émétique élevé qui peut limiter le traitement. L'instauration d'une prémédication antiémétique est recommandée afin de prévenir les nausées et les vomissements.

Réactions au site d'injection

ZANOSAR poudre stérile est irritante pour les tissus. L’extravasation peut causer des lésions tissulaires et une nécrose sévère.

En cas d'extravasation, l'administration doit être immédiatement interrompue. Les professionnels de santé doivent prendre des mesures de protection appropriées. L'objectif initial est de minimiser le volume de liquide extravasé dans les tissus adjacents et d'aspirer autant de produit que possible de la canule à l'aide d'une seringue. Des poches de froid doivent être appliquées et le patient doit bénéficier d’une surveillance médicale appropriée.

Sodium

Ce médicament contient 30,1 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,5% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Vaccins vivants et vivants atténués : L'usage concomitant peut induire une maladie vaccinale généralisée mortelle et est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

· Médicaments immunosuppresseurs : immunosuppression majorée avec un risque de syndrome lymphoprolifératif.

· Antagonistes de la vitamine K : L'importante variabilité intra-individuelle de la coagulabilité et de l'augmentation des risques thrombotiques et hémorragiques au cours des affections tumorales, ainsi que l'interaction potentielle entre anticoagulants oraux et chimiothérapie anticancéreuse imposent d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR (International Normalised Ratio), s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux.

· Médicaments néphrotoxiques : ZANOSAR ne doit pas être utilisé en association avec des médicaments néphrotoxiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Contraception

ZANOSAR n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement. Une période de contraception post-traitement de 90 jours pour les hommes et de 30 jours pour les femmes doit être respectée.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de ZANOSAR chez les femmes enceintes. Les études animales ont démontré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

ZANOSAR n'est pas recommandé pendant la grossesse.

ZANOSAR doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice potentiel pour la mère dépasse les risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

Il n'a pas été établi si la streptozocine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Le risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. En conséquence, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par ZANOSAR.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur la fertilité chez l'homme. Dans les études non cliniques, la streptozocine affectait défavorablement la fertilité lorsqu'elle était administrée chez des rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3). En conséquence, il est recommandé aux hommes traités par streptozocine de ne pas tenter d'engendrer un enfant pendant 90 jours suivant le traitement et de demander conseil sur la conservation de sperme avant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

La streptozocine peut provoquer une confusion, une léthargie ou une dépression.

Il doit être recommandé aux patients de ne pas conduire ni d'utiliser de machines s'ils présentent un quelconque effet indésirable pouvant affecter leur capacité à effectuer ces tâches.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec ZANOSAR sont les affections gastro-intestinales et rénales.

Les premières n'engagent pas le pronostic vital, mais peuvent être dérangeantes pour le patient et conduire à l'arrêt du traitement si elles sont très sévères ; les dernières sont peu évolutives, mais potentiellement graves.

La fréquence et l'intensité des nausées et des vomissements ont diminué au fil du temps, grâce à l'utilisation de médicaments antiémétiques efficaces. La toxicité rénale peut être évitée ou réduite avec une évaluation soigneuse de la fonction rénale avant et pendant le traitement, la réhydratation du patient pendant l'administration de la streptozocine, et un ajustement de dose en cas d'insuffisance rénale.

La streptozocine peut induire une hyperglycémie en raison de son mécanisme d'action ; cependant, l'intolérance au glucose ou le diabète ont été rarement rapportés dans la pratique clinique.

La myélotoxicité est généralement légère et transitoire. Une toxicité hépatique a été décrite, mais pas rapportée comme un problème majeur au cours du traitement.

Tableau récapitulatif des effets indésirables (d'après les données publiées et l'expérience post-autorisation de mise sur le marché) :

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes (MedRA) et par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1,000 à < 1/100) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de système d'organe MedDRA	Effets indésirables très fréquents	Effets indésirables fréquents	Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique			Baisse de l'hématocrite, du nombre de leucocytes et de plaquettes
Troubles du métabolisme et de la nutrition			Intolérance au glucose
Affections du système nerveux			Confusion, léthargie, dépression
Affections gastro-intestinales	Nausées et vomissements sévères Diarrhées		Diabète insipide néphrogénique
Affections hépatobiliaires			Élévation des enzymes hépatiques (SGOT et LDH) Hépatotoxicité Hypoalbuminémie
Affections du rein et des voies urinaires		Toxicité rénale - protéinurie, atteinte tubulaire proximale, phosphaturie, insuffisance rénale aiguë Affections urinaires
Troubles généraux et anomalies au site d’administration			Fièvre Réactions au site d’injection

Affections gastro-intestinales

Dans les études, les patients traités par ZANOSAR ont présenté des nausées et des vomissements. Dans les premières études, jusqu'à 80-90% des patients ont rapporté des nausées et des vomissements, tandis que dans les dernières, ce pourcentage variait de 23 à 37%. Dans les premières études, des nausées et des vomissements sévères ont été rapportés chez 20 à 41% des patients. Dans une étude randomisée publiée en 2014, des nausées et des vomissements de grade 3-4 ont été rapportés chez 4,6% des patients. Les nausées et les vomissements sévères ont parfois requis l'arrêt du traitement. Certains patients ont présenté des diarrhées.

Affections du rein et des voies urinaires

Les données de la littérature suggèrent que les affections du rein et des voies urinaires sont fréquentes. La toxicité rénale est fonction de la dose et cumulative dans la plupart des cas ; elle peut être sévère ou fatale.

Cependant, une incidence exacte ne peut être fournie en l'absence d'études prospectives récentes rapportant la toxicité de façon exhaustive. Dans les études prospectives publiées après 2000, aucune toxicité de grade 3 à 5 n'a été rapportée (voir rubrique 4.4).

Affections hépatobiliaires

Une élévation des aminotransférases sériques peut survenir chez deux-tiers des patients traités par streptozocine, mais ces anomalies sont généralement légères, transitoires et non associées à des symptômes ou à un ictère. Des cas sévères ont été rarement rapportés (voir rubrique 4.4).

Affections hématologiques et du système lymphatique

La toxicité hématologique aiguë est rare, consistant le plus souvent en faibles diminutions des valeurs d'hématocrite, ainsi que du nombre de leucocytes et de plaquettes. Cependant, une toxicité hématologique fatale avec réduction substantielle du nombre de leucocytes et de plaquettes a été observée. La toxicité hématologique peut majorer la sensibilité aux infections.

De rares cas de toxicité hématologique tardive (syndrome myélodysplasique ou leucémie aiguë myéloïde) ont été rapportés chez des patients précédemment traités par une chimiothérapie à base de streptozocine, ayant par la suite reçu une thérapie radionucléide par récepteur de peptide.

Troubles du métabolisme et de la nutrition (voir rubrique 5.1)

Des anomalies légères à modérées de la tolérance au glucose ont été observées chez des patients traités par ZANOSAR. Elles ont été généralement réversibles.

Compte tenu du mécanisme d'action de la streptozocine, le diabète ne peut pas être exclu.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Une nécrose tissulaire sévère a été décrite suite à l'extravasation du produit. Des sensations de brûlures, s'étendant du site d'injection jusqu'au bras, ont été rapportées chez certains patients après une administration en bolus.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n'existe aucun antidote spécifique pour le surdosage en ZANOSAR ; le traitement du surdosage doit être symptomatique. Le surdosage doit être évité en calculant soigneusement la dose à administrer.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : agent alkylant antinéoplasique - Nitrosourées, code ATC : L01AD04.

Mécanisme d’action

L’activité antinéoplasique de la streptozocine a été évaluée in vitro et in vivo, chez des souris porteuses de différents types de tumeurs.

La streptozocine subit une décomposition spontanée pour former des ions méthylcarbonium réactifs qui alkylent l'ADN, réalisant des liaisons interbrins. Les dommages sévères de l'ADN induits par la streptozocine entraînent la mort cellulaire par apoptose ou nécrose. En outre, la cassure des brins d'ADN résultant de l'action alkylante de la streptozocine peut induire des réorganisations chromosomiques.

De plus, les lésions cytogénétiques induites par la streptozocine peuvent se manifester sous forme d'aberrations chromosomiques, d'échanges de chromatides sœurs ou de micronoyaux.

En comparaison avec d'autres nitrosourées, l'activité alkylante de la ZANOSAR est faible : le métabolite méthylnitrosourée a 3 à 4 fois l'activité alkylante du composé parent. La présence de la fraction glucidique réduit l'action alkylante, mais également la toxicité médullaire.

Efficacité clinique

Dans les études cliniques, ZANOSAR en association avec le 5-fluorouracile a démontré un bénéfice dans le traitement des tumeurs neuroendocrines du pancréas, avec des taux de réponse de 20 à 40%.

Essais cliniques randomisés

Trois études cliniques randomisées ont évalué l'efficacité et la sécurité de la streptozocine dans des tumeurs neuroendocrines du pancréas.

Les réponses élevées obtenues dans les deux premiers essais étaient basées sur l’évaluation de marqueurs biochimiques et de l’hépatomégalie clinique. Ces taux de réponse élevés n'ont pas été atteints dans les études ultérieures, en raison de l’utilisation de critères d'efficacité plus stricts.

Moertel 1980 : streptozocine seule vs. streptozocine + 5-FU

· 84 patients inclus

· Taux de réponse (TR) 36% avec la streptozocine seule vs. 63% avec la streptozocine + 5-FU

Moertel 1992 : streptozocine + doxorubicine vs. streptozocine + 5-FU vs. chlorozotocine

· 105 patients inclus.

· TR : 69% avec l'association streptozocine + doxorubicine vs. 45% avec l'association streptozocine + 5-FU

· Survie médiane : respectivement 2,2 et 1,4 ans

Meyer 2014 : streptozocine + capécitabine vs. streptozocine + capécitabine + cisplatine

· 86 patients inclus (TNE pancréatiques et non pancréatiques)

· TR : 12% pour la streptozocine + capécitabine vs. 16% avec la streptozocine + capécitabine + cisplatine ; chez les patients avec tumeur neuroendocrine du pancréas (48%), le taux de réponse était de 17% indépendamment du traitement

· Taux de contrôle de la maladie (TCM) : respectivement 80% et 74%. Chez les patients atteints de tumeur neuroendocrine du pancréas, le TCM était de 86% indépendamment du traitement.

· Les médianes de survie sans progression (SSP) et de survie globale (SG) sous streptozocine + capécitabine étaient respectivement de 10,2 et 26,7 mois.

Études prospectives non randomisées

Eriksson 1990 : streptozocine + doxorubicine vs. streptozocine + 5-FU

· TR : 36% (9/25) avec l'association streptozocine + doxorubicine et 58% (11/19) avec l'association streptozocine + 5-FU

· Durée de réponse : respectivement 22 et 36 mois

Études prospectives non comparatives

Turner 2010 : streptozocine + 5-FU :

· TR : 38,3% (18/47)

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après administration IV de streptozocine radiomarquée, la substance inchangée est éliminée du plasma en quelques minutes (demi-vie initiale : 5 minutes et demi-vie terminale : 35 minutes). Les métabolites ont une demi-vie beaucoup plus longue (>24 H). Ces métabolites pénétrent dans le système nerveux central, mais il n'y avait pas de médicament parent dans le liquide céphalorachidien. Environ 30% de la dose sont excrétés dans l'urine sous forme de nitrosourées contenant des métabolites, les premières 24 heures suivant la dose. Le produit parent représente 10 à 20% de l'excrétion rénale. Moins de 1% de la dose radiomarquée est récupéré dans les selles.

Les données in vitro n'ont pas montré d'implication des enzymes CYP microsomales dans la dégradation de la streptozocine. La streptozocine n'a pas montré d’inhibition des enzymes CYP450 in vitro.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des études conventionnelles réalisées avec la streptozocine, incluant des études de toxicologie à court terme, ainsi que des études de génotoxicité et de toxicité pour la reproduction, ont été menées chez des souris, des rats, des lapins, des chiens et des singes.

Des études à doses répétées chez des chiens et des singes recevant des injections intraveineuses de streptozocine ont démontré une toxicité systémique à des doses cliniquement pertinentes.

Aucune étude de carcinogénicité formelle n’a été menée avec la streptozocine. Compte tenu de son action pharmacologique, la streptozocine est génotoxique (voir rubrique 5.1). En conséquence, la streptozocine peut constituer un risque cancérogène après exposition topique si elle n'est pas correctement manipulée (voir rubrique 6.6).

À des doses cliniquement pertinentes, la streptozocine a affecté défavorablement la fertilité chez les rats mâles et femelles et a induit une toxicité embryo-fœtale chez le rat et le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Acide citrique anhydre.

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, en particulier d’autres produits cytotoxiques, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 3 ans

Après ouverture, reconstitution et dilution :

La solution reconstituée doit être immédiatement diluée.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à une température inférieure à 25°C en poche polyéthylène de type Ecoflac® contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).

Le produit ne contient aucun conservateur et est destiné à un usage unique.

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture/de reconstitution/de dilution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les conditions de conservation après ouverture relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Conserver le flacon au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver le flacon dans la boîte, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Poudre en flacon de verre 20 ml de type I muni d'un bouchon en caoutchouc bromobutyl, fermé hermétiquement par un opercule détachable en aluminium / plastique.

1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Précautions générales

La streptozocine est un agent cytotoxique. En conséquence, des précautions doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation de ZANOSAR. Le port de gants et autres vêtements de protection est recommandé afin d'empêcher tout contact cutané.

Une technique aseptique doit être rigoureusement respectée tout au long de la manipulation de ZANOSAR, dans la mesure où le produit ne contient pas de conservateur.

Instructions pour la reconstitution

La reconstitution de ZANOSAR doit être réalisée par un professionnel de santé.

La préparation de la dose doit tenir compte de la surface corporelle du patient (voir rubrique 4.2).

Chaque flacon de 20 ml de ZANOSAR doit être reconstitué avec 9,5 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).

La poudre lyophilisée se dissout en moins de 2 minutes. La solution obtenue est de couleur or pâle.

Le pH du produit reconstitué se situe autour de 4.

Après reconstitution, chaque ml de solution contient 100 mg de streptozocine par ml.

Le volume requis de la solution reconstituée (voir rubrique 4.2 pour le calcul de la dose en fonction de la surface corporelle) doit ensuite être dilué dans 500 ml de la même solution que celle utilisée pour la reconstitution.

En cas d'administration concomitante de ZANOSAR et de 5-FU, il est recommandé d'utiliser un site en Y.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

Des précautions doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation de la poudre et de la solution, et le port de gants est recommandé. En cas de contact de la peau ou des muqueuses avec la poudre stérile de ZANOSAR ou une solution préparée à partir de ce produit, laver immédiatement la zone concernée avec de l'eau et du savon.

Les procédures de manipulation et d'élimination requises pour les médicaments anticancéreux doivent être respectées.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être effectuée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions garantissant la protection de l'environnement, et plus particulièrement du personnel manipulant les agents. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger et de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'équipements appropriés, notamment blouse à manches longues, masque de protection, calot, lunettes de sécurité, gants en PVC stériles à usage unique, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être manipulé avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides (étiquetés à cet effet, c'est-à-dire indiquant qu'ils contiennent un déchet contaminé).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ESTEVE PHARMACEUTICALS S.A.S.

IMMEUBLE CAP SUD

106 AVENUE MARX DORMOY

92120 MONTROUGE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 558 0 8 : 1 g de poudre en flacon (verre) de 20 mL. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

Date de première autorisation : 07 juin 2018

Date de renouvellement de l’autorisation : [à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier. Médicament à prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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