ANSM - Mis à jour le : 05/01/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

SKUDEXUM 75 mg/25 mg, granulés pour solution buvable en sachet

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque sachet contient :

Chlorhydrate de tramadol........................................................................................................ 75 mg

Dexkétoprofène (sous forme de dexkétoprofène trométamol).................................................. 25 mg

Excipient(s) à effet notoire : saccharose (2,7 g par sachet).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Granulés pour solution buvable en sachet.

Les granulés sont blancs à blanchâtres.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement symptomatique de courte durée de la douleur aiguë modérée à sévère chez les patients adultes dont la douleur nécessite une association de tramadol et dexkétoprofène.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La dose recommandée est d'un sachet (correspondant à 75 mg de chlorhydrate de tramadol et 25 mg de dexkétoprofène). Des doses supplémentaires peuvent être prises si nécessaire, avec un intervalle minimum de 8 heures. La dose totale journalière ne doit pas dépasser trois sachets par jour (correspondant à 225 mg de chlorhydrate de tramadol et 75 mg de dexkétoprofène).

SKUDEXUM est uniquement destiné à un usage de courte durée, strictement limité à la durée des symptômes, et sans dépasser 5 jours. La substitution de l'association par un agent analgésique seul doit être évaluée selon l'intensité de la douleur et la réponse du patient.

Les effets indésirables peuvent être minimisés par l'utilisation du nombre de doses le plus faible pendant la durée de traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.4).

Patients âgés

Chez les patients âgés, la dose initiale recommandée est d’un sachet ; des doses supplémentaires peuvent être prises si nécessaire avec un intervalle minimal de 8 heures, sans dépasser la dose totale journalière de 2 sachets (correspondant à 150 mg de chlorhydrate de tramadol et 50 mg de dexkétoprofène). Uniquement après qu’une bonne tolérance générale a été établie, la dose peut être augmentée à un maximum de 3 sachets par jour, comme recommandé pour la population générale.

Les données disponibles chez les patients de plus de 75 ans sont limitées ; SKUDEXUM doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée doivent commencer le traitement avec un nombre réduit de doses (dose totale journalière de 2 sachets de SKUDEXUM) et faire l'objet d'une surveillance étroite.

SKUDEXUM ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

La dose totale journalière initiale doit être réduite à 2 sachets de SKUDEXUM chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 60 et 89 ml/min) (voir rubrique 4.4).

SKUDEXUM ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 59 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de SKUDEXUM chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Par conséquent, SKUDEXUM ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.

Mode d’administration

Voie orale.

Dissoudre la totalité du contenu d'un sachet dans un verre d’eau ; bien agiter/remuer pour aider la dissolution.

La solution préparée est incolore et opalescente. La solution obtenue doit être immédiatement ingérée après reconstitution.

La prise concomitante de nourriture ralentit l'absorption du médicament (voir rubrique 5.2). Pour un effet plus rapide, SKUDEXUM peut être pris au moins 30 minutes avant les repas.

4.3. Contre-indications  

Les contre-indications signalées pour le dexkétoprofène et le tramadol en monothérapie doivent être prises en compte.

Le dexkétoprofène ne doit pas être administré dans les cas suivants :

· Hypersensibilité au dexkétoprofène, à tout autre AINS ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Patients chez lesquels des substances ayant un mode d’action similaire (par exemple acide acétylsalicylique ou autres AINS) entraînent des crises d'asthme, un bronchospasme, une rhinite aiguë ou provoquent des polypes nasaux, de l'urticaire ou un œdème angioneurotique ;

· Réactions photoallergiques ou phototoxiques connues au cours d'un traitement par kétoprofène ou fibrates ;

· Patients présentant un ulcère gastroduodénal actif ou une hémorragie gastro-intestinale active ou tout antécédent d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinale ;

· Patients ayant des antécédents d'hémorragie ou de perforation gastro-intestinale, liées à un traitement antérieur par AINS ;

· Patients présentant une dyspepsie chronique ;

· Patients présentant d'autres hémorragies actives ou des troubles hémorragiques ;

· Patients présentant une maladie de Crohn ou une rectocolite hémorragique ;

· Patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ;

· Patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 59 ml/min) ;

· Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) ;

· Patients présentant un terrain hémorragique et d'autres troubles de la coagulation ;

· Patients présentant une déshydratation sévère (provoquée par des vomissements, une diarrhée ou une prise insuffisante de liquides).

Le tramadol ne doit pas être administré dans les cas suivants :

· Hypersensibilité au tramadol ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Intoxication aiguë à l'alcool, aux hypnotiques, aux analgésiques, aux opioïdes ou aux psychotropes ;

· patients recevant des IMAO ou en ayant pris au cours des 14 derniers jours (voir rubrique 4.5) ;

· patients dont l'épilepsie n'est pas équilibrée de manière adéquate par un traitement (voir rubrique 4.4) ;

· dépression respiratoire sévère.

SKUDEXUM est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Les mises en garde spéciales et les précautions signalées pour le dexkétoprofène et le tramadol en monothérapie doivent être prises en compte.

Dexkétoprofène

Administrer avec précaution aux patients ayant des antécédents d'allergies.

L'utilisation concomitante de dexkétoprofène et d'autres AINS, y compris des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2, doit être évitée (voir rubrique 4.5).

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation de la dose efficace la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (rubrique 4.2 et risques gastro-intestinaux [GI] et cardiovasculaires ci-dessous).

Risques gastro-intestinaux

Des hémorragies, ulcérations et perforations gastro-intestinales, potentiellement fatales, ont été signalées avec tous les AINS à tout moment du traitement, sans qu'il y ait nécessairement eu de signes d'alerte ou d'antécédents d'événements gastro-intestinaux graves. En cas d'apparition d'une hémorragie ou d'une ulcération gastro-intestinale chez un patient recevant du dexkétoprofène, le traitement doit être arrêté.

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinale augmente avec la dose d'AINS chez les patients ayant des antécédents d'ulcère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou de perforation (voir rubrique 4.3), ainsi que chez les patients âgés.

Comme pour tous les AINS, tout antécédent d'œsophagite, de gastrite et/ou d'ulcère gastroduodénal doit être identifié afin de pouvoir s'assurer de leur guérison totale avant le début du traitement par dexkétoprofène. Les patients présentant des symptômes gastro-intestinaux ou des antécédents de pathologie gastro-intestinale doivent faire l'objet d'une surveillance des troubles digestifs, en particulier des hémorragies gastro-intestinales.

Les AINS doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale (colite ulcéreuse, maladie de Crohn), car leur pathologie est susceptible d'être aggravée (voir rubrique 4.8).

Une association avec des agents protecteurs (par exemple misoprostol ou inhibiteurs de la pompe à protons) doit être envisagée pour ces patients, ainsi que pour les patients nécessitant un traitement concomitant par des doses faibles d'acide acétylsalicylique ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).

Les patients ayant des antécédents de toxicité gastro-intestinale, en particulier s'ils sont âgés, doivent signaler tout symptôme gastro-intestinal inhabituel (en particulier tout saignement gastro-intestinal), en particulier en début de traitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant des traitements concomitants susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération ou d'hémorragie, tels que les corticostéroïdes oraux, les anticoagulants comme la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou les agents antiagrégants plaquettaires comme l'acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.5).

Risques rénaux

Une attention particulière doit être portée aux patients présentant une insuffisance rénale. Chez ces patients, l'utilisation d'AINS peut entraîner une détérioration de la fonction rénale, une rétention hydrique et des œdèmes. Il est également nécessaire de faire preuve de prudence chez les patients recevant un traitement diurétique et chez ceux susceptibles de développer une hypovolémie, car le risque de néphrotoxicité est augmenté.

Une prise adéquate de liquides doit être assurée au cours du traitement afin de prévenir toute déshydratation et toute augmentation possible associée à la toxicité rénale.

Comme tous les AINS, le dexkétoprofène peut augmenter les taux plasmatiques d'azote uréique et de créatinine. Comme d'autres inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, il peut être associé à des effets indésirables touchant le système rénal qui peuvent conduire à une glomérulonéphrite, une néphrite interstitielle, une nécrose papillaire rénale, un syndrome néphrotique et une insuffisance rénale aiguë.

Risques hépatiques

Une attention particulière doit être portée aux patients présentant une insuffisance hépatique. Comme les autres AINS, le dexkétoprofène peut entraîner des augmentations légères et transitoires de certains paramètres hépatiques, ainsi que des augmentations significatives des taux d'aspartate-aminotransférase (ASAT) ou transaminase glutamo-oxaloacétique sérique (SGOT), et d'alanine-aminotransférase (ALAT) ou transaminase glutamopyruvique sérique (SGPT). En cas d'augmentation significative de ces paramètres, le traitement doit être arrêté.

Risques cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Une surveillance appropriée et des conseils sont requis pour les patients ayant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque congestive légère à modérée, car des cas de rétention hydrique et d'œdèmes ont été signalés lors de traitements par AINS. Il convient d'être particulièrement prudent avec les patients ayant des antécédents de pathologie cardiaque, en particulier ceux ayant présenté des épisodes d'insuffisance cardiaque, car il existe un risque accru de déclencher une insuffisance cardiaque.

Des données cliniques et épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (en particulier à doses élevées et à long terme) peut être associée à une légère augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les données sont insuffisantes pour écarter un tel risque avec le dexkétoprofène.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique établie, une pathologie artérielle périphérique et/ou une pathologie vasculaire cérébrale ne doivent être traités par dexkétoprofène qu’après évaluation attentive du rapport bénéfice/risque. Une évaluation similaire doit être réalisée avant d'instaurer un traitement à long terme chez des patients présentant des facteurs de risque de pathologies cardiovasculaires (par exemple hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme).

Tous les AINS non sélectifs peuvent inhiber l'agrégation plaquettaire et rallonger le temps de saignement en inhibant la synthèse des prostaglandines. Par conséquent, l'utilisation de dexkétoprofène est déconseillée chez les patients recevant d'autres traitements interférant avec l'hémostase, tels que la warfarine ou d’autres coumarines ou les héparines (voir rubrique 4.5).

Réactions cutanées

Des réactions cutanées graves, certaines fatales, incluant des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des nécrolyses épidermiques toxiques, ont été signalées de manière très rare lors de traitements par AINS (voir rubrique 4.8). Le risque d'apparition de ces réactions semble plus élevé en début de traitement, la réaction survenant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement. Le traitement par dexkétoprofène doit être arrêté dès la première apparition d'une éruption cutanée, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

Patients âgés

Les réactions indésirables aux AINS, en particulier les hémorragies et les perforations gastro-intestinales potentiellement fatales, sont plus fréquentes chez les personnes âgées (voir rubrique 4.2). Ces patients doivent commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible.

Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une insuffisance rénale, cardiovasculaire ou hépatique (voir rubrique 4.2).

Dissimulation des symptômes d’une infection sous-jacente

Le dexkétoprofène peut masquer les symptômes d’une infection, ce qui peut retarder la mise en place d’un traitement adéquat et ainsi aggraver l’évolution de l’infection. C’est ce qui a été observé dans le cas de la pneumonie communautaire d’origine bactérienne et des complications bactériennes de la varicelle. Lorsque le dexkétoprofène est administré pour soulager la douleur liée à l’infection, il est conseillé de surveiller l’infection. En milieu non hospitalier, le patient doit consulter un médecin si les symptômes persistent ou s’ils s’aggravent.

De manière exceptionnelle, la varicelle peut être à l'origine de graves complications infectieuses touchant la peau et les tissus mous. À ce jour, il ne peut être exclu que les AINS jouent un rôle dans l'aggravation de ces infections. Par conséquent, il est recommandé d'éviter l'utilisation de dexkétoprofène en cas de varicelle.

Autres informations

Une prudence particulière est nécessaire chez les patients :

· Présentant un trouble congénital du métabolisme de la porphyrine (par exemple porphyrie aiguë intermittente) ;

· Présentant une déshydratation ;

· Venant de subir une intervention chirurgicale lourde.

Des cas graves de réactions d'hypersensibilité aiguë (choc anaphylactique par exemple) ont été observés à de très rares occasions. Le traitement doit être arrêté dès l'apparition des premiers signes de réaction d'hypersensibilité grave suivant une prise de dexkétoprofène. En fonction des symptômes, tous les actes médicaux nécessaires doivent être initiés par un professionnel de santé spécialiste.

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, une sinusite chronique et/ou une polypose nasale ont un risque plus élevé d'allergie à l'acide acétylsalicylique et/ou aux AINS que le reste de la population. L'administration de ce médicament peut provoquer des crises d'asthme ou un bronchospasme, en particulier chez les sujets allergiques à l'acide acétylsalicylique ou aux AINS (voir rubrique 4.3).

Le dexkétoprofène doit être administré avec précaution aux patients souffrant de troubles hématopoïétiques, de lupus érythémateux systémique ou d'une connectivite mixte.

Ce médicament contient 2,7 g de saccharose par dose ; cela doit être pris en compte chez les patients diabétiques. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en saccharase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de SKUDEXUM chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Par conséquent, SKUDEXUM ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.

Tramadol

Le tramadol doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une addiction et ceux présentant un traumatisme crânien, un choc, une altération de la conscience sans cause évidente, des troubles du centre ou de la fonction respiratoire ou une hypertension intracrânienne.

Ce produit doit être utilisé avec précaution chez les patients sensibles aux opiacés.

Il convient d’être prudent lors du traitement de patients présentant une dépression respiratoire, en cas d'administration concomitante de dépresseurs du SNC (voir rubrique 4.5) ou si la dose recommandée est significativement dépassée (voir rubrique 4.9) ; la possibilité d'une dépression respiratoire ne peut être exclue dans ces situations.

Des convulsions ont été signalées chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Ce risque peut être accru lorsque les doses de tramadol dépassent la dose maximale quotidienne recommandée (400 mg).

De plus, le tramadol peut accroître le risque de convulsions chez les patients prenant d'autres médicaments abaissant le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5). Les patients épileptiques ou ceux susceptibles de présenter des convulsions ne doivent être traités par tramadol qu'en cas de nécessité absolue.

Une tolérance, ainsi qu’une dépendance physique et psychique peuvent survenir, particulièrement après une utilisation au long cours. Chez les patients présentant une tendance à l'abus de médicaments ou à la dépendance, un traitement par tramadol ne doit s'effectuer que sur de courtes périodes et sous surveillance médicale stricte. En cas d’arrêt de traitement par tramadol, il est conseillé de réduire progressivement la dose afin d’éviter les symptômes de sevrage.

Risque lié à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés

L'utilisation concomitante de Skudexum et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, la prescription en association avec ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels des options alternatives de traitement ne sont pas possibles. S'il est décidé de prescrire Skudexum en association avec des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et le personnel soignant d’être sensibilisés à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Syndrome sérotoninergique

Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, a été rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avec d’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques 4.5, 4.8 et 4.9).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement le patient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et les augmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des modifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ou un arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité des symptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apporte généralement une amélioration rapide.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée au sommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdes utilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dose totale d’opioïdes doit être envisagée.

Insuffisance surrénalienne

Les antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer une insuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et un traitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes d'insuffisance surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par ex. douleur abdominale sévère, nausées et vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême, diminution de l’appétit et perte de poids.

Métabolisme du CYP2D6

Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzyme hépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzyme chez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Il est estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenter ce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, il existe un risque, même à dose recommandée, de manifestation d’effets indésirables liés à la toxicité des opiacés. Les symptômes généraux de toxicité des opiacés incluent une confusion mentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupilles contractées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perte d’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter les symptômes d’une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager le pronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas. Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentes populations sont résumées ci-dessous:

Population Africain/Éthiopien Afro-américain Asiatique Caucasien Grec Hongrois Européen du Nord

% de prévalence 29 % 3,4 % à 6,5 % 1,2 % à 2 % 3,6 % à 6,5 % 6,0 % 1,9 % 1 % à 2 %

Utilisation postopératoire chez les enfants

La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants en postopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans le cadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à des événements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital. L’administration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleurs postopératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doit s’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec la toxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfants présentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficit neuromusculaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères, d’infections des voies aériennes supérieures ou des poumons, de polytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sont susceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude clinique n'a été réalisée afin d'évaluer l'impact potentiel des interactions médicamenteuses sur le profil de sécurité de SKUDEXUM. Cependant, celles signalées pour le dexkétoprofène et le tramadol en monothérapie doivent être prises en compte.

Dexkétoprofène

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Associations déconseillées

· Autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 et les fortes doses de salicylés (≥ 3 g/jour) : l'administration concomitante de plusieurs AINS est susceptible d'augmenter le risque d'ulcères et d'hémorragies gastro-intestinaux par effet synergique.

· Anticoagulants : les AINS sont susceptibles de renforcer les effets des anticoagulants, tels que la warfarine, en raison de la forte liaison du dexkétoprofène aux protéines plasmatiques, de l'inhibition de la fonction plaquettaire et des lésions de la muqueuse gastroduodénale. Si cette association ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite et un contrôle des valeurs biologiques doivent être mis en place.

· Héparines : risque accru d'hémorragie (en raison de l'inhibition de la fonction plaquettaire et des lésions de la muqueuse gastroduodénale). Si cette association ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite et un contrôle des valeurs biologiques doivent être mis en place.

· Corticostéroïdes : existence d'un risque accru d'ulcération ou d'hémorragie gastro-intestinale.

· Lithium (décrit avec plusieurs AINS) : les AINS entraînent une augmentation des taux sanguins de lithium, qui peuvent atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Ce paramètre nécessite donc une surveillance lors de l'instauration, de l'ajustement et de l'arrêt du traitement par dexkétoprofène.

· Méthotrexate utilisé à des doses élevées (15 mg/semaine ou plus) : toxicité hématologique accrue du méthotrexate en raison d'une diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires en général.

· Hydantoïnes (y compris phénytoïne) et sulfonamides : les effets toxiques de ces substances peuvent être accrus.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

· Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), aminosides antibactériens et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II : le dexkétoprofène est susceptible de réduire l'effet des diurétiques et des antihypertenseurs. Chez certains patients présentant une altération de la fonction rénale (par exemple patients déshydratés ou patients âgés avec altération de la fonction rénale), l'administration concomitante d'agents inhibant la cyclo-oxygénase et d'IEC, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aminosides antibactériens peut altérer davantage la fonction rénale, cet effet étant généralement réversible. En cas de prescription simultanée de dexkétoprofène et d'un diurétique, il est essentiel de s'assurer de la bonne hydratation du patient et de surveiller la fonction rénale au début du traitement puis régulièrement. L'administration concomitante de dexkétoprofène et de diurétiques épargneurs de potassium peut entraîner une hyperkaliémie. Une surveillance des concentrations sanguines en potassium est nécessaire (voir rubrique 4.4).

· Méthotrexate utilisé à faibles doses (moins de 15 mg/semaine) : toxicité hématologique accrue du méthotrexate en raison d'une diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires en général. Contrôle hebdomadaire de la numération sanguine au cours des premières semaines de traitement. Surveillance renforcée en cas d'altération même légère de la fonction rénale, ainsi que chez les patients âgés.

· Pentoxyfilline : risque accru d'hémorragie. Surveillance clinique renforcée et contrôle plus fréquent du temps de saignement.

· Zidovudine : risque accru de toxicité sur la lignée érythrocytaire par l'intermédiaire d'une action sur les réticulocytes, avec anémie sévère survenant une semaine après le début du traitement par AINS. Vérifier la numération de la formule sanguine et des réticulocytes une à deux semaines après le début du traitement par AINS.

· Sulfonylurées : les AINS sont susceptibles d'accroître l'effet hypoglycémiant des sulfonylurées par déplacement depuis les sites de liaison aux protéines plasmatiques.

Associations à prendre en compte

· Bêtabloquants : le traitement par AINS est susceptible de diminuer leur effet antihypertenseur par inhibition de la synthèse des prostaglandines.

· Ciclosporine et tacrolimus : les AINS peuvent accroître leur néphrotoxicité par l'intermédiaire d'effets médiés par les prostaglandines rénales. Au cours d'un traitement combiné, il est nécessaire de mesurer la fonction rénale.

· Thrombolytiques : risque accru d'hémorragie.

· Agents antiagrégants plaquettaires et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) : risque accru d'hémorragie gastro-intestinale (voir rubrique 4.4).

· Probénécide : augmentation possible des concentrations plasmatiques de dexkétoprofène. Cette interaction peut être due à un mécanisme d'inhibition au niveau du site de sécrétion tubulaire rénale et de glucuronoconjugaison, et nécessite un ajustement de la dose de dexkétoprofène.

· Glucosides cardiotoniques : les AINS peuvent entraîner une augmentation de la concentration plasmatique en glucosides.

· Mifépristone : en raison d'un risque théorique que les inhibiteurs de la prostaglandine-synthétase altèrent l'efficacité de la mifépristone, les AINS ne doivent pas être utilisés pendant 8 à 12 jours après l'administration de mifépristone.

· Des données limitées suggèrent que l'administration concomitante d'AINS le jour de l'administration de prostaglandines n'influe pas de manière négative sur les effets de la mifépristone ou des prostaglandines sur la maturation cervicale ou la contractilité utérine et ne réduit pas l'efficacité clinique de l'interruption médicale de grossesse.

· Antibiotiques de la famille des quinolones : des données chez l'animal indiquent que des doses élevées de quinolones en association avec des AINS peuvent augmenter le risque d'apparition de convulsions.

· Ténofovir : l'association avec un AINS peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques d'azote uréique et de créatinine. La fonction rénale doit être surveillée afin de déceler une éventuelle influence synergique sur la fonction rénale.

· Déférasirox : l'association avec des AINS peut entraîner une augmentation du risque de toxicité gastro-intestinale. Une surveillance clinique étroite est nécessaire lorsque le déférasirox est associé à ces substances.

· Pémétrexed : l'association avec des AINS peut entraîner une diminution de l'élimination du pémétrexed. Par conséquent, il est nécessaire de faire preuve de prudence lors de l'administration de doses élevées d'AINS. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 et 79 ml/min), l'administration d'AINS doit être évitée 2 jours avant et 2 jours après l'administration de pémétrexed.

Tramadol

Associations déconseillées

· Le tramadol ne doit pas être associé aux inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) (voir rubrique 4.3). Chez des patients traités par IMAO au cours des 14 jours précédant l'utilisation de péthidine, un opioïde, des interactions potentiellement mortelles affectant le système nerveux central et les fonctions respiratoire et cardiovasculaire ont été observées. Les mêmes interactions avec les IMAO ne peuvent être exclues au cours du traitement par tramadol.

· Il est nécessaire de faire preuve de prudence en cas d'association de tramadol et de dérivés de la coumarine (par exemple warfarine), des élévations de l'INR (International Normalized Ratio) avec hémorragie grave et ecchymoses ayant été signalées chez certains patients.

· L'association d'agonistes-antagonistes mixtes des récepteurs opioïdes (par exemple buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) et de tramadol est déconseillée, car l'effet analgésique d'un agoniste pur peut en théorie être réduit dans de telles circonstances.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

· Le tramadol peut provoquer des convulsions et augmenter le potentiel convulsivant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autres médicaments abaissant le seuil épileptogène (tels que le bupropion, la mirtazapine, le tétrahydrocannabinol).

· L’usage thérapeutique concomitant de tramadol et de médicaments sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), les IMAO (voir rubrique 4.3), les antidépresseurs tricycliques et la mirtazapine, peuvent causer un syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle (voir rubriques 4.4 et 4.8).

· L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'un effet dépresseur additif sur le SNC. La dose et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

Associations à prendre en compte

· L'administration concomitante de tramadol et d'autres dépresseurs du SNC ou d'alcool peut potentialiser les effets sur le système nerveux central (voir rubrique 4.8).

· À ce jour, les résultats d'études pharmacocinétiques ont montré que des interactions cliniquement significatives sont peu susceptibles de survenir en cas d'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteur enzymatique).

· Une administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteur enzymatique) est susceptible de réduire l'effet analgésique ainsi que la durée d'action.

· Dans un nombre limité d'études, l'administration pré-opératoire ou postopératoire d'ondansétron, un antiémétique antagoniste des récepteurs 5-HT3, a augmenté les doses nécessaires de tramadol chez les patients présentant des douleurs postopératoires.

· D'autres substances actives connues pour inhiber le CYP3A4, telles que le kétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement celui du métabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interaction n'a pas été étudiée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucun cas de grossesse n'a été observé au cours du développement clinique de SKUDEXUM. Le profil de sécurité de SKUDEXUM pendant la grossesse n'a pas été établi dans les études cliniques incluses dans cette rubrique. Les données rapportées pour le dexkétoprofène et le tramadol en monothérapie doivent être prises en compte.

Dexkétoprofène

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines est susceptible d'avoir des effets néfastes sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire/fœtal. Des données issues d'études épidémiologiques ont soulevé des inquiétudes portant sur un risque accru de fausse couche, de malformations cardiaques et de laparoschisis après utilisation d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformations cardiovasculaires est passé de moins de 1 % à environ 1,5 %. Il est supposé que ce risque augmente avec la dose et la durée du traitement. Chez les animaux, il a été démontré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation de la perte pré-implantatoire et post-implantatoire et de la létalité embryofœtale. De plus, il a été fait état d'incidences accrues de diverses malformations, notamment cardiovasculaires, chez des animaux auxquels un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines a été administré pendant l’organogenèse. Néanmoins, les études animales portant sur le dexkétoprofène n'ont mis en évidence aucune toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

A partir de la 20^e semaine d’aménorrhée, l’utilisation de dexkétoprofène peut provoquer un oligoamnios résultant d’une dysfonction rénale fœtale. Cet effet peut survenir peu de temps après le début du traitement et est généralement réversible à l’arrêt de celui-ci. En outre, des cas de constriction du canal artériel ont été observés après le traitement au cours du deuxième trimestre, dont la plupart ont disparu après l’arrêt du traitement.

Au cours du troisième trimestre de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines sont susceptibles d'exposer le fœtus à :

· une toxicité cardiopulmonaire (constriction/ fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire) ;

· un dysfonction rénal (voir ci-dessus) ;

À la fin de la grossesse, la mère et le nouveau-né sont susceptibles d'être exposés à :

· un allongement possible du temps de saignement, un effet antiagrégant pouvant survenir même à très faibles doses ;

· une inhibition des contractions utérines pouvant retarder ou allonger le travail.

Tramadol

Des études animales portant sur le tramadol ont montré des effets, à très fortes doses, sur le développement des organes, l'ossification et la mortalité néonatale. Aucun effet tératogène n'a été observé. Le tramadol traverse la barrière placentaire. Les données disponibles portant sur la sécurité du tramadol pendant la grossesse humaine sont insuffisantes.

Le tramadol, administré avant ou pendant l'accouchement, n'altère pas la contractilité utérine. Chez le nouveau-né, il est susceptible d'induire des modifications de la fréquence respiratoire qui ne sont généralement pas cliniquement significatives. L'utilisation chronique pendant la grossesse peut conduire à un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Compte tenu des informations ci-dessus, SKUDEXUM est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement

Aucun essai contrôlé n'a été mené afin d'étudier l'excrétion de SKUDEXUM dans le lait maternel. Les données rapportées pour le dexkétoprofène et le tramadol en monothérapie doivent être prises en compte.

Dexkétoprofène

On ignore si le dexkétoprofène est excrété dans le lait maternel.

Tramadol

Le tramadol et ses métabolites sont retrouvés en faibles quantités dans le lait maternel. Environ 0,1% de la dose de tramadol administrée à la mère est excrété dans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat, une prise orale quotidienne jusqu’à 400 mg de tramadol par la mère correspond à une quantité moyenne de tramadol ingérée par le nourrisson allaité de 3 % de la dose prise par la mère ajustée au poids corporel.

Ainsi, il convient soit de ne pas utiliser le tramadol pendant la lactation, soit d’interrompre l’allaitement lors d’un traitement par tramadol. L’interruption de l’allaitement n’est généralement pas nécessaire à la suite d’une prise unique de tramadol.

Compte tenu des informations ci-dessus, SKUDEXUM est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Comme les autres AINS, le dexkétoprofène peut altérer la fertilité féminine ; il est déconseillé chez les femmes qui tentent de concevoir. Chez les femmes rencontrant des difficultés pour concevoir ou faisant un bilan d’infertilité, l'arrêt du traitement par dexkétoprofène doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets connus de chaque composant de SKUDEXUM s'appliquent à l'association fixe.

Dexkétoprofène

Le dexkétoprofène a une influence mineure à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, en raison de la possibilité de vertiges ou de somnolence.

Tramadol

Même lorsqu'il est pris dans le respect des instructions, le tramadol est susceptible d'entraîner des effets indésirables tels qu'une somnolence et des vertiges. Il peut donc altérer les réactions des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines.

Ceci s'applique en particulier en cas d'association avec d'autres substances psychotropes et l'alcool.

4.8. Effets indésirables  

Les événements indésirables rapportés au cours des essais cliniques avec un lien possible avec SKUDEXUM ainsi que les effets indésirables rapportés dans les RCP des formes orales de dexkétoprofène et de tramadol sont listés dans le tableau ci-dessous et présentés par classe de systèmes d’organes.

Les fréquences sont définies comme suit :

· Très fréquent : ≥ 1/10

· Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10

· Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100

· Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

· Très rare : < 1/10 000

· Fréquence indéterminée : ne peut être estimée à partir des données disponibles

Dexkétoprofène-tramadol

Dans les études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient les nausées, la somnolence, les vomissements et les sensations vertigineuses (respectivement 3,8 %, 3,6 %, 3,0 % et 2,8 % des patients).

Dexkétoprofène

Gastro-intestinal : les événements indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères gastroduodénaux, des perforations et des hémorragies gastro-intestinales, parfois fatals, en particulier chez les patients âgés, peuvent survenir (voir rubrique 4.4). Des cas de nausées, de vomissements, de diarrhée, de flatulences, de constipation, de dyspepsie, de douleurs abdominales, de méléna, d'hématémèse, de stomatite ulcéreuse, d'aggravation de colite ou de maladie de Crohn (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) ont été rapportés à la suite de l’administration de dexkétoprofène. Des cas de gastrite ont été observés de manière moins fréquente. Des cas d'œdèmes, d'hypertension et d'insuffisance cardiaque ont été rapportés en association à un traitement par AINS.

Comme avec d'autres AINS, les effets indésirables suivants sont susceptibles de survenir : méningite aseptique, tout particulièrement chez les patients atteints de lupus érythémateux systémique ou de connectivite mixte ; et réactions hématologiques (purpura, anémie aplasique et hémolytique et, rarement, agranulocytose et hypoplasie médullaire).

Réactions bulleuses, notamment syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (très rare).

Des données cliniques et épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (en particulier à doses élevées et à long terme) peut être associée à une légère augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voir rubrique 4.4).

Tramadol

Les effets indésirables liés au tramadol les plus fréquemment rapportés sont les nausées et les sensations vertigineuses, survenant chez plus de 10 % des patients.

Une dépression respiratoire peut survenir si les doses recommandées sont largement dépassées ou si d'autres dépresseurs du SNC sont administrés de manière concomitante (voir rubrique 4.5).

Des cas d'aggravation d'un asthme existant ont été rapportés, bien qu'aucun lien de causalité n'ait pu être établi.

Des convulsions épileptiformes sont survenues principalement après administration de doses élevées de tramadol ou après traitement concomitant avec des médicaments pouvant abaisser le seuil épileptogène ou provoquer eux-mêmes des convulsions cérébrales (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Des symptômes de sevrage, similaires à ceux observés en cas de sevrage des opiacés, peuvent survenir : agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

D'autres symptômes très rarement observés lors de l'arrêt du traitement par tramadol comprennent : des crises de panique, une anxiété sévère, des hallucinations, des paresthésies, des acouphènes et des troubles inhabituels du SNC (c’est-à-dire confusion, délires, dépersonnalisation, déréalisation et paranoïa).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site Internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté au cours des études cliniques. Les données rapportées pour le dexkétoprofène et le tramadol en monothérapie doivent être prises en compte.

Symptômes

Dexkétoprofène

La symptomatologie en cas de surdosage de dexkétoprofène n'est pas connue.

Les médicaments contenant du dexkétoprofène ont entraîné des troubles gastro-intestinaux (vomissements, anorexie, douleurs abdominales) et neurologiques (somnolence, vertiges, désorientation, céphalées).

Tramadol

En principe, en cas de surdosage de tramadol, les mêmes symptômes que ceux observés avec tous les autres analgésiques à action centrale (opioïdes) apparaissent. Ceux-ci incluent en particulier un myosis, des vomissements, un collapsus cardiovasculaire, des troubles de la conscience pouvant aller jusqu'au coma, des convulsions et une dépression respiratoire pouvant aller jusqu'à l'arrêt respiratoire. Le syndrome sérotoninergique a également été rapporté.

Prise en charge

Dexkétoprofène

En cas de prise accidentelle ou excessive, instaurer immédiatement un traitement symptomatique en fonction de l'état clinique du patient.

Si une dose supérieure à 5 mg/kg a été prise par un adulte ou un enfant, il convient d'administrer du charbon activé au cours de l'heure suivant l'ingestion. Le dexkétoprofène peut être éliminé par dialyse.

Tramadol

Garder les voies respiratoires libres (et éviter l'aspiration), maintenir la respiration et la circulation en fonction des symptômes. L'antidote en cas de dépression respiratoire est la naloxone. Dans des expériences menées sur les animaux, la naloxone n'avait aucun effet sur les convulsions. Dans ce cas, il convient d'administrer du diazépam par voie intraveineuse.

En cas d'intoxication par voie orale, une désintoxication gastro-intestinale à l'aide de charbon activé est recommandée dans les deux heures suivant la prise du tramadol.

Le tramadol peut être éliminé par dialyse, mais son épuration du sérum par hémodialyse ou hémofiltration est très faible. Par conséquent, le traitement d'une intoxication aiguë au tramadol par hémodialyse ou hémofiltration seule n'est pas adapté à une désintoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : opioïdes en association avec des analgésiques non opioïdes, code ATC : N02AJ14.

Mécanisme d’action

Le dexkétoprofène est le sel de trométhamine de l'acide S-(+)-2-(3-benzoylphényl) propionique, un médicament analgésique, anti-inflammatoire et antipyrétique appartenant au groupe des anti-inflammatoires non stéroïdiens (M01AE).

Le mécanisme d'action des anti-inflammatoires non stéroïdiens est lié à la réduction de la synthèse des prostaglandines par inhibition de la voie de la cyclo-oxygénase. Plus précisément, il y a inhibition de la transformation de l'acide arachidonique en endoperoxydes cycliques, PGG2 et PGH2, qui produisent les prostaglandines PGE1, PGE2, PGF2α et PGD2 ainsi que la prostacycline PGI2 et des thromboxanes (TxA2 et TxB2). De plus, l'inhibition de la synthèse des prostaglandines pourrait affecter d'autres médiateurs de l'inflammation tels que les kinines, entraînant une action indirecte qui s'ajouterait à l'action directe.

Des études animales et humaines ont démontré que le dexkétoprofène est un inhibiteur des activités de COX-1 et de COX-2.

Le chlorhydrate de tramadol est un analgésique opioïde de synthèse à action centrale. Il s'agit d'un agoniste partiel et non sélectif des récepteurs opioïdes μ, δ et κ, avec une affinité particulière pour les récepteurs µ. L'activité opioïde est due à la fois à une liaison de faible affinité de la molécule et à une liaison de plus grande affinité du métabolite O-déméthylé M1 aux récepteurs opioïdes µ. Dans les modèles animaux, M1 possède un effet analgésique jusqu'à 6 fois plus puissant que celui du tramadol et une affinité pour les récepteurs opioïdes µ 200 fois supérieure. Dans plusieurs tests réalisés sur les animaux, l'analgésie induite par le tramadol n'était que partiellement antagonisée par la naloxone, un antagoniste des opiacés. La contribution relative du tramadol et de M1 à l'analgésie humaine dépend des concentrations plasmatiques de chaque molécule.

Il a été démontré que le tramadol inhibe la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine in vitro, comme cela a été le cas pour certains autres analgésiques opioïdes. Ces mécanismes sont susceptibles de contribuer de manière indépendante au profil analgésique global du tramadol.

Le tramadol possède un effet antitussif. À l’inverse de ce qui est observé pour la morphine, une large gamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d’effet dépresseur respiratoire. La motilité gastro-intestinale est également moins affectée. Les effets sur le système cardiovasculaire tendent à être légers. La puissance du tramadol serait de 1/10 (un dixième) à 1/6 (un sixième) de celle de la morphine.

Effets pharmacodynamiques

Des études précliniques ont montré une interaction synergique entre les substances actives observée dans des modèles d'inflammation aiguë et chronique et suggèrent que des doses plus faibles de chaque substance active permettent d'obtenir une analgésie efficace.

Efficacité et sécurité clinique

Des études cliniques réalisées sur plusieurs modèles de douleur nociceptive modérée à sévère (y compris douleurs dentaires, somatiques et viscérales) ont montré l'activité analgésique effective de SKUDEXUM.

Dans une étude randomisée en double aveugle, à doses multiples et en groupes parallèles menée auprès de 606 patientes âgées en moyenne de 47,6 ans (25 à 73 ans) présentant des douleurs modérées à sévères consécutives à une hystérectomie abdominale, l’efficacité analgésique de l’association thérapeutique a été comparée à celle des composants individuels sur la base de la somme des différences d’intensité de la douleur au cours des 8 heures suivant l’administration de la première dose du médicament à l’étude (SPID8), l’intensité de la douleur (ID) étant évaluée à l’aide d’une échelle visuelle analogique (EVA) de 100 mm, une valeur plus élevée de la SPID indiquant un soulagement supérieur de la douleur. Le traitement par SKUDEXUM a montré un effet analgésique significativement supérieur à celui obtenu avec les composants individuels administrés à la même dose (dexkétoprofène 25 mg) ou à une dose plus élevée (tramadol 100 mg), les résultats étant les suivants : SKUDEXUM (241,8), dexkétoprofène 25 mg (184,5), tramadol 100 mg (157,3).

Au cours des 8 premières heures suivant l’administration de SKUDEXUM, l’intensité de la douleur ressentie par les patientes (ID-EVA moyenne = 33,6) était, de façon statistiquement significative (p < 0,0001), plus faible que celle des patientes auxquelles avaient été administrés 25 mg de dexkétoprofène (ID-EVA moyenne = 42,6) ou 100 mg de tramadol (ID-EVA moyenne = 42,9). Au cours d’une période de 56 heures avec administration répétée selon le schéma posologique auprès d’une population en intention de traiter dans laquelle les patientes n’ayant reçu aucun traitement actif en tant que première dose unique étaient exclues, SKUDEXUM a également montré, de façon statistiquement significative (p < 0,0001), un effet analgésique supérieur à celui du dexkétoprofène 25 mg (-8,4) et du tramadol 100 mg (-5,5).

Les patientes traitées par SKUDEXUM ont nécessité moins de traitements de secours pour soulager la douleur (11,8 % des patientes) que celles traitées par dexkétoprofène 25 mg (21,3 %, p = 0,0104) et tramadol 100 mg (21,4 %, p = 0,0097). Si l’on prend en compte l’impact des traitements de secours, l’effet analgésique supérieur de SKUDEXUM dans le cadre d’une administration répétée pendant 56 heures est encore plus flagrant, avec une différence d’ID-EVA en faveur de SKUDEXUM statistiquement significative (p < 0,0001) de -11,0 pour le dexkétoprofène et de -9,1 pour le tramadol.

Dans une étude randomisée en double aveugle, à doses multiples et en groupes parallèles menée auprès de 641 patients âgés en moyenne de 61,9 ans (29 à 80 ans) présentant des douleurs modérées à sévères consécutives à une arthroplastie totale de la hanche, l’efficacité analgésique de l’association thérapeutique a été comparée à celle des composants individuels sur la base de la somme des différences d’intensité de la douleur au cours des 8 heures suivant l’administration de la première dose du médicament à l’étude (SPID8). Le traitement par SKUDEXUM a montré un effet analgésique significativement supérieur (SPID8 = 246,9) à celui obtenu avec les composants individuels administrés à la même dose (dexkétoprofène 25 mg, SPID8 = 208,8) ou à une dose plus élevée (tramadol 100 mg, SPID8 = 204,6). Au cours des 8 premières heures suivant l’administration de SKUDEXUM, l’intensité de la douleur ressentie par les patientes (ID-EVA moyenne = 26,3) était, de façon statistiquement significative (p < 0,0001), plus faible que celle des patientes auxquelles avaient été administrés 25 mg de dexkétoprofène (ID-EVA moyenne = 33,6) ou 100 mg de tramadol (ID-EVA moyenne = 33,7).

Au cours d’une période de 56 heures avec administration répétée selon le schéma posologique auprès d’une population en intention de traiter dans laquelle les patients n’ayant reçu aucun traitement actif en tant que première dose unique étaient exclus, SKUDEXUM a également montré, de façon statistiquement significative (p < 0,0001), un effet analgésique supérieur à celui du dexkétoprofène 25 mg (-8,1) et du tramadol 100 mg (-6,3).

Des traitements de secours pour soulager la douleur ont dû être administrés à 15,5 % des patients traités par SKUDEXUM, contre 28,0 % (p = 0,0017) de ceux traités par dexkétoprofène 25 mg et 25,2 % (p = 0,0125) de ceux traités par tramadol 100 mg. Si l’on prend en compte l’impact des traitements de secours, l’effet analgésique supérieur de SKUDEXUM dans le cadre d’une administration répétée pendant 56 heures est encore plus flagrant, avec une différence d’ID-EVA en faveur de SKUDEXUM statistiquement significative (p < 0,0001) de -10,4 pour le dexkétoprofène et de -8,3 pour le tramadol.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec SKUDEXUM dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la douleur aiguë modérée à sévère (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Chez les sujets sains, l'administration concomitante de dexkétoprofène et de tramadol n'avait aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de chacun des composants.

Une étude de bioéquivalence a été réalisée chez des volontaires sains afin de comparer SKUDEXUM 75 mg/25 mg, granulés pour solution buvable en sachet au comprimé pelliculé. Pour le dexkétoprofène, les deux formes pharmaceutiques se sont montrées bioéquivalentes en termes de biodisponibilité (ASC) ; les concentrations maximales (Cmax) étaient environ 15 % plus élevées avec les granulés pour solution buvable qu'avec le comprimé pelliculé. Pour le tramadol, les deux formes pharmaceutiques se sont montrées bioéquivalentes en termes de vitesse et de degré d’absorption.

Dexkétoprofène

Absorption

Le dexkétoprofène est rapidement absorbé après administration par voie orale. Après administration de SKUDEXUM 75 mg/25 mg, granulés pour solution buvable en sachet, des concentrations plasmatiques de dexkétoprofène détectables sont atteintes en 5 minutes (848,5 ng/ml, ET = 459,51 ng/ml) et la Cmax (3192,0 ng/ml) est atteinte au bout de 17 minutes (15 à 50 minutes). En cas de prise concomitante de nourriture, l'aire sous la courbe (ASC) n'est pas modifiée, mais la Cmax du dexkétoprofène diminue et sa vitesse d'absorption est réduite (augmentation de tmax).

Distribution

Les demi-vies de distribution et d'élimination du dexkétoprofène sont respectivement de 0,35 et de 1,65 heure. Comme c'est le cas pour d'autres médicaments avec une forte liaison aux protéines plasmatiques (99 %), le volume de distribution a une valeur moyenne inférieure à 0,25 l/kg.

Dans des études pharmacocinétiques portant sur des doses multiples, il a été observé que l'ASC après la dernière administration ne diffère pas de celle obtenue après une dose unique, ce qui indique l'absence d'accumulation du médicament.

Biotransformation et élimination

Après l'administration de dexkétoprofène, seul l'énantiomère S-(+) est retrouvé dans les urines, ce qui démontre l'absence de conversion vers l'énantiomère R-(-) chez l'homme.

La principale voie d'élimination du dexkétoprofène est la glucuronoconjugaison suivie de l'excrétion rénale.

Tramadol

Absorption

Après administration par voie orale, plus de 90 % du tramadol est absorbé. La biodisponibilité absolue moyenne est de l'ordre de 70 %, indépendamment de la prise concomitante de nourriture.

La différence entre le tramadol absorbé et le tramadol disponible non métabolisé est probablement due à un faible effet de premier passage. Après administration par voie orale, l'effet de premier passage est au maximum de 30 %.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd,β = 203 ± 40 l La liaison aux protéines est d'environ 20 %.

Le tramadol est administré sous forme de racémate ; les énantiomères (+) et (-) sont tous deux détectés dans le sang. Après administration de SKUDEXUM 75 mg/25 mg, granulés pour solution buvable en sachet, les concentrations plasmatiques maximales des énantiomères (+) et (−) du tramadol sont respectivement de 158,9 ng/ml et 142,0 ng/ml, et sont atteintes en 38 minutes (15 minutes à 2 heures).

Distribution

Le tramadol traverse les barrières hématoencéphalique et placentaire. De très faibles quantités de la substance et de son dérivé O-déméthylé sont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1 % et 0,02 % de la dose ingérée).

Biotransformation

Chez l'homme, le tramadol est principalement métabolisé par N-déméthylation et O-déméthylation et par conjugaison des produits de l'O-déméthylation avec l'acide glucuronique. Seul l'O-déméthyltramadol est pharmacologiquement actif. Il existe des différences quantitatives interindividuelles considérables entre les autres métabolites. À ce jour, onze métabolites ont été retrouvés dans les urines. Des expériences menées sur des animaux ont montré que l'O-déméthyltramadol est 2 à 4 fois plus puissant que la molécule mère. Sa demi-vie t½β (6 volontaires sains) est de 7,9 h (5,4 à 9,6 h) et correspond approximativement à celle du tramadol.

L'inhibition de l'une ou des deux isoenzymes du cytochrome P450, CYP3A4 et CYP2D6, impliquées dans le métabolisme du tramadol, peut affecter la concentration plasmatique du tramadol ou de son métabolite actif.

Élimination

La demi-vie d'élimination t½β est de l'ordre de 6 heures, indépendamment du mode d'administration. Chez les patients de plus de 75 ans, elle peut être multipliée par 1,4.

Le tramadol et ses métabolites sont presque entièrement éliminés par voie rénale. L'excrétion urinaire cumulée est de 90 % de la radioactivité totale de la dose administrée. En cas d'altération des fonctions hépatique et rénale, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Chez des patients présentant une cirrhose hépatique, des demi-vies d'élimination de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) et de 18,5 ± 9,4 h (O-déméthyltramadol) ont été déterminées, avec dans un cas extrême des demi-vies de 22,3 h et 36 h respectivement. Chez des patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 5 ml/min), les valeurs étaient de 11 ± 3,2 h et de 16,9 ± 3 h. Dans un cas extrême, elles étaient respectivement de 19,5 h et 43,2 h.

Linéarité/non-linéarité

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire à l'intérieur de l'intervalle posologique thérapeutique.

La relation entre les concentrations sériques et l'effet analgésique est dose-dépendante, mais varie considérablement dans des cas isolés. Une concentration sérique comprise entre 100 et 300 ng/ml est généralement efficace.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Association chlorhydrate de tramadol-dexkétoprofène

Les données précliniques sur cette association issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Selon des tests in vitro et in vivo, l'association de dexkétoprofène et de tramadol n'a eu aucun effet significatif sur le système cardiovasculaire. Un effet moindre sur le transit gastro-intestinal a été observé avec l'association par rapport au tramadol en monothérapie.

Une étude de toxicité chronique de 13 semaines réalisée sur des rats a mis en évidence une dose sans effet nocif observé (DSENO) de 6 mg/kg/jour pour le dexkétoprofène et de 36 mg/kg/jour pour le tramadol (doses les plus élevées testées), et ce, que les molécules soient administrées en monothérapie ou en association (ce qui correspond aux expositions sur la base des ASC à la DSENO après des doses uniques de 25,10 et 1,38 fois l'exposition humaine au dexkétoprofène et au tramadol respectivement, à une dose clinique unique de 25 mg de dexkétoprofène et 75 mg de tramadol).

Aucune nouvelle toxicité, différente de celles décrites précédemment pour le dexkétoprofène et le tramadol, n'a été observée.

Dexkétoprofène

Les données précliniques sur le dexkétoprofène issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, immunopharmacologie et de la fonction de reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études de toxicité chronique réalisées chez la souris et le singe ont mis en évidence une dose sans effet nocif observé (DSENO) de 3 mg/kg/jour. Les principaux effets indésirables observés à fortes doses étaient l'érosion gastro-intestinale et les ulcères dont l'apparition était dose-dépendante.

Tramadol

Après administration répétée de tramadol par voies orale et parentérale pendant 6 à 26 semaines à des rats et des chiens et après administration par voie orale pendant 12 mois à des chiens, les examens hématologiques, clinique, chimiques et histologiques n'ont montré aucune modification liée à la substance. Des manifestations au niveau du système nerveux central ne sont survenues qu'après administration de doses élevées dépassant largement l'intervalle thérapeutique. Elles comprenaient une agitation, une salivation excessive, des convulsions et une réduction de la prise de poids. Les rats et les chiens ont toléré respectivement des doses orales de 20 mg/kg et de 10 mg/kg de poids corporel. Les chiens ont toléré des doses administrées par voie rectale de 20 mg/kg de poids corporel sans aucune réaction.

Chez le rat, des doses de tramadol supérieures ou égales à 50 mg/kg/jour ont entraîné des effets toxiques sur les femelles gestantes et une augmentation de la mortalité néonatale. Dans la descendance, des conséquences ont été observées sous la forme de troubles de l'ossification et de retard dans l'ouverture du vagin et des yeux. La fertilité des mâles n'a pas été altérée. Après de fortes doses (supérieures ou égales à 50 mg/kg/jour), les femelles présentaient une réduction du taux de gestation. Chez le lapin, des effets toxiques chez les femelles gestantes à des doses supérieures ou égales à 125 mg/kg ainsi que des anomalies squelettiques dans la descendance ont été observés.

Il a été retrouvé dans certains tests in vitro des preuves d'effets mutagènes. Les études in vivo n'ont montré aucun effet de ce type.

Selon les connaissances acquises à ce jour, le tramadol peut être considéré comme non mutagène.

Des études portant sur le potentiel cancérogène du chlorhydrate de tramadol ont été réalisées chez le rat et la souris. Les études chez le rat n'ont montré aucun signe en faveur d'une augmentation de l'incidence des tumeurs qui serait liée à la substance.

Dans l'étude menée chez la souris, on a observé une augmentation de l'incidence des adénomes hépatocellulaires chez les mâles (augmentation dose-dépendante et non significative à des doses supérieures ou égales à 15 mg/kg) ainsi qu'une augmentation des tumeurs pulmonaires chez les femelles de tous les groupes (augmentation significative mais non dose-dépendante).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Saccharose

Arôme citron

Acésulfame de potassium (E950)

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Conserver le médicament dans son emballage d'origine afin de le protéger de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Les granulés pour solution buvable sont fournis en sachets composés d’un film multicouche en papier/aluminium/polyéthylène (copolymérisé avec de l’acétate de vinyle) et conditionnés dans une boîte en carton.

Boîtes de 2, 3, 10, 15, 20, 50, 100 et 500 sachets.

Il est possible que toutes les présentations ne soient pas commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A.

1 AVENUE DE LA GARE

1611 LUXEMBOURG

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 487 7 8 : Granulés pour solution buvable en sachets (papier/aluminium/polyéthylène). Boîte de 2

· 34009 301 487 8 5 : Granulés pour solution buvable en sachets (papier/aluminium/polyéthylène). Boîte de 3

· 34009 301 487 9 2 : Granulés pour solution buvable en sachets (papier/aluminium/polyéthylène). Boîte de 10

· 34009 301 488 0 8 : Granulés pour solution buvable en sachets (papier/aluminium/polyéthylène). Boîte de 15

· 34009 550 556 5 5 : Granulés pour solution buvable en sachets (papier/aluminium/polyéthylène). Boîte de 20

· 34009 550 556 6 2 : Granulés pour solution buvable en sachets (papier/aluminium/polyéthylène). Boîte de 50

· 34009 550 556 7 9 : Granulés pour solution buvable en sachets (papier/aluminium/polyéthylène). Boîte de 100

· 34009 550 556 8 6 : Granulés pour solution buvable en sachets (papier/aluminium/polyéthylène). Boîte de 500

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Prescription limitée à 12 semaines.

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