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CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 12/06/2024
CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Cytarabine........................................................................................................................... 100 mg
Pour 1 ml de solution.
Chaque flacon de 1 ml contient 100 mg de cytarabine.
Chaque flacon de 5 ml contient 500 mg de cytarabine.
Chaque flacon de 10 ml contient 1 g de cytarabine.
Chaque flacon de 20 ml contient 2 g de cytarabine.
Chaque flacon de 40 ml contient 4 g de cytarabine.
Chaque flacon de 50 ml contient 5 g de cytarabine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution pour préparation injectable ou perfusion
Le produit est une solution transparente, incolore, pratiquement dépourvue de particules.
pH : 7,0 – 9,5
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement par la cytarabine doit être instauré par, ou sous la surveillance d’un médecin très expérimenté en matière de traitement par cytostatiques. Les recommandations qui peuvent être données ne sont que générales, car la leucémie aiguë est pratiquement exclusivement traitée par des associations de cytostatiques.
Les recommandations posologiques peuvent être établies en fonction du poids corporel (mg/kg) ou de l’indice de masse corporelle (mg/m2).
Les recommandations posologiques en fonction du poids corporel peuvent être converties en fonction de la surface corporelle au moyen des nomogrammes.
1. Induction de la rémission :
La posologie et la fréquence d’administration du traitement d’induction varient en fonction du schéma utilisé.
a) Traitement continu :
Les schémas posologiques ci-après ont été utilisés pour le traitement continu dans l’induction de la rémission.
i) Injection rapide : 2 mg/kg/jour constitue une dose initiale appropriée. Le traitement doit être administré pendant 10 jours, avec un contrôle quotidien des numérations sanguines. Si aucun effet anti-leucémique n’est noté et qu’aucune toxicité n’apparaît, augmenter à 4 mg/kg/jour et maintenir le traitement à cette dose jusqu’à l’obtention d’une réponse thérapeutique ou l’apparition de toxicité. Presque tous les patients peuvent être traités à ces doses jusqu’à l’apparition d’une toxicité.
ii) 0,5 – 1,0 mg/kg/jour peut être administrée par perfusion d’une durée pouvant aller jusqu’à 24 heures. Les résultats des perfusions d’une heure sont satisfaisants chez la majorité des patients. Après 10 jours, cette dose quotidienne initiale peut être augmentée à 2 mg/kg/jour en fonction de la toxicité. Il convient de poursuivre le traitement jusqu’à l’apparition d’une toxicité ou d’une rémission.
b) Traitement intermittent :
Les schémas posologiques ci-après ont été utilisés pour le traitement intermittent dans l’induction de la rémission.
i) 3-5 mg/kg/jour est administrée par voie intraveineuse chaque jour pendant cinq jours consécutifs. Après une période sans traitement de deux à neuf jours, un autre cycle de traitement est administré. Il convient de poursuivre le traitement jusqu’à l’apparition d’une toxicité ou d’une réponse thérapeutique.
Les premiers signes d’amélioration médullaire ont été rapportés comme survenant entre 7 et 64 jours (28 jours en moyenne) après le début du traitement.
En général, si un patient ne présente ni toxicité ni rémission après un essai correctement mené, il est recommandé d’être prudent lors de l’administration de doses plus fortes. En principe, les patients semblent tolérer les doses plus fortes lorsqu’elles sont administrées par injection intraveineuse rapide plutôt que par perfusion lente. Cette différence est due au métabolisme rapide de la cytarabine et en conséquence à la durée d’action courte de la dose élevée.
ii) On a utilisé la cytarabine à la posologie de 100-200 mg/m2/24 heures en perfusion continue pendant 5-7 jours en monothérapie ou en association avec d’autres cytostatiques dont, par exemple, une anthracycline. Il est possible d’administrer des cycles supplémentaires à intervalles de 2-4 semaines, jusqu’à l’obtention de la rémission ou le développement d’une toxicité inacceptable.
2. Traitement d’entretien :
La posologie d’entretien et la fréquence d’administration dépendent du protocole utilisé.
Les protocoles d’administration ci-après ont été utilisés pour le traitement continu après l’induction de la rémission.
i) Les rémissions induites par la cytarabine ou par d’autres médicaments, peuvent être maintenues par injection intraveineuse ou sous-cutanée de 1 mg/kg une ou deux fois par semaine.
ii) La cytarabine a également été utilisée à la posologie de 100-200 mg/m2 en perfusion continue pendant 5 jours à 1 mois d’intervalle, en monothérapie ou en association avec d’autres cytostatiques.
Doses élevées :
La cytarabine s’administre sous étroite surveillance médicale, en monothérapie ou en association à d’autres cytostatiques, à 2-3 g/m2, par perfusion intraveineuse, pendant 1-3 heures toutes les 12 heures pendant 2-6 jours (soit un total de 12 doses par cycle). Ne pas dépasser une dose totale de traitement de 36 g/m2. La fréquence des cycles de traitement dépend de la réponse au traitement et de la toxicité hématologique et non-hématologique. Il convient aussi de se reporter aux précautions d’emploi pour les modalités d’arrêt du traitement
Population pédiatrique
La sécurité d’emploi n’a pas été établie chez les nourrissons.
Patients insuffisants hépatiques ou rénaux :
La posologie doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
La cytarabine peut être dialysée. Par conséquent, la cytarabine ne doit donc pas être administrée immédiatement avant ou après une dialyse.
Personnes âgées :
Chez les patients âgés de plus de 60 ans, le traitement à fortes doses ne doit être administré qu’après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfice-risque.
Mode d’administration
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
CYTARABINE ACCORD doit être administré par perfusion ou injection intraveineuse, ou par injection sous-cutanée.
L’injection sous-cutanée est généralement bien tolérée, et peut être recommandée dans le cadre du traitement d’entretien.
CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml ne doit pas être administrée par voie intrathécale.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Anémie, leucopénie et thrombocytopénie d’étiologie non maligne (p. ex. aplasie médullaire) ; sauf si le médecin considère que ce traitement représente l’alternative la plus appropriée pour le patient.
Encéphalopathies dégénératives et toxiques, en particulier après avoir utilisé du méthotrexate ou après un traitement par rayonnements ionisants.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La sécurité d’emploi de ce médicament chez les nourrissons n’a pas été établie.
Mises en garde
La cytarabine est un myélosuppresseur puissant. Le traitement doit être démarré avec prudence chez les patients présentant une myélosuppression préexistante iatrogène. Les patients qui reçoivent ce médicament doivent être sous surveillance médicale étroite et au cours du traitement d’induction, doivent avoir quotidiennement une numération leucocytaire et plaquettaire. Des examens de la moelle osseuse doivent être effectués fréquemment après la disparition des cellules blastiques du sang périphérique.
Des équipements devront être disponibles pour la prise en charge des complications, potentiellement d’issue fatale, de myélosuppression (infection résultant d’une granulopénie et d’autres atteintes des défenses de l’organisme, et hémorragie secondaire à une thrombopénie).
Des réactions anaphylactiques se sont produites avec un traitement par cytarabine. Un cas d’anaphylaxie ayant entraîné un arrêt cardiopulmonaire aigu et ayant nécessité une réanimation a été rapporté. Ceci s’est produit immédiatement après l’administration intraveineuse de cytarabine.
Des toxicités sévères et parfois d’issue fatale sur le SNC, le système gastro-intestinal et les poumons (différentes de celles rapportées avec les protocoles de traitement conventionnels par cytarabine) ont été rapportés après administration de schémas posologiques expérimentaux de cytarabine. Ces réactions incluent une toxicité cornéenne réversible ; une dysfonction cérébrale et cérébelleuse, généralement réversible ; une somnolence ; des convulsions ; une ulcération gastro-intestinale sévère, y compris une pneumatose kystique intestinale, entraînant une péritonite ; une septicémie, un abcès du foie et un œdème pulmonaire.
La cytarabine s’est avérée être carcinogène chez les animaux. La possibilité d’un effet similaire doit être prise en compte lorsqu’on prévoit la prise en charge à long terme d’un patient.
Précautions d’emploi
Les patients recevant de la cytarabine doivent être étroitement surveillés. Il est impératif de procéder à une numération plaquettaire et leucocytaire fréquente. Le traitement doit être suspendu ou modifié lorsque la myélosuppression induite par le médicament a entraîné une chute du nombre de plaquettes en dessous de 50 000 ou du nombre de polynucléaires granulocytes en dessous de 1 000 par mm3. Le nombre d’éléments figurés dans le sang périphérique peut continuer à diminuer après l’arrêt du médicament, et atteindre les valeurs les plus basses 5 à 7 jours après l’interruption du traitement. S’il est indiqué, le traitement peut être repris dès l’apparition de signes certains de récupération médullaire (sur des myélogrammes successifs). Les patients chez qui le traitement est interrompu jusqu’à normalisation des valeurs de numération du sang périphérique peuvent échapper au contrôle thérapeutique.
Des neuropathies périphériques motrices et sensitives après un traitement de consolidation à fortes doses de cytarabine, de daunorubicine et d’asparaginase ont été observées, chez des patients adultes souffrant de leucémie aiguë non lymphoblastique. Les patients traités par de fortes doses de cytarabine doivent être surveillés pour vérifier l’absence d’apparition de neuropathie car une adaptation du schéma posologique peut être nécessaire pour éviter des troubles neurologiques irréversibles.
Une toxicité pulmonaire sévère et parfois fatale, un syndrome de détresse respiratoire chez l’adulte et un œdème pulmonaire ont été observés après l’administration expérimentale de forte doses de cytarabine.
Lorsque des doses intraveineuses sont administrées rapidement, les patients ont fréquemment des nausées et peuvent vomir pendant plusieurs heures après l’administration. Ce problème tend à être moins sévère lorsque le médicament est administré en perfusion.
Une sensibilité abdominale (péritonite) et une colite guaïac positive, avec une neutropénie et une thrombocytopénie concomitantes, ont été rapportées chez des patients traités avec des doses conventionnelles de cytarabine en association avec d’autres médicaments. Les patients ont répondu à une prise en charge médicale non chirurgicale.
Une paralysie ascendante progressive différée aboutissant au décès a été rapportée chez des enfants atteints de LMA après une administration intrathécale ou intraveineuse de cytarabine aux doses conventionelles, en association avec d’autres médicaments.
Patients présentant une insuffisance hépatique préexistante
Il convient de surveiller la fonction hépatique ainsi que la fonction rénale pendant le traitement par la cytarabine. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante, la cytarabine doit être administrée avec la plus grande prudence.
Une exploration régulière des fonctions médullaire, hépatique et rénale doit être effectuée chez les patients recevant de la cytarabine.
Comme les autres médicaments cytotoxiques, la cytarabine peut induire une hyperuricémie secondaire à la lyse rapide des cellules néoplasiques. Le médecin devra surveiller le taux sanguin d’acide urique du patient et prendre les mesures pharmacologiques et de soutien éventuellement nécessaires pour contrôler ce problème.
Vaccins/Effets immunosuppresseurs/Augmentation de la sensibilité aux infections.
L’administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués à des patients immunodéprimés par des traitements de chimiothérapie tels que la cytarabine peut entraîner des infections graves ou fatales. La vaccination par un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de la cytarabine. Des vaccins à virus tué ou inactivé peuvent être administrés ; cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.
Doses élevées
Le risque d’effets secondaires sur le SNC est plus élevé chez les patients ayant déjà reçu un traitement du SNC comme une chimiothérapie intrathécale ou une radiothérapie.
La transfusion concomitante de granulocytes doit être évitée car des cas d’insuffisance respiratoire sévère ont été rapportés.
Des cas de cardiomyopathie entraînant la mort ont été rapportés après l’administration d’un traitement expérimental à fortes doses par la cytarabine en association avec le cyclophosphamide, dans le cadre de la préparation à une greffe de moelle osseuse.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
5-Fluorocytosine
La 5-fluorocytosine ne doit pas être administrée avec la cytarabine car l’efficacité thérapeutique de la 5-fluorocytosine est diminuée pendant ce type de thérapie.
Digoxine
Des diminutions réversibles des concentrations plasmatiques de digoxine à l’équilibre et de l’excrétion rénale des glucosides ont été observées chez les patients recevant de la bêta-acétyl digoxine et une chimiothérapie contenant du cyclophosphamide, de la vincristine et de la prednisone, associés ou non à la cytarabine ou à la procarbazine.
Les concentrations plasmatiques de digitoxine à l’équilibre ne semblent pas modifiées. Par conséquent, la surveillance des concentrations plasmatiques de digoxine peut être indiquée chez les patients recevant des associations de chimiothérapies similaires. L’utilisation de digitoxine chez ces patients peut être considérée comme une alternative.
Gentamicine
Une étude in vitro évaluant les interactions entre la gentamicine et la cytarabine a montré un antagonisme lié à la cytarabine sur la sensibilité aux souches K. pneumoniae. Chez les patients sous cytarabine et traités par gentamycine pour une infection à K. pneumoniae, une absence de réponse thérapeutique rapide peut indiquer la nécessité de réévaluer l’antibiothérapie.
Utilisation de la cytarabine en monothérapie ou en association à d’autres médicaments immunosuppresseurs
En raison des propriétés immunosuppressives de la cytarabine, les infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophytes, en tout lieu du corps, peuvent être associées à l’utilisation de la cytarabine en monothérapie ou en association à d’autres médicaments immunosuppresseurs après l’administration de doses immunosuppressives affectant l’immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais aussi sévères et parfois mortelles.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
La cytarabine est tératogène chez certaines espèces animales. L’utilisation de cytarabine chez les femmes enceintes ou susceptibles de l’être, ne doit être envisagée qu’après une prise en considération soigneuse des bénéfices et risques potentiels.
Les femmes doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement.
Ce produit ne doit normalement pas être administré à des femmes enceintes ou à des mères qui allaitent leur enfant.
Fertilité
Il n’a pas été mené d’études de fertilité visant à évaluer la toxicité de la cytarabine sur les fonctions de reproduction. Une suppression gonadique, entraînant une aménorrhée ou une azoospermie, peut survenir chez les patient(e)s recevant le traitement par cytarabine, en particulier en association à des agents alkylants. En général, ces effets semblent être liés à la dose et à la durée du traitement, et ils peuvent être irréversibles (voir rubrique 4.8). Étant donné le potentiel mutagène de la cytarabine, qui pourrait provoquer des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains, il doit être conseillé aux hommes traités sous traitement par la cytarabine et à leurs partenaires d’utiliser une méthode contraceptive efficace durant le traitement et pendant 6 mois après le traitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables suivants ont été rapportés en association avec le traitement à la cytarabine :
Les fréquences des effets indésirables sont définies à l’aide de la convention suivante :
Très fréquent (³ 1/10)
Fréquent (³ 1/100 à < 1/10)
Peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100)
Rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000)
Très rare (< 1/10 000)
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)
Les effets indésirables de la cytarabine dépendent de la dose administrée. Les effets indésirables les plus fréquents sont de type gastro-intestinal. La cytarabine est toxique pour la moelle osseuse, et provoque des effets indésirables hématologiques.
Infections et infestations :
Peu fréquent : Septicémie (immunosuppression), cellulite au point d’injection.
Fréquence indéterminée : pneumonie, abcès hépatique
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Peu fréquent : lentigo.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent : anémie, mégaloblastose, leucopénie, thrombocytopénie.
Fréquence indéterminée : réduction du nombre des réticulocytes.
La sévérité de ces réactions dépend de la dose et de la fréquence de l’administration. Des modifications cellulaires sont à attendre au niveau de la morphologie de la moelle osseuse et des frottis de sang périphérique.
Affections du système immunitaire :
Peu fréquent : anaphylaxie.
Fréquence indéterminée : œdème allergique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent : anorexie, hyperuricémie.
Affections du système nerveux :
Fréquent : aux doses élevées, effet cérébelleux ou cérébral accompagné d’une détérioration du niveau de conscience, dysarthrie, nystagmus.
Peu fréquent : céphalées, neuropathie périphérique.
Fréquence indéterminée : toxicité neurale, névrite, sensation vertigineuse.
Affections oculaires :
Fréquent : conjonctivite hémorragique réversible (photophobie, sensation de brûlure, troubles visuels, augmentation du larmoiement), kératite.
Fréquence indéterminée : conjonctivite (peut survenir de façon concomitante à un rash).
Affections cardiaques :
Peu fréquent : péricardite.
Très rare : arythmies.
Fréquence indéterminée : bradycardie sinusale.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquent : pneumonie, dyspnée, maux de gorge.
Affections gastro-intestinales :
Fréquent : dysphagie, douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée, inflammation ou ulcération buccale/anale.
Peu fréquent : œsophagite, ulcération œsophagienne, pneumatose kystique intestinale, colite nécrosante, péritonite.
Fréquence indéterminée : pancréatite.
Affections hépatobiliaires :
Fréquent : effets réversibles sur le foie avec augmentation des taux d’enzymes hépatiques.
Peu fréquent : ictère.
Fréquence indéterminée : dysfonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent : effets indésirables réversibles sur la peau tels qu’érythème, dermatite bulleuse, urticaire, vascularite, alopécie.
Peu fréquent : ulcération cutanée, prurit.
Très rare : hidradénite eccrine neutrophilique.
Fréquence indéterminée : taches de rousseur, rash, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Peu fréquent : myalgie, arthralgie.
Affections du rein et des voies urinaires :
Fréquent : insuffisance rénale, rétention urinaire.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Fréquent : fièvre, thrombophlébite au point d’injection.
Peu fréquent : douleurs thoraciques.
Syndrome de la cytarabine (Ara-C) (effet immunoallergique):
Fièvre, myalgie, douleur osseuse, douleur thoracique occasionnelle, exanthème, conjonctivite et nausées peuvent intervenir entre 6 et 12 heures après le début du traitement. Des corticostéroïdes peuvent être envisagés en prophylaxie et en traitement. Si ces derniers s’avèrent efficaces, le traitement par la cytarabine pourra être poursuivi.
Les effets indésirables dus au traitement par des doses élevées de cytarabine, autres que ceux observés avec les doses classiques, incluent :
Toxicité hématologique :
Observée sous la forme d’une pancytopénie profonde qui peut durer 15-25 jours ainsi qu’une aplasie médullaire plus sévère que celle observée aux doses conventionnelles.
Infections et infestations :
Septicémie, abcès du foie.
Affections du système nerveux :
Après un traitement par de forte doses de cytarabine, des symptômes de type cérébral ou cérébelleux tels que changements de la personnalité, des troubles de la vigilance, une dysarthrie, une ataxie, des tremblements, un nystagmus, des céphalées, une confusion, une somnolence, des étourdissements, un coma, des convulsions, etc. apparaissent chez 8 à 37 % des patients traités. Des neuropathies périphériques motrices et sensorielles ont également été rapportées avec un traitement à dose élevée. L’incidence chez les personnes âgées (> 55 ans) peut être encore plus élevée. Les autres facteurs prédisposants sont l’insuffisance hépatique et rénale, des antécédents de traitement du SNC (par ex. radiothérapie) et l’abus d’alcool. Les troubles du SNC sont, dans la plupart des cas, réversibles.
Le risque de toxicité pour le SNC augmente si le traitement par la cytarabine – administré par voie IV à fortes doses – est associé à un autre traitement toxique pour le SNC tel qu’une radiothérapie ou un traitement à fortes doses.
Toxicité cornéenne et conjonctivale :
Une lésion réversible de la cornée et une conjonctivite hémorragique ont été décrites. Il est possible de prévenir ou de réduire ces phénomènes en administrant un corticoïde par voie ophtalmique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Eruption cutanée entraînant une desquamation, alopécie.
Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophytes localisées à n’importe quel endroit du corps, peuvent être observées suite à l’administration de cytarabine à doses immunosuppressive, seule ou en association avec d’autres molécules immunosuppressives car elles affectent l’immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais elles peuvent aussi être sévères.
Un syndrome lié à la cytarabine a été décrit. Il se caractérise par de la fièvre, une myalgie, des douleurs osseuses, plus rarement une douleur à la poitrine, une éruption maculo-papuleuse, une conjonctivite et des malaises. Il se produit en général dans les 6 et 12 heures après l’administration du médicament. Les corticostéroïdes auraient un effet bénéfique dans le traitement ou la prévention de ce syndrome. Si les symptômes de ce syndrome sont suffisamment sévères pour recourir aux corticostéroïdes, l’usage de ces derniers devrait être évalué avec la même importance que la poursuite du traitement par cytarabine. .
Affections gastro-intestinales :
Des réactions plus sévères peuvent apparaître en plus des autres symptômes fréquents, particulièrement après l’administration de fortes doses de cytarabine. Une perforation ou une nécrose intestinale avec un iléus et une péritonite ont été rapportées
Des abcès hépatiques, une hépatomégalie, un syndrome de Budd-Chiari (thrombose veineuse hépatique) et une pancréatite ont été observés après un traitement à fortes doses.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Des signes cliniques tels que ceux présents dans l’œdème pulmonaire/le SDRA peuvent apparaître, particulièrement avec le traitement à forte dose. Cette réaction est probablement due à une lésion capillaire alvéolaire. Il est difficile de faire une évaluation des fréquences (déclarées de 10 à 26% dans diverses publications), étant donné que les patients concernés faisaient généralement une rechute, où d’autres facteurs peuvent contribuer à cette réaction.
Autres :
Suite au traitement par la cytarabine, une cardiomyopathie et une rhabdomyolyse ont été rapportées. Un cas d’anaphylaxie ayant entraîné un arrêt cardiopulmonaire et ayant nécessité une réanimation a été rapporté. Ceci s’est produit immédiatement après l’administration intraveineuse de cytarabine.
Les effets indésirables gastro-intestinaux sont réduits si la cytarabine est administrée en perfusion. Il est recommandé d’administrer des glucocorticoïdes locaux pour la prévention de la conjonctivite hémorragique.
Aménorrhée et azoospermie (voir rubrique 4.6)
L’administration de la cytarabine par voie intrathécale n’est pas recommandée. Néanmoins, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec cette utilisation. Réactions systémiques attendues : myélosuppression, nausées, vomissements. Dans certains cas, une toxicité sévère pour la moelle épinière pouvant même entraîner une quadriplégie et une paralysie, une encéphalopathie nécrosante, une cécité et d’autres neurotoxicités isolées ont été rapportées.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr
Il n’existe pas d’antidote spécifique. La prise en charge recommandée en cas de surdosage inclut : arrêt du traitement, suivi par une prise en charge de la myélosuppression induite, par des transfusions de sang ou de plaquettes et l’administration d’antibiotiques, si nécessaire. Douze doses de 4,5 g/m2 en perfusion IV d’une heure toutes les 12 heures ont induit une toxicité irréversible et mortelle sur le système nerveux central.
La cytarabine peut être éliminée par hémodialyse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Analogue de la pyrimidine, code ATC : L01BC01.
La cytarabine, un analogue nucléosidique de la pyrimidine, est un agent antinéoplasique, qui inhibe la synthèse de l’acide désoxyribonucléique, spécifiquement au cours de la phase S du cycle cellulaire. Elle a également des propriétés antivirales et immunosuppressives.
Des études détaillées sur le mécanisme de la cytotoxicité in vitro suggèrent que la principale action de la cytarabine est d’inhiber la synthèse de la désoxycytidine, par l’intermédiaire de son métabolite actif triphosphaté, l’arabinofuranosyl cytosine triphosphate ou ARA-CTP, mais une inhibition des kinases cytidyliques et l’intercalation du produit dans les acides nucléiques pourraient jouer un rôle dans ses effets cytostatique et cytocides.
Les schémas à base de fortes doses de cytarabine permettent de vaincre la résistance des cellules leucémiques ne répondant plus aux doses conventionelles. Plusieurs mécanismes intervenir pour vaincre cette résistance :
Augmentations de la quantité de substrat
Augmentation du pool intracellulaire d’ARA-CTP, il existe une corrélation positive entre la rétention intracellulaire d’ARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La cytarabine est désaminée en arabinofuranosyl uracile dans le foie et les reins. Après administration intraveineuse chez l’homme, 5,8 % seulement de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans l’urine sous 12 à 24 heures, 90 % de la dose est excrétée sous forme de produit désaminé inactif, l’arabinofuranosyl uracile (ARA-U). La cytarabine semble être métabolisée rapidement, principalement par le foie et peut-être par les reins. Après l'administration intraveineuse de fortes doses, les concentrations sanguines diminuent pour devenir indétectables en 15 minutes chez la plupart des patients. Chez certains patients, les concentrations circulantes du médicament ne peuvent déjà plus être mesurées 5 minutes après l'injection. La demi-vie du médicament est de 10 minutes.
La cytarabine à fortes doses induit un pic plasmatique 200 fois plus élevé que celui observé avec le protocole thérapeutique classique. Avec un protocole thérapeutique à fortes doses, le pic du métabolite inactif, l’ARA-U, est observé après 15 minutes seulement. La clairance rénale est plus lente avec les fortes doses de cytarabine qu’avec les doses habituelles. Après une perfusion intraveineuse de cytarabine à dose forte de 1-3 g de cytarabine/m2, le taux dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est d’environ 100 - 300 nanogrammes/mL.
Le pic plasmatique est atteint environ 20–60 minutes après une injection sous-cutanée. Pour des doses comparables, le taux plasmatique après injection SC est nettement inférieur à celui obtenu après une administration intraveineuse..
5.3. Données de sécurité préclinique
Macrogol 400, trométamol (pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
Incompatibilités avec : la carbénicilline sodique, la céphalothine sodique, le sulfate de gentamicine, l’héparine sodique, le succinate sodique d’hydrocortisone l’insuline ordinaire, le méthotrexate, le 5-fluorouracile, la nafcilline sodique, l’oxacilline sodique, la pénicilline G sodique (la benzylpénicilline sodique), le succinate sodique de méthylprednisolone, et le succinate de prednisolone.
En revanche, l’incompatibilité dépend de plusieurs facteurs (p.ex., les concentrations du médicament, les diluants spécifiques utilisés, le pH résultant, la température). Pour des informations plus spécifiques relatives à la compatibilité, il convient de se reporter à des références spécialisées.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
2 ans
Stabilité après ouverture : la stabilité physico-chimique après ouverture a été démontrée dans une solution de chlorure de sodium pour préparation injectable (0,9 % p/v) et dans une solution de dextrose (5% p/v) pour préparation injectable, jusqu'à 24 heures à une température ne dépassant pas à 25°C, et jusqu’à 72 heures entre 2 et 8°C.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après ouverture relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne dépassent généralement pas 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions contrôlées et aseptiques validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Ne pas réfrigérer ni congeler.
Pour les précautions de conservation du médicament dilué, se reporter à la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Pour 1 mL :
La solution est contenue dans un flacon de 2 mL, en verre transparent de type I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 13 mm et serti d’une capsule de 13 mm, en aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.
Pour 5 mL :
La solution est contenue dans un flacon de 5 mL, en verre transparent de type I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule de 20 mm, en aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.
Pour 10 mL :
La solution est contenue dans un flacon de 10 mL, en verre transparent de type I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule de 20 mm, en aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.
Pour 20 mL :
La solution est contenue dans un flacon de 20 mL, en verre transparent de type I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule de 20 mm, en aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.
Pour 40 mL :
La solution est contenue dans un flacon de 50 mL, en verre transparent de type I, muni d’un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule de 20 mm, en aluminium bleu-roi, de type flip-off.
Pour 50 mlL:
La solution est contenue dans un flacon de 50 mL, en verre moulé transparent de type I, muni d’un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule de 20 mm, en aluminium violette, de type flip-off.
Présentations :
1 flacon de 1 mL, 5 flacons de 1 mL.
1 flacon de 5 mL, 5 flacons de 5 mL.
1 flacon de 10 mL.
1 flacon de 20 mL.
1 flacon de 40 mL.
1 flacon de 50 mL.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Destiné exclusivement à un usage unique.
Si la solution apparaît décolorée ou contient des particules visibles, elle doit être éliminée.
Après ouverture, le contenu de chaque flacon doit être immédiatement utilisé. Éliminer tout contenu non utilisé.
Les liquides de perfusion normalement utilisés pour la cytarabine sont : l’eau pour préparations injectables, les solutions salines à 0,9 %, ou les solutions de dextrose à 5 % (voir rubrique 6.3). La cytarabine pour perfusion ne doit être mélangée à aucun autre médicament, à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.
Directives relatives à la manipulation des produits cytotoxiques
Administration :
Ce produit doit être administré par, ou sous la surveillance directe d’un médecin qualifié, expérimenté dans l’utilisation des produits chimiothérapeutiques anticancéreux.
Préparation :
· La préparation des produits de chimiothérapie à administrer doit être réalisée exclusivement par des professionnels ayant été formés à l’utilisation sure de ces préparations.
· Les manipulations telles que la dilution et le transfert dans des seringues doivent être effectuées exclusivement dans les zones réservées à cet usage.
· Le personnel effectuant ces procédures doit être muni d’un équipement de protection adéquat, notamment des vêtements, des gants et des lunettes de protection.
· Il est déconseillé aux femmes enceintes de manipuler des agents chimiothérapeutiques.
Élimination et contamination :
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Placer dans un sac à déchets de haut risque (pour cytotoxiques) et incinérer à 1 100°C.
En cas de déversement, restreindre l’accès à la zone contaminée et utiliser une protection adéquate comprenant des gants et des lunettes de sécurité. Limiter l’étendue de la contamination et nettoyer la zone affectée avec du papier absorbant. Les déversements pourront également être traités avec de l’hypochlorite sodique à 5 %. La zone concernée par le déversement pourra également être lavée à grande eau. Placer le matériel contaminé dans un sac à déchets étanche pour cytotoxiques et incinérer à 1 100°C.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
635 rue de la chaude riviere
59000 LILLE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 585 313 8 5 : 1 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 585 314 4 6 : 1 ml en flacon (verre). Boîte de 5.
· 34009 585 315 0 7 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 585 316 7 5 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 5.
· 34009 585 317 3 6 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 585 319 6 5 : 20 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 550 281 6 1 : 40 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 550 281 7 8 : 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Médicament réservé à l'usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou en médecine interne.
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