Participez à la création d’un site d'informations accessibles sur les médicaments pensé pour le grand public !Inscrivez-vous ici pour le tester en avant-première, partager vos impressions, et nous aider à l’améliorer !
Participez à la création d’un site d'informations accessibles sur les médicaments pensé pour le grand public !
TERIFLUNOMIDE EG 14 mg, comprimé pelliculé sécable - Résumé des caractéristiques du produit |
 |
|
ANSM - Mis à jour le : 05/01/2024
TERIFLUNOMIDE EG 14 mg, comprimé pelliculé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Tériflunomide......................................................................................................................... 14 mg
Pour un comprimé pelliculé sécable.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 48 mg de lactose monohydraté (correspondant à 45 mg de lactose anhydre).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé sécable (comprimé)
Comprimé pelliculé de forme ronde, de couleur bleu clair, mesurant environ 7 mm de diamètre.
Le comprimé peut être divisé en doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
TERIFLUNOMIDE EG est indiqué dans le traitement des patients adultes et des patients enfants âgés de 10 ans et plus atteints de formes récurrentes rémittentes de sclérose en plaques (SEP-RR) (voir la rubrique 5.1 qui contient des informations importantes sur la population pour laquelle l’efficacité a été établie).
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de patients atteints de sclérose en plaques.
Adultes
Chez les adultes, la posologie recommandée du tériflunomide est de 14 mg une fois par jour.
Population pédiatrique (10 ans et plus)
Chez les patients pédiatriques (âgés de 10 ans et plus), la dose recommandée dépend du poids corporel :
· Patients pédiatriques dont le poids corporel est > 40 kg : 14 mg une fois par jour.
· Patients pédiatriques dont le poids corporel est ≤ 40 kg : 7 mg une fois par jour.
Pour les patients pédiatriques dont le poids corporel est ≤ 40 kg, le comprimé pelliculé sécable de TERIFLUNOMIDE EG peut être divisé en deux doses égales, afin de fournir une dose précise de 7 mg ou de faciliter l'administration.
Les patients pédiatriques qui atteignent un poids corporel stable supérieur à 40 kg doivent poursuivre le traitement avec 14 mg une fois par jour.
Les comprimés pelliculés peuvent être pris avec ou sans aliments.
Populations particulières
Sujets âgés
Chez les patients âgés de 65 ans et plus, TERIFLUNOMIDE EG doit être utilisé avec prudence en raison de données insuffisantes de sécurité et d’efficacité.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et non dialysés.
Les patients présentant une insuffisance rénale sévère et dialysés n'ont pas été évalués. Le tériflunomide est contre-indiqué dans cette population (voir rubrique 4.3).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Le tériflunomide est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique (âgée de moins de 10 ans)
La sécurité et l'efficacité du tériflunomide chez les enfants âgés de moins de 10 ans n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Les comprimés pelliculés sont à prendre par voie orale. Les comprimés doivent être avalés avec un peu d'eau.
Le comprimé pelliculé sécable peut être divisé en deux doses égales, si nécessaire, afin de fournir une dose précise ou afin de faciliter l'administration.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Grossesse ou femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception fiable pendant le traitement par tériflunomide et tant que la concentration plasmatique de tériflunomide est supérieure à 0,02 mg/L (voir rubrique 4.6). Une grossesse doit être exclue avant de débuter le traitement (voir rubrique 4.6).
Allaitement (voir rubrique 4.6).
Patients en état d'immunodéficience sévère, par exemple le syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).
Patients atteints d’insuffisance médullaire ou d'anémie, de leucopénie, de neutropénie ou de thrombopénie significative.
Patients atteints d'une infection active sévère non résolue (voir rubrique 4.4).
Patients présentant une insuffisance rénale sévère dialysés, en l’absence d'expérience clinique suffisante dans cette population.
Patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas de syndrome néphrotique.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Surveillance
Avant le traitement
Avant de commencer le traitement par tériflunomide, les paramètres suivants doivent être évalués :
· Pression artérielle
· Alanine aminotransférase/Sérum glutamopyruvate transférase (ALAT/SGPT)
· Formule sanguine complète, incluant formule leucocytaire et numération plaquettaire.
Pendant le traitement
Pendant le traitement par tériflunomide, les paramètres suivants doivent être contrôlés :
· Pression artérielle
o Contrôle périodique
· Alanine aminotransférase/Sérum glutamopyruvate transférase (ALAT/SGPT)
o Les enzymes hépatiques doivent être dosées au moins toutes les quatre semaines pendant les 6 premiers mois de traitement et régulièrement par la suite
o Envisager des dosages supplémentaires lorsque le tériflunomide est prescrit à des patients présentant des troubles hépatiques préexistants ou prescrit avec des médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques ou en fonction de l’apparition de signes et symptômes cliniques tels que nausées inexpliquées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie, ictère et/ou urines foncées. Les enzymes hépatiques doivent être dosées toutes les deux semaines pendant les 6 premiers mois de traitement et au moins toutes les 8 semaines par la suite pendant au moins 2 ans après l’instauration du traitement.
o En cas d’ALAT (SGPT) augmentées entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, le dosage doit être effectué toutes les semaines.
· Une formule sanguine complète doit être réalisée en fonction des signes et symptômes cliniques (par exemple, infections) apparaissant pendant le traitement.
Procédure d'élimination accélérée
Le tériflunomide est éliminé lentement du plasma. En l'absence de procédure d'élimination accélérée, 8 mois en moyenne sont nécessaires pour atteindre une concentration plasmatique inférieure à 0,02 mg/L. Cependant, chez certains patients, la clairance de la substance peut durer jusqu'à 2 ans. Une procédure d'élimination accélérée peut être mise en place à tout moment après l'arrêt du traitement par tériflunomide (voir rubriques 4.6 et 5.2 pour les détails de la procédure).
Effets hépatiques
Des élévations des enzymes hépatiques ont été observées chez les patients traités par tériflunomide (voir rubrique 4.8). Ces élévations sont principalement survenues au cours des 6 premiers mois de traitement.
Des cas de lésions hépatiques induites par une drogue ou un médicament (DILI) ont été observés au cours du traitement par tériflunomide, pouvant parfois engager le pronostic vital. La plupart des cas de DILI sont survenus dans un délai de plusieurs semaines ou plusieurs mois après l’instauration du traitement par tériflunomide, mais des DILI peuvent également survenir après une utilisation prolongée.
Le risque d’augmentation des enzymes hépatiques et de DILI sous tériflunomide peut être majoré chez les patients atteints d'un trouble hépatique préexistant, chez les patients traités par des médicaments hépatotoxiques concomitants et/ou qui consomment de grandes quantités d’alcool. Ces patients doivent donc être surveillés attentivement afin de détecter tout signe ou symptôme d’atteinte hépatique.
Le traitement par tériflunomide doit être interrompu et une procédure d’élimination accélérée doit être envisagée en cas de suspicion d’atteinte hépatique. En cas de confirmation d'élévation des enzymes hépatiques (supérieure à 3 fois la LSN [limite supérieure de la normale]), le traitement par tériflunomide doit être interrompu.
En cas d’arrêt du traitement, le suivi de la fonction hépatique doit être poursuivi jusqu’à la normalisation des taux de transaminases.
Hypoprotéinémie
Le tériflunomide se liant fortement aux protéines et la liaison étant influencée par les concentrations d'albumine, les concentrations plasmatiques du tériflunomide libre devraient augmenter chez les patients atteints d'hypoprotéinémie, par exemple en cas de syndrome néphrotique. Le tériflunomide ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'hypoprotéinémie sévère.
Pression artérielle
La pression artérielle peut augmenter au cours du traitement par tériflunomide (voir rubrique 4.8). La pression artérielle doit être mesurée avant le début du traitement par tériflunomide et à intervalles réguliers par la suite. Toute élévation de la pression artérielle doit être prise en charge de façon appropriée avant et pendant le traitement par tériflunomide.
Infections
L’instauration du traitement par tériflunomide doit être retardée chez les patients atteints d'une infection active sévère non résolue.
Dans des études contrôlées contre placebo, aucune augmentation du nombre d'infections graves n’a été observée avec le tériflunomide (voir rubrique 4.8). Néanmoins, compte tenu de l’effet immunomodulateur du tériflunomide, en cas d’infection grave, il convient d’envisager une interruption du traitement et le rapport bénéfice/risque doit être réévalué avant toute reprise du traitement. En raison de sa demi-vie longue, une procédure d'élimination accélérée par administration de cholestyramine ou de charbon actif peut être envisagée.
Les patients traités par tériflunomide doivent être informés de la nécessité de signaler tout symptôme d'infection à un médecin. Les patients atteints d'infections aiguës ou chroniques actives ne doivent pas commencer le traitement par tériflunomide avant la résolution de la ou des infections.
La sécurité d’emploi du tériflunomide chez des personnes porteuses d'une infection latente par la tuberculose n’est pas connue, le dépistage de la tuberculose n'étant pas systématiquement réalisé dans les études cliniques. Les patients ayant un dépistage de tuberculose positif doivent recevoir un traitement médical standard avant le début du traitement.
Réactions respiratoires
Un cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ainsi que des cas d'hypertension pulmonaire ont été rapportés avec le tériflunomide après commercialisation.
Le risque de PID peut être majoré chez les patients avec des antécédents de PID.
Une PID peut survenir à tout moment pendant le traitement avec un tableau clinique variable.
Une PID peut être d’issue fatale. L’apparition ou l’aggravation de symptômes pulmonaires, tels que toux persistante et dyspnée, peuvent justifier un arrêt du traitement et des examens complémentaires, si nécessaire. Si l’arrêt du médicament est nécessaire, une procédure d'élimination accélérée doit être envisagée.
Effets hématologiques
Une diminution moyenne du nombre des globules blancs (GB) inférieure à 15 % par rapport à l’inclusion a été observée (voir rubrique 4.8). Par mesure de précaution, il conviendra de disposer d’une numération de formule sanguine complète, incluant formule leucocytaire et numération plaquettaire, avant d’instaurer un traitement et d’en réaliser au cours du traitement en fonction des signes et symptômes cliniques (par exemple, infections).
Le risque de trouble hématologique est accru chez les patients présentant une anémie, une leucopénie et/ou une thrombopénie pré-existante, ainsi que chez ceux atteints de troubles médullaires ou à risque d'aplasie médullaire. En présence de ces effets, la procédure d'élimination accélérée (voir ci-dessus) visant à réduire les concentrations plasmatiques de tériflunomide doit être envisagée.
En cas de réactions hématologiques sévères, y compris de pancytopénie, le tériflunomide et tout traitement myélosuppresseur concomitant doivent être interrompus et une procédure d'élimination accélérée du tériflunomide doit être envisagée.
Réactions cutanées
Des cas de réactions cutanées graves parfois fatales y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés avec le tériflunomide.
En présence de réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses (stomatite ulcérative) évocatrices de réactions cutanées généralisées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique [syndrome de Lyell] ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques), le tériflunomide et tout autre traitement potentiellement associé doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être mise en place immédiatement. Dans ce cas, les patients ne devront plus être réexposés au tériflunomide (voir rubrique 4.3).
Une nouvelle poussée de psoriasis (notamment psoriasis pustuleux) et une aggravation d’un psoriasis préexistant ont été rapportées pendant l’utilisation du tériflunomide. Un arrêt du traitement et l’instauration d’une procédure d’élimination accélérée peuvent être envisagés en fonction de la maladie et des antécédents médicaux du patient.
Neuropathie périphérique
Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez les patients traités par tériflunomide (voir rubrique 4.8). L'état de la plupart des patients s'est amélioré après l'arrêt du traitement par tériflunomide. Cependant, une grande variabilité entre les patients a été observée concernant l’évolution de leur état ; pour certains d’entre eux la neuropathie a été résolutive et pour d’autres des symptômes ont persisté. Si un patient sous tériflunomide développe une neuropathie périphérique confirmée, l'arrêt du traitement par tériflunomide et l’instauration d’une procédure d'élimination accélérée doivent être envisagés.
Vaccination
Deux études cliniques ont démontré la sécurité et l’efficacité de la vaccination par néoantigènes inactivés (première vaccination), ou antigène de rappel (réexposition) lors d’un traitement par tériflunomide. L’utilisation de vaccins vivants atténués peut entraîner un risque d’infections et doit donc être évitée.
Traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
Le léflunomide étant la molécule précurseur du tériflunomide, il est déconseillé de les administrer en même temps.
La co-administration de traitements antinéoplasiques ou immunosuppresseurs utilisés dans le traitement de la SEP n'a pas été évaluée. Des études de sécurité, au cours desquelles le tériflunomide a été administré en association avec de l'interféron bêta ou avec de l'acétate de glatiramère pendant un maximum d'un an, n'ont révélé aucun risque particulier mais une fréquence d'effets indésirables plus élevée a été observée par rapport au groupe tériflunomide en monothérapie. La sécurité à long terme de ces associations dans le traitement de la sclérose en plaques n'a pas été établie.
Changement de traitement
Sur la base des données cliniques relatives à l'administration concomitante de tériflunomide, en association avec de l’interféron bêta ou de l’acétate de glatiramère, aucune fenêtre thérapeutique n’est nécessaire lors d’un changement de traitement de l’interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère au tériflunomide ou vice versa.
En raison de la demi-vie longue du natalizumab, une exposition concomitante, et par conséquent les effets immunitaires cumulatifs, pourraient être prolongés jusqu'à 2 ou 3 mois après l'interruption du natalizumab en cas de relais immédiat du traitement par tériflunomide. Il convient d’être prudent lors du passage d'un traitement par natalizumab au tériflunomide.
Compte tenu de la demi-vie du fingolimod, une fenêtre thérapeutique de 6 semaines est nécessaire afin d'assurer l’élimination du produit. Un délai de 1 à 2 mois est requis pour permettre aux lymphocytes de revenir à un taux normal après l'arrêt du fingolimod. L’instauration du traitement par tériflunomide pendant cet intervalle entraînerait une exposition concomitante au fingolimod. Compte tenu de l'effet cumulatif possible sur le système immunitaire, il convient d’être prudent.
Chez les patients atteints de SEP, après une administration de doses répétées de 14 mg, la t1/2z médiane était d'environ 19 jours. En cas d'arrêt du traitement par tériflunomide, l’instauration d'un autre traitement dans un intervalle d’environ 5 demi-vies (environ 3,5 mois, bien que ce délai puisse être plus long chez certains patients) entraînerait une exposition concomitante au tériflunomide. Il convient d’être prudent compte tenu d’un possible effet additif sur le système immunitaire.
Interférence avec le dosage du calcium ionisé
Sous traitement par léflunomide et/ou tériflunomide (le métabolite actif du léflunomide), le dosage du calcium ionisé peut être faussement diminué selon le type d’appareil utilisé pour mesurer le calcium ionisé (par exemple, appareil analysant les gaz du sang). Par conséquent, la validité des diminutions du taux de calcium ionisé observé doit être remise en question chez les patients traités par léflunomide ou tériflunomide. En cas de doute, il est recommandé de doser le calcium sérique total ajusté à l’albumine.
Population pédiatrique
Pancréatite
Dans l’essai clinique mené chez les patients pédiatriques, des cas de pancréatites, certaines aiguës, ont été observés chez des patients recevant du tériflunomide (voir rubrique 4.8). Les symptômes cliniques comprenaient des douleurs abdominales, des nausées et/ou des vomissements. Les taux d’amylase et de lipase sériques étaient élevés chez ces patients. Le délai d’apparition allait de quelques mois à trois ans. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite. En cas de suspicion de pancréatite, des analyses des enzymes pancréatiques et des paramètres biologiques associés doivent être effectuées. Si la pancréatite est confirmée, le tériflunomide doit être interrompu et une procédure d’élimination accélérée doit être instaurée (voir rubrique 5.2).
Excipients
Les comprimés de TERIFLUNOMIDE EG contiennent du lactose et du sodium.
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacocinétiques d'autres substances avec le tériflunomide
La voie de biotransformation principale du tériflunomide est l'hydrolyse, l'oxydation constituant une voie secondaire.
Inducteurs puissants des cytochromes P450 (CYP) et des protéines de transport
La co-administration de doses répétées (600 mg une fois par jour pendant 22 jours) de rifampicine (un inducteur de CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), ainsi que d'un inducteur des transporteurs d’efflux glycoprotéine P (P-gp) et protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), avec du tériflunomide (70 mg en dose unique) a entraîné une baisse d'environ 40 % de l'exposition au tériflunomide. La rifampicine et d'autres inducteurs puissants connus des CYP et des transporteurs tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et le millepertuis doivent être utilisés avec prudence pendant le traitement par tériflunomide.
Cholestyramine ou charbon actif
Il est déconseillé de traiter les patients sous tériflunomide avec de la cholestyramine ou du charbon actif car cela entraîne une diminution rapide et significative de la concentration plasmatique, à moins que l’élimination accélérée soit le but recherché. Le mécanisme pourrait impliquer l'interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la dialyse gastro-intestinale du tériflunomide.
Interactions pharmacocinétiques du tériflunomide avec d'autres substances
Effet du tériflunomide sur le substrat de CYP2C8 : répaglinide
La Cmax moyenne et l’ASC du répaglinide ont augmenté (multiplication par 1,7 et 2,4, respectivement) après l'administration de doses répétées de tériflunomide, suggérant que le tériflunomide inhibe le CYP2C8 in vivo. Les médicaments métabolisés par le CYP2C8, tels que le répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou la rosiglitazone, doivent donc être utilisés avec prudence pendant le traitement par tériflunomide.
Effet du tériflunomide sur les contraceptifs oraux : 0,03 mg d'éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel
Une augmentation de la Cmax moyenne et de l'ASC0-24 (multiplication par 1,58 et 1,54, respectivement) de l'éthinylestradiol et de la Cmax moyenne et de l'ASC0-24 (multiplication par 1,33 et 1,41, respectivement) du lévonorgestrel ont été observées après l'administration de doses répétées de tériflunomide. Bien que cette interaction avec le tériflunomide ne soit pas supposée nuire à l'efficacité des contraceptifs oraux, il convient d’en tenir compte lors du choix ou de l’adaptation d’un traitement par contraceptif oral utilisé en association avec le tériflunomide.
Effet du tériflunomide sur le substrat du CYP1A2 : caféine
L'administration de doses répétées de tériflunomide a diminué la Cmax moyenne et l'ASC de la caféine (substrat du CYP1A2) de 18 % et 55 %, respectivement. Le tériflunomide pourrait donc être un faible inducteur du CYP1A2 in vivo. Par conséquent, les médicaments métabolisés par le CYP1A2 (tels que la duloxétine, l'alosétron, la théophylline et la tizanidine) doivent être utilisés avec prudence pendant le traitement par tériflunomide, car l’efficacité de ces médicaments pourrait être diminuée.
Effet du tériflunomide sur la warfarine
L'administration de doses répétées de tériflunomide n'a eu aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques de la S-warfarine, indiquant que le tériflunomide n'est ni un inhibiteur ni un inducteur du CYP2C9. Néanmoins, une baisse de 25 % du rapport normalisé international (INR) a été observée lors de l'administration concomitante du tériflunomide avec la warfarine par comparaison avec la warfarine seule. En cas de co-administration de la warfarine avec le tériflunomide, un suivi particulier et une surveillance de l'INR sont donc recommandés.
Effet du tériflunomide sur les substrats des transporteurs d’anions organiques de type 3 (OAT3)
La Cmax moyenne et l'ASC du céfaclor ont augmenté (multiplication par 1,43 et 1,54, respectivement) après l'administration de doses répétées de tériflunomide, suggérant que le tériflunomide inhibe l'OAT3 in vivo. Il convient donc d’être prudent lors de l’administration concomitante du tériflunomide avec des substrats de l'OAT3, tels que le céfaclor, la benzylpénicilline, la ciprofloxacine, l'indométacine, le kétoprofène, le furosémide, la cimétidine, le méthotrexate et la zidovudine.
Effet du tériflunomide sur la BCRP (protéine de résistance du cancer du sein) et/ou sur les polypeptides transporteurs d’anions organiques B1 et B3 (OATP1B1/B3)
La Cmax moyenne et l'ASC de la rosuvastatine ont augmenté (multiplication par 2,65 et 2,51, respectivement) après l'administration de doses répétées de tériflunomide. Cette augmentation de l'exposition plasmatique à la rosuvastatine n'a toutefois eu aucun impact apparent sur l'activité de l'HMG-CoA réductase. Il est recommandé de réduire la dose de rosuvastatine de 50 % en cas de co-administration avec le tériflunomide. Il convient d’être prudent lors de l’administration concomitante de tériflunomide avec d’autres substrats du BCRP (p. ex., méthotrexate, topotécan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) et de la famille OATP, en particulier les inhibiteurs de l'HMG-Co réductase (p. ex., simvastatine, atorvastatine, pravastatine, méthotrexate, natéglinide, répaglinide, rifampicine) et de surveiller attentivement les patients afin de détecter tout signe ou symptôme d'exposition excessive aux médicaments et d’envisager une réduction de dose le cas échéant.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Utilisation chez les hommes
Le risque de toxicité embryo-fœtale via le père traité par tériflunomide est considéré comme faible (voir rubrique 5.3).
Grossesse
Les données sur l'utilisation du tériflunomide chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique 5.3).
Le tériflunomide peut provoquer des anomalies congénitales graves lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Le tériflunomide est contre-indiqué en cas de grossesse (voir rubrique 4.3).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant et après un traitement par tériflunomide, tant que la concentration plasmatique en tériflunomide reste supérieure à 0,02 mg/L. Pendant cette période, tout projet d'interruption ou de changement de contraception doit être discuté avec le médecin traitant. Les jeunes filles et/ou leurs parents/soignants doivent être informés de la nécessité de contacter le médecin traitant au moment des premières règles de la jeune fille traitée par tériflunomide. Des informations sur la contraception et le risque éventuel pour le fœtus doivent être fournies aux patientes nouvellement en âge de procréer. L'orientation vers un gynécologue doit être envisagée.
La patiente doit être informée qu’elle doit arrêter de prendre le tériflunomide et immédiatement avertir son médecin en cas de retard des règles ou de tout autre signe évocateur d’un début de grossesse, afin de pratiquer un test de grossesse. En cas de résultat positif, le médecin et la patiente doivent discuter du risque pour la grossesse. La procédure d’élimination accélérée décrite ci-dessous permet, dès le premier retard des règles, de réduire le risque encouru par le fœtus en diminuant rapidement la concentration plasmatique en tériflunomide chez la mère.
Les femmes traitées par tériflunomide qui souhaitent désirent une grossesse doivent arrêter le médicament et commencer une procédure d'élimination accélérée afin d’obtenir plus rapidement une diminution de la concentration en tériflunomide en-dessous du seuil de 0,02 mg/L (voir ci-dessous).
En l'absence de procédure d'élimination accélérée, les concentrations plasmatiques de tériflunomide restent généralement supérieures à 0,02 mg/L pendant 8 mois en moyenne, bien que chez certaines patientes ce délai puisse atteindre 2 ans. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de tériflunomide doivent être mesurées avant tout projet de grossesse. Lorsque la concentration plasmatique de tériflunomide est inférieure à 0,02 mg/L, un deuxième dosage doit être réalisé après un délai minimal de 14 jours. Aucun risque pour le fœtus n’est attendu si la concentration plasmatique de tériflunomide lors de ces deux dosages est inférieure à 0,02 mg/L.
Procédure d'élimination accélérée
Après l’arrêt du traitement par tériflunomide :
· administration de 8 g de cholestyramine 3 fois par jour pendant 11 jours (ou 4 g de cholestyramine trois fois par jour en cas de problème de tolérance de la dose de 8 g de cholestyramine 3 fois par jour),
· il est également possible d'administrer 50 g de poudre de charbon actif toutes les 12 heures pendant 11 jours.
Après avoir suivi l'une ou l’autre des procédures d'élimination accélérée, il est cependant nécessaire de vérifier la concentration plasmatique à l'aide de 2 dosages réalisés à au moins 14 jours d’intervalle et de prévoir un mois et demi entre la date de première détection d'une concentration plasmatique inférieure à 0,02 mg/L et la date de fécondation.
La cholestyramine et la poudre de charbon actif pouvant l’un et l’autre influencer l'absorption des œstrogènes et des progestatifs, la fiabilité des contraceptifs oraux ne peut être garantie pendant la procédure d'élimination accélérée par administration de cholestyramine ou de charbon actif. L'utilisation d'autres méthodes de contraception est recommandée.
Allaitement
Les études menées chez l'animal ont mis en évidence un passage du tériflunomide dans le lait maternel. Le tériflunomide est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Les résultats d'études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d’effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Malgré le manque de données chez l’Homme, aucun effet n'est attendu sur la fertilité de l'homme ou de la femme.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des effets indésirables tels que sensations vertigineuses ont été rapportés avec le léflunomide, la molécule précurseur. Ce type d’effets peut affecter la capacité de concentration du patient et sa vitesse de réaction. Dans ce cas, les patients doivent s'abstenir de conduire et d'utiliser des machines.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par tériflunomide (7 mg et 14 mg) étaient respectivement : céphalées (17,8 %, 15,7 %), diarrhée (13,1 %, 13,6 %), ALAT augmentées (13 %, 15 %), nausées (8 %, 10,7 %) et alopécie (9,8 %, 13,5 %). En général, les céphalées, la diarrhée, les nausées et l'alopécie étaient d'intensité légère à modérée, transitoires et nécessitant rarement l'interruption du traitement.
Le tériflunomide est le principal métabolite du léflunomide. Le profil de sécurité du léflunomide chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d'arthrite psoriasique peut être pris en considération en cas de prescription du tériflunomide à des patients atteints de SEP.
Tableau listant les effets indésirables
Le tériflunomide a été évalué sur un total de 2 267 patients exposés au tériflunomide (1 155 à une dose de 7 mg et 1 112 à une dose de 14 mg) une fois par jour pendant une durée médiane d'environ 672 jours dans le cadre de quatre études contrôlées contre placebo (1 045 et 1 002 patients dans les groupes tériflunomide 7 mg et 14 mg, respectivement) et d'une étude contre comparateur actif (110 patients dans chacun des groupes de traitement par tériflunomide) portant sur des patients adultes atteints de formes récurrentes de SEP.
Vous trouverez ci-dessous la liste des effets indésirables rapportés avec le tériflunomide (tériflunomide 7 mg ou 14 mg) chez les patients adultes dans le cadre d'études cliniques contrôlées contre placebo. Les fréquences ont été définies à l’aide de la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant.
|
Classe de systèmes d'organes |
Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
Très rare |
Fréquence indéterminée |
|
Infections et infestations |
|
Grippe Infection des voies aériennes supérieures Infection des voies urinaires Bronchite Sinusite Pharyngite Cystite Gastro-entérite virale Herpès buccal Infection dentaire Laryngite Tinea pedis (pied d'athlète) |
Infections sévères, y compris sepsisa |
|
|
|
|
Affections hématologiques et du système lymphatique |
|
Neutropénieb, Anémie |
Thrombopénie légère (plaquettes < 100 G/L) |
|
|
|
|
Affections du système immunitaire |
|
Réactions allergiques légères |
Réactions d’hypersensibilité (immédiate ou retardée), y compris anaphylaxie et angiœdème |
|
|
|
|
Affections psychiatriques |
|
Anxiété |
|
|
|
|
|
Affections du système nerveux |
Céphalées |
Paresthésies Sciatique Syndrome du canal carpien |
Hyperesthésie, Névralgie, Neuropathie périphérique |
|
|
|
|
Affections cardiaques |
|
Palpitations |
|
|
|
|
|
Affections vasculaires |
|
Hypertensionb |
|
|
|
|
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
|
|
Pneumopathie interstitielle diffuse |
|
|
Hypertension pulmonaire |
|
Affections gastro-intestinales |
Diarrhée Nausées |
Pancréatiteb,c Douleurs abdominales hautes Vomissements Douleurs dentaires |
Stomatite Colite |
|
|
|
|
Affections hépatobiliaires |
Alanine aminotransférase (ALAT) augmentéeb |
Gamma-glutamyltransférase (gamma-GT) augmentéeb Aspartate aminotransférase augmentéeb |
|
Hépatite aiguë |
|
Lésion hépatique induite par une drogue ou un médicament (DILI) |
|
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
|
|
Dyslipidémie |
|
|
|
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Alopécie |
Rash Acné |
Atteintes unguéales Psoriasis (y compris pustuleux)a,b Réactions cutanées sévèresa |
|
|
|
|
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
|
Douleur musculosquelettique Myalgie Arthralgie |
|
|
|
|
|
Affections du rein et des voies urinaires |
|
Pollakiurie |
|
|
|
|
|
Affections des organes de reproduction et du sein |
|
Ménorragie |
|
|
|
|
|
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
|
Douleur Asthéniea |
|
|
|
|
|
Investigations |
|
Poids diminué Neutrophiles diminuésb Globules blancs diminuésb Créatine phosphokinase sanguine augmentée |
|
|
|
|
|
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures |
|
|
Douleur post-traumatique |
|
|
|
a Veuillez-vous référer au paragraphe correspondant pour une description détaillée
b Voir rubrique 4.4
c La survenue de l’événement est « fréquente » chez l’enfant sur la base d’une étude clinique contrôlée en pédiatrie ; la survenue de l’événement est « peu fréquente » chez l’adulte
Description de certains effets indésirables
Alopécie
Une alopécie rapportée sous la forme d'un amincissement des cheveux, d’une diminution de la masse capillaire ou d’une chute de cheveux, associée ou non à un changement de texture des cheveux, a été observée chez 13,9 % des patients traités par 14 mg de tériflunomide, contre 5,1 % des patients sous placebo. La plupart des cas ont été décrits comme une chute de cheveux diffuse ou généralisée sur l'ensemble du cuir chevelu (aucune perte de cheveux complète n'a été rapportée) et sont généralement survenus au cours des 6 premiers mois, avec une résolution observée chez 121 patients sur 139 patients traités par tériflunomide 14 mg (87,1 %). Le traitement a été interrompu en raison d’une alopécie chez 1,3 % des patients du groupe tériflunomide 14 mg, respectivement, contre 0,1 % dans le groupe placebo.
Effets hépatiques
Les résultats suivants ont été obtenus au cours des études contrôlées contre placebo chez les patients adultes :
|
ALAT augmentée (d’après les résultats de laboratoire) par rapport aux valeurs initiales — Population de sécurité des études contrôlées contre placebo |
||
|
|
Placebo (n = 997) |
Tériflunomide 14 mg (n = 1 002) |
|
>3 LSN |
66/994 (6,6 %) |
80/999 (8,0 %) |
|
>5 LSN |
37/994 (3,7 %) |
31/999 (3,1 %) |
|
>10 LSN |
16/994 (1,6 %) |
9/999 (0,9 %) |
|
>20 LSN |
4/994 (0,4 %) |
3/999 (0,3 %) |
|
ALAT >3 LSN et Bilirubine totale >2 LSN |
5/994 (0,5 %) |
3/999 (0,3 %) |
De faibles augmentations des transaminases et des ALAT inférieures ou égales à 3 fois la LSN ont été plus fréquemment observées dans les groupes traités par tériflunomide que dans le groupe placebo. La fréquence des élévations supérieures à 3 fois la LSN était comparable entre les groupes de traitement. Ces élévations de transaminases sont généralement survenues au cours des 6 premiers mois de traitement et ont été réversibles après l'arrêt du traitement avec un retour à la normale dans un délai de plusieurs mois à plusieurs années.
Effets sur la pression artérielle
Les résultats suivants ont été obtenus au cours des études contrôlées contre placebo chez les patients adultes :
· La pression artérielle systolique était > 140 mm Hg chez 19,9 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide, contre 15,5 % des patients du groupe placebo ;
· La pression artérielle systolique était > 160 mm Hg chez 3,8 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide, contre 2,0 % des patients du groupe placebo ;
· La pression artérielle diastolique était > 90 mm Hg chez 21,4 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide, contre 13,6 % des patients du groupe placebo.
Infections
Dans les études contrôlées contre placebo chez les patients adultes, il n’a pas été observé d’augmentation du nombre d’infections graves avec le tériflunomide 14 mg (2,7 %) par rapport au groupe placebo (2,2 %). Des infections opportunistes graves sont apparues chez 0,2 % des patients dans chaque groupe de traitement. Des infections sévères incluant les sepsis, parfois d’évolution fatale ont été rapportées après la commercialisation.
Effets hématologiques
Une diminution moyenne du nombre des globules blancs (GB) < 15 % par rapport aux valeurs initiales et concernant essentiellement les neutrophiles et les lymphocytes, a été observée dans les essais contrôlés contre placebo chez les patients adultes ; une diminution plus importante a cependant été constatée chez certains patients. En moyenne, la diminution du nombre de globules blancs est apparue pendant les 6 premières semaines et s’est stabilisée au cours du traitement à un taux toutefois inférieur aux valeurs initiales (diminution inférieure à 15 % par rapport aux valeurs initiales). L'effet sur la numération des globules rouges (GR) (<2 %) et plaquettaire (<10 %) était moins prononcé.
Neuropathie périphérique
Dans les études contrôlées contre placebo chez les patients adultes, des cas de neuropathie périphérique, y compris de polyneuropathie et de mononeuropathie (par exemple, syndrome du canal carpien), ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par tériflunomide que chez les patients du groupe placebo. Dans les études pivots contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie périphérique ont été confirmés par des études de conduction nerveuse chez 1,9 % (17 patients sur 898) des sujets traités par tériflunomide 14 mg, contre 0,4 % (4 patients sur 898) des sujets du groupe placebo. Le traitement a été arrêté chez 5 patients atteints de neuropathie périphérique traités par tériflunomide 14 mg. Une guérison a été observée chez 4 de ces patients après l'arrêt du traitement.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Bien que le tériflunomide ne semble pas augmenter le risque d’apparition d’une affection maligne dans les essais cliniques, d’autres médicaments qui agissent sur le système immunitaire augmentent ce risque, en particulier le risque de pathologies lymphoprolifératives (effet de classe).
Réactions cutanées sévères
Des cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés avec le tériflunomide depuis la commercialisation (voir rubrique 4.4)
Asthénie
Au cours des études contrôlées versus placebo chez les patients adultes, la fréquence des asthénies était de respectivement 2,0 %, 1,6 % et 2,2 % dans les groupes placebo, tériflunomide 7 mg et tériflunomide 14 mg.
Psoriasis
Au cours des études contrôlées contre placebo, la fréquence de psoriasis était respectivement de 0,3 %, 0,3 % et 0,4 % dans les groupes placebo, tériflunomide 7 mg et tériflunomide 14 mg.
Affections gastro-intestinales
De rares cas de pancréatites associées au tériflunomide ont été rapportés chez l’adulte durant la période post-commercialisation, y compris des pancréatites nécrosantes et des pseudokystes pancréatiques. Une atteinte pancréatique susceptible d’entraîner une hospitalisation et/ou de nécessiter un traitement adapté peut survenir à tout moment pendant le traitement par tériflunomide.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité observé chez les patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) recevant du tériflunomide quotidiennement était globalement similaire à celui observé chez les patients adultes. Toutefois, dans l’étude pédiatrique (166 patients : 109 dans le groupe tériflunomide et 57 dans le groupe placebo), durant la phase en double aveugle, des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1,8 % (2/109) des patients traités par tériflunomide, contre aucun cas dans le groupe placebo. L’un de ces événements a entraîné une hospitalisation et a nécessité un traitement adapté. Chez les patients pédiatriques traités par tériflunomide dans la phase en ouvert de l’étude, 2 cas supplémentaires de pancréatite (l’un ayant été rapporté comme un événement grave, l’autre étant un événement non grave d’intensité légère) et un cas de pancréatite aiguë grave (avec pseudo-papillome) ont été rapportés. Chez deux de ces 3 patients, la pancréatite a entraîné une hospitalisation. Les symptômes cliniques comprenaient des douleurs abdominales, des nausées et/ou des vomissements, et les taux d’amylase et de lipase sériques étaient élevés chez ces patients. Tous les patients se sont rétablis après l’arrêt du traitement et l’instauration d’une procédure d’élimination accélérée (voir rubrique 4.4) et d’un traitement adapté.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment dans la population pédiatrique que dans la population adulte :
· Une alopécie a été rapportée chez 22,0 % des patients traités par tériflunomide contre 12,3 % des patients sous placebo.
· Des infections ont été rapportées chez 66,1 % des patients traités par tériflunomide contre 45,6 % des patients sous placebo. Parmi ces infections, les cas de rhinopharyngite et d’infection des voies aériennes supérieures étaient plus fréquemment rapportés avec le tériflunomide.
· Une augmentation du taux de CPK a été rapportée chez 5,5 % des patients traités par tériflunomide contre 0 % des patients sous placebo. La majorité des cas a été associée à une activité physique documentée.
· Une paresthésie a été rapportée chez 11,0 % des patients traités par tériflunomide contre 1,8 % des patients sous placebo.
· Des douleurs abdominales ont été rapportées chez 11,0 % des patients traités par tériflunomide contre 1,8 % des patients sous placebo.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.
Symptômes
Il n'existe aucune expérience concernant un surdosage ou une intoxication par le tériflunomide chez l’Homme. Une dose quotidienne de 70 mg de tériflunomide a été administrée pendant jusqu’à 14 jours à des sujets sains. Les effets indésirables observés étaient comparables à ceux observés chez les patients atteints de SEP traités par le tériflunomide aux doses indiquées.
Prise en charge
En cas de surdosage ou d'intoxication, l'administration de cholestyramine ou de charbon actif est recommandée pour accélérer l'élimination. La procédure d'élimination accélérée recommandée consiste à administrer 8 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 11 jours. Si cette dose est mal tolérée, il est possible de la réduire à 4 g trois fois par jour pendant 11 jours. En l'absence de cholestyramine, il est également possible d'administrer 50 g de charbon actif deux fois par jour pendant 11 jours. En cas de problèmes de tolérance, les jours de prise de cholestyramine ou de charbon actif ne doivent pas nécessairement être des jours consécutifs (voir rubrique 5.2).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, code ATC : L04AA31.
Mécanisme d’action
Le tériflunomide est un agent immunomodulateur aux propriétés anti-inflammatoires qui inhibe de manière sélective et réversible l’enzyme mitochondriale dihydroorotate déshydrogénase (DHO-DH), qui se lie de manière fonctionnelle à la chaine respiratoire. En conséquence de cette inhibition, le tériflunomide diminue généralement la prolifération des cellules à division rapide qui dépendent de la synthèse de novo de pyrimidine pour se multiplier. Le mécanisme d’action exact du tériflunomide dans la SEP est encore mal connu et pourrait impliquer une réduction du nombre de lymphocytes activés.
Effets pharmacodynamiques
Système immunitaire
Effets sur le nombre de cellules immunitaires dans le sang : dans les études contrôlées contre placebo, une dose de 14 mg de tériflunomide une fois par jour a entraîné une faible diminution moyenne du nombre de lymphocytes, inférieure à 0,3 x 109/L, survenue au cours des 3 premiers mois de traitement. Ces valeurs sont restées stables jusqu'à la fin du traitement.
Risque de prolongation de l'intervalle QT
Dans une étude contrôlée contre placebo approfondie sur l'intervalle QT menée chez des sujets sains avec le tériflunomide à des concentrations moyennes à l’état d'équilibre, il n'a pas été démontré de potentiel d’allongement de l'intervalle QTc par rapport au placebo : la principale différence moyenne appariée dans le temps observée entre le tériflunomide et le placebo était de 3,45 ms, la limite supérieure de l'IC à 90 % étant de 6,45 ms.
Effet sur la fonction des tubules rénaux
Dans les études contrôlées contre placebo, des diminutions moyennes de l’uricémie de l’ordre de 20 % à 30 % ont été observées chez les patients traités par le tériflunomide par rapport au groupe placebo. Une diminution moyenne de la phosphorémie de l'ordre de 10 % a été observée dans le groupe tériflunomide par rapport au groupe placebo. Ces effets sont considérés comme liés à l'excrétion tubulaire rénale et non à des modifications de la fonction glomérulaire.
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité du tériflunomide a été démontrée dans deux études contrôlées contre placebo, les études TEMSO et TOWER, évaluant l'administration de doses quotidiennes uniques de tériflunomide 7 mg et 14 mg chez des patients atteints de SEP.
Au total, 1 088 patients atteints de SEP ont été randomisés dans l'étude TEMSO pour recevoir soit 7 mg (n = 366) soit 14 mg (n = 359) de tériflunomide soit un placebo (n = 363) pendant 108 semaines. Tous les patients présentaient un diagnostic de SEP confirmé (d’après les critères Mc Donald 2001), une évolution clinique par poussées, avec ou sans progression et avaient connu au moins 1 poussée au cours de l'année précédant l’essai ou au moins 2 poussées au cours des 2 années précédant l’essai. A l'inclusion, les patients avaient un score ≤ 5,5 sur l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale). L'âge moyen de la population de l'étude était de 37,9 ans. La majorité des patients était atteinte de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR) (91,5 %) mais un sous-groupe de patients était atteint de sclérose en plaques secondairement progressive (4,7 %) ou primaire progressive avec poussées (3,9 %). Le nombre moyen de poussées dans l’année précédant l’inclusion dans l’étude était de 1,4 avec 36,2 % des patients présentant des lésions rehaussées par le gadolinium à l’inclusion. Le score EDSS médian à l'inclusion était de 2,50 ; 249 patients (22,9 %) avaient un score EDSS > 3,5 à l’inclusion. La durée moyenne de la maladie depuis les premiers symptômes était de 8,7 ans. La majorité des patients (73 %) n’avait pas reçu de traitement de fond au cours des 2 années précédant l’inclusion dans l’étude. Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 1.
Les résultats de suivi à long terme de l'étude d'extension à long terme TEMSO (durée médiane globale du traitement d’environ 5 ans, durée maximale de traitement d’environ 8,5 ans) n’ont pas présenté de donnée nouvelle ou inattendue en termes de sécurité.
Au total, 1 169 patients atteints de SEP ont été randomisés dans l'étude TOWER pour recevoir soit 7 mg (n = 408) soit 14 mg (n = 372) de tériflunomide soit un placebo (n = 389) pendant une durée de traitement variable se terminant 48 semaines après la randomisation du dernier patient. Tous les patients présentaient un diagnostic de SEP confirmé (d’après les critères Mc Donald 2005), une évolution clinique par poussées, avec ou sans progression, avec au moins 1 poussée au cours de l'année précédant l'essai ou au moins 2 poussées au cours des 2 années précédant l’essai. A l'inclusion, les patients avaient un score ≤ 5,5 sur l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale).
L'âge moyen de la population de l'étude était de 37,9 ans. La majorité des patients était atteinte de sclérose en plaques récurrente-rémittente (97,5 %) mais un sous-groupe de patients était atteint de sclérose en plaques secondairement progressive (0,8 %) ou primaire progressive avec poussées (1,7 %). Le nombre moyen de poussées dans l’année précédant le traitement était de 1,4. Aucune donnée n’est disponible concernant le nombre de lésions rehaussées par le gadolinium à l’inclusion. Le score EDSS médian à l'inclusion était de 2,50 ; 298 patients (25,5 %) avaient un score EDSS > 3,5 à l’inclusion. La durée moyenne de la maladie depuis les premiers symptômes était de 8,0 ans. La majorité des patients (67,2 %) n’avait pas reçu de traitement de fond au cours des 2 années précédant l’inclusion dans l’étude. Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 1.
Tableau 1 Résultats principaux (pour la dose approuvée, population ITT)
|
|
Etude TEMSO |
Etude TOWER |
||
|
|
Tériflunomide 14 mg |
Placebo |
Tériflunomide 14 mg |
Placebo |
|
n |
358 |
363 |
370 |
388 |
|
Critères cliniques |
|
|||
|
Taux annualisé de poussées |
0,37 |
0,54 |
0,32 |
0,50 |
|
Différence de risque (IC à 95 %) |
-0,17 (-0,26 ; -0,08)∗∗∗ |
-0,18 (-0,27 ; -0,09)∗∗∗∗ |
||
|
Patients sans poussée semaine 108 |
56,5 % |
45,6 % |
57,1 % |
46,8 % |
|
Rapport de risque (IC à 95 %) |
0,72 ; (0,58 ; 0,89)∗∗ |
0,63 ; (0,50 ; 0,79)∗∗∗∗ |
||
|
Progression du handicap confirmée à 3 mois semaine 108 |
20,2 % |
27,3 % |
15,8 % |
19,7 % |
|
Rapport de risque (IC à 95 %) |
0,70 (0,51 ; 0,97)∗ |
0,68 (0,47 ; 1,00)∗ |
||
|
Progression du handicap confirmée à 6 mois semaine 108 |
13,8 % |
18,7 % |
11,7 % |
11,9 % |
|
Rapport de risque (IC à 95 %) |
0,75 (0,50 ; 1,11) |
0,84 (0,53 ; 1,33) |
||
|
Critères IRM |
|
Non évalué |
||
|
Modification de la charge lésionnelle semaine 108(1) |
0,72 |
2,21 |
||
|
Modification par rapport au placebo |
67 %∗∗∗ |
|||
|
Nombre moyen de lésions rehaussées par le gadolinium à 108 semaines |
0,38 |
1,18 |
||
|
Modification par rapport au placebo (IC à 95 %) |
-0,80 (-1,20 ; -0,39)∗∗∗∗ |
|||
|
Nombre de lésions actives uniques/examen d’imagerie |
0,75 |
2,46 |
||
|
Modification par rapport au placebo (IC à 95 %) |
69 % ; (59 % ; 77 %)∗∗∗∗ |
|||
∗∗∗∗ p < 0,0001 ∗∗∗ p < 0,001 ∗∗ p < 0,01 ∗ p < 0,05 versus placebo
(1) Charge lésionnelle : volume total des lésions (hypointenses en T2 et T1) en mL
Efficacité chez les patients présentant des formes très actives de la maladie
Un effet cohérent du traitement sur les poussées et sur la progression du handicap confirmé à 3 mois a également été observé dans un sous-groupe de patients de l’étude TEMSO (n = 127) présentant une forme très active de la maladie. D’après la méthodologie de l’étude, la forme très active de la maladie était définie par 2 poussées ou plus sur un an, avec au moins une lésion rehaussée par le gadolinium identifiée à l’IRM cérébral. Aucune analyse de sous-groupe similaire n’a été effectuée dans l’étude TOWER car les données IRM n’étaient pas disponibles. Il n’y a pas de données disponibles chez les patients n’ayant pas répondu à un traitement complet et bien conduit par interféron bêta (traitement d’au moins un an) et ayant eu, sous traitement, au cours de l’année précédente, au moins 1 poussée et au moins 9 lésions hyperintenses en T2 à l’IRM cérébral ou au moins 1 lésion rehaussée par le gadolinium, ou chez les patients ayant eu un taux de poussée inchangé ou augmenté l’année précédente par rapport aux 2 années antérieures.
L’étude TOPIC était une étude en double aveugle contrôlée contre placebo visant à évaluer le tériflunomide aux doses de 7 mg ou 14 mg en une prise par jour pendant une période allant jusqu’à 108 semaines chez des patients ayant eu un premier événement démyélinisant (âge moyen : 32,1 ans). Le critère d’évaluation principal était le délai de survenue d’un second événement clinique (poussée). Au total, 618 patients ont été randomisés pour recevoir du tériflunomide 7 mg (n = 205) ou 14 mg (n = 216) ou le placebo (n = 197). Le risque d’apparition d’un second événement clinique sur 2 ans était de 35,9 % dans le groupe placebo et de 24,0 % dans le groupe de traitement par tériflunomide 14 mg (rapport de risque : 0,57, intervalle de confiance à 95 % : 0,38 à 0,87, p = 0,0087). Les résultats de l’étude TOPIC ont confirmé l’efficacité du tériflunomide chez les patients atteints de SEP-RR (y compris SEP-RR à un stade précoce avec premier événement clinique démyélinisant et lésions IRM disséminées dans le temps et dans l’espace).
L'efficacité du tériflunomide a été comparée à celle d'un traitement par interféron bêta-1a par voie sous-cutanée (à la dose recommandée de 44 μg trois fois par semaine) chez 324 patients randomisés dans le cadre d'une étude (TENERE) dont la durée de traitement était de 48 semaines minimum (114 semaines maximum). Le risque d'échec (poussée confirmée ou arrêt définitif du traitement, selon l’événement survenu en premier) constituait le critère d'évaluation principal. Le nombre de patients ayant arrêté définitivement le traitement dans le groupe tériflunomide 14 mg était de 22 sur 111 (19,8 %), les raisons étant : événements indésirables (10,8 %), manque d’efficacité (3,6 %), autres raisons (4,5 %) et perte de vue (0,9 %). Le nombre de patients ayant arrêté le traitement définitivement dans le groupe interféron bêta-1a par voie sous-cutanée était de 30 sur 104 (28,8 %), les raisons étant : événements indésirables (21,2 %), manque d’efficacité (1,9 %), autres raisons (4,8 %) et non-respect du protocole (1 %). Le tériflunomide à la dose de 14 mg/jour n'était pas supérieur à l'interféron bêta-1a pour le critère d'évaluation principal : le pourcentage estimé de patients présentant un échec du traitement à 96 semaines selon la méthode de Kaplan-Meier était de 41,1 % versus 44,4 % (tériflunomide 14 mg versus interféron bêta-1a, p = 0,595).
Population pédiatrique
Enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)
L’étude EFC11759/TERIKIDS était une étude internationale en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans atteints de SEP récurrente-rémittente, visant à évaluer le tériflunomide administré une fois par jour (doses ajustées pour atteindre une exposition équivalente à la dose de 14 mg chez les adultes) pendant une durée maximale de 96 semaines, suivie d’une phase d’extension en ouvert. Tous les patients avaient présenté au moins 1 poussée au cours de l’année précédente ou au moins 2 poussées au cours des 2 années précédant l’étude. Des évaluations neurologiques ont été effectuées à la sélection, puis toutes les 24 semaines jusqu’à la fin de l’étude, et lors de visites non programmées en cas de suspicion de poussée. Les patients présentant une poussée clinique ou une activité élevée à l’IRM d’au moins 5 lésions en T2 nouvelles ou élargies sur 2 examens d’imagerie consécutifs, ont été inclus dans la phase d’extension en ouvert avant 96 semaines pour permettre de garantir un traitement actif. Le critère d’évaluation principal était le délai entre la randomisation et la première poussée clinique. Une analyse de sensibilité prédéfinie dans le protocole comprenait le délai jusqu’à la première poussée clinique ou une activité élevée à l’IRM, quel que soit l’événement survenu en premier. Ce critère correspond aux conditions cliniques et radiologiques nécessaires au passage à la période de traitement en ouvert.
Au total, 166 patients ont été randomisés selon un rapport de 2/1 pour recevoir du tériflunomide (n = 109) ou un placebo (n = 57). A l’inclusion, les patients participant à l’étude avaient un score EDSS ≤ 5,5 ; l’âge moyen était de 14,6 ans ; le poids moyen était de 58,1 kg ; la durée moyenne de la maladie depuis le diagnostic était de 1,4 an, et le nombre moyen de lésions en T1 rehaussées au Gd à l’IRM s’élevait à 3,9 lésions. Tous les patients étaient atteints d’une SEP récurrente-rémittente avec un score EDSS médian de 1,5 à l’inclusion. La durée moyenne de traitement était de 362 jours sous placebo et de 488 jours sous tériflunomide. Le passage de la période en double aveugle au traitement en ouvert en raison d’une activité élevée à l’IRM était plus fréquent que prévu. Celui-ci était plus fréquent et plus précoce dans le groupe placebo que dans le groupe tériflunomide (26 % sous placebo, 13 % sous tériflunomide).
Le tériflunomide a réduit le risque de poussée clinique de 34 % par rapport au placebo, sans pour autant atteindre une significativité statistique (p = 0,29) (tableau 2). Dans l’analyse de sensibilité prédéfinie, le tériflunomide a permis d’obtenir une réduction statistiquement significative du risque combiné de poussée clinique ou d’activité élevée à l’IRM de 43 % par rapport au placebo (p = 0,04) (tableau 2).
Le tériflunomide a significativement réduit le nombre de lésions nouvelles et élargies en T2 par examen d’imagerie de 55 % (p = 0,0006) (analyse post-hoc également ajustée sur le nombre initial de lésions en T2 : 34 %, p = 0,0446), et le nombre de lésions en T1 rehaussées au gadolinium à l’examen d’imagerie de 75 % (p < 0,0001) (tableau 2).
Tableau 2 Résultats cliniques et résultats d’IRM de l’étude EFC11759/TERIKIDS
|
Population ITT de l’étude EFC11759 |
Tériflunomide (n = 109) |
Placebo (n = 57) |
|
Critères d’évaluation cliniques |
||
|
Délai jusqu’à la première poussée clinique confirmée, Probabilité (IC à 95 %) de poussée confirmée à la Semaine 96 Probabilité (IC à 95 %) de poussée confirmée à la Semaine 48 |
0,39 (0,29 ; 0,48) 0,30 (0,21 ; 0,39) |
0,53 (0,36 ; 0,68) 0,39 (0,30 ; 0,52) |
|
Rapport de risque (IC à 95 %) |
0,66 (0,39 ; 1,11)^ |
|
|
Délai jusqu’à la première poussée clinique confirmée ou jusqu’à la présence d’une activité élevée à l’IRM, Probabilité (IC à 95 %) de poussée confirmée ou d’activité élevée à l’IRM à la Semaine 96 Probabilité (IC à 95 %) de poussée confirmée ou d’activité élevée à l’IRM à la Semaine 48 |
0,51 (0,41 ; 0,60)
0,38 (0,29 ; 0,47) |
0,72 (0,58 ; 0,82)
0,56 (0,42 ; 0,68) |
|
Rapport de risque (IC à 95 %) |
0,57 (0,37 ; 0,87)* |
|
|
Principaux critères d’évaluation à l’IRM |
||
|
Nombre ajusté de lésions nouvelles ou élargies en T2, Estimation (IC à 95 %) Estimation (IC à 95 %), analyse post-hoc également ajustée sur les nombres de lésions en T2 à l’inclusion |
4,74 (2,12 ; 10,57)
3,57 (1,97 ; 6,46) |
10,52 (4,71 ; 23,50)
5,37 (2,84 ; 10,16) |
|
Risque relatif (IC à 95 %) Risque relatif (IC à 95 %), analyse post-hoc également ajustée sur les nombres de lésions en T2 à l’inclusion |
0,45 (0,29 ; 0,71)**
0,67 (0,45 ; 0,99)* |
|
|
Nombre ajusté de lésions en T1 rehaussées au gadolinium (Gd), Estimation (IC à 95 %) |
1,90 (0,66 ; 5,49) |
7,51 (2,48 ; 22,70) |
|
Risque relatif (IC à 95 %) |
0,25 (0,13 ; 0,51)*** |
|
|
^ p ≥ 0,05 par rapport au placebo, ∗ p < 0,05, ∗∗ p < 0,001, ∗∗∗ p < 0,0001 La probabilité reposait sur l’estimateur de Kaplan-Meier et la Semaine 96 était la fin du traitement à l’étude (FDT). |
||
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant du tériflunomide chez les enfants âgés de moins de 10 ans atteints de sclérose en plaques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le temps médian nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales est de 1 à 4 heures après l’administration répétée d’une dose de tériflunomide par voie orale, avec une biodisponibilité élevée (environ 100 %).
L'ingestion d'aliments n'a pas d’effet cliniquement significatif sur les propriétés pharmacocinétiques du tériflunomide.
D’après les paramètres pharmacocinétiques moyens attendus calculés à partir d’une pharmacocinétique de population (PopPK) sur la base de données recueillies chez des volontaires sains et chez des patients atteints de SEP, le temps nécessaire pour atteindre la concentration à l’état d’équilibre est assez long (environ 100 jours [3,5 mois] pour atteindre 95 % des concentrations à l’état d’équilibre) et le taux d'accumulation estimé de l'ASC est d’environ 34 fois.
Distribution
Le tériflunomide est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %), probablement à l'albumine et est distribué essentiellement dans le plasma. Le volume de distribution est de 11 litres après une administration unique par voie intraveineuse (IV). Toutefois, ce volume est probablement sous-estimé car une distribution tissulaire importante a été observée chez le rat.
Biotransformation
Modérément métabolisé, le tériflunomide est le seul composant détecté dans le plasma. La voie de biotransformation principale du tériflunomide est l'hydrolyse, l'oxydation constituant une voie mineure. Les voies secondaires impliquent l'oxydation, la N-acétylation et la conjugaison du sulfate.
Elimination
Le tériflunomide est excrété par voie gastro-intestinale, essentiellement biliaire sous forme inchangée et, très probablement, par sécrétion directe. Le tériflunomide est un substrat du transporteur d'efflux BCRP, qui pourrait intervenir dans la sécrétion directe. En 21 jours, 60,1 % de la dose administrée sont excrétés dans les fèces (37,5 %) et l'urine (22,6 %). Après la procédure d'élimination rapide à l'aide de cholestyramine, 23,1 % supplémentaires ont été éliminés (essentiellement dans les fèces). D’après la prédiction individuelle des paramètres pharmacocinétiques reposant sur le modèle PopPK du tériflunomide chez des volontaires sains et des patients atteints de SEP, la demi-vie médiane était d'environ 19 jours après une administration de doses répétées de 14 mg. Après une administration unique par voie intraveineuse, la clairance corporelle totale du tériflunomide est de 30,5 mL/h.
Procédure d'élimination accélérée : cholestyramine et charbon actif
L'élimination du tériflunomide de la circulation peut être accélérée par l'administration de cholestyramine ou de charbon actif, probablement grâce à l’interruption des processus de réabsorption au niveau intestinal. Les concentrations de tériflunomide mesurées au cours d'une procédure d'élimination accélérée de 11 jours utilisant 8 g de cholestyramine trois fois par jour, 4 g de cholestyramine trois fois par jour ou 50 g de charbon actif deux fois par jour après l'arrêt du traitement par tériflunomide ont démontré que ces mesures permettaient d'accélérer efficacement l'élimination du tériflunomide, réduisant ainsi de plus de 98 % les concentrations plasmatiques de tériflunomide (plus rapidement avec la cholestyramine qu'avec le charbon actif). Après l'arrêt du tériflunomide et l'administration de 8 g de cholestyramine trois fois par jour, la concentration plasmatique de tériflunomide est réduite de 52 % à la fin du Jour 1, de 91 % à la fin du Jour 3, de 99,2 % à la fin du Jour 7 et de 99,9 % à la fin du Jour 11. Le choix entre les 3 procédures d'élimination dépend de la tolérance du patient. En cas de problèmes de tolérance lors de l'administration de 8 g de cholestyramine trois fois par jour, il est possible de diminuer la dose à 4 g trois fois par jour. Il est également possible d'utiliser du charbon actif (les 11 jours d’administration ne doivent pas nécessairement être consécutifs, sauf si la concentration plasmatique de tériflunomide doit être diminuée rapidement).
Linéarité/non-linéarité
L'exposition systémique augmente de façon proportionnelle à la dose après l'administration par voie orale d'une dose de 7 à 14 mg de tériflunomide.
Caractéristiques dans des groupes de patients spécifiques
Selon le sexe ou l'âge (sujets âgés)
Plusieurs sources de variabilité intrinsèque ont été identifiées chez des sujets sains et des patients atteints de SEP, selon l'analyse PopPK : l'âge, le poids corporel, le sexe, l’origine ethnique, ainsi que les taux d'albumine et de bilirubine. Leur impact reste toutefois limité (≤ 31 %).
Insuffisance hépatique
Une insuffisance hépatique légère ou modérée n'avait pas d’impact sur les propriétés pharmacocinétiques du tériflunomide. Aucune adaptation posologique n'est donc à prévoir chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Cependant le tériflunomide est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Insuffisance rénale
L’insuffisance rénale sévère n'a eu aucun impact sur les paramètres pharmacocinétiques du tériflunomide. Aucune adaptation posologique n'est donc à prévoir chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
Population pédiatrique
Chez les patients pédiatriques dont le poids corporel était > 40 kg et traités par 14 mg une fois par jour, les expositions à l’état d’équilibre étaient comprises dans l’intervalle des valeurs observées chez les patients adultes traités avec le même schéma posologique.
Chez les patients pédiatriques dont le poids corporel était ≤ 40 kg, un traitement par 7 mg une fois par jour (d’après des données cliniques limitées et des simulations) a entraîné des expositions à l’état d’équilibre dans l’intervalle des valeurs observées chez les patients adultes traités par 14 mg une fois par jour.
Les concentrations minimales observées à l’état d’équilibre étaient très variables d’un individu à l’autre, comme cela a été observé chez les patients adultes atteints de SEP.
5.3. Données de sécurité préclinique
Toxicité à doses répétées
L'administration répétée de tériflunomide par voie orale à des souris, à des rats et à des chiens pendant une durée maximale de 3, 6, et 12 mois, respectivement, a révélé que la toxicité ciblait principalement la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la cavité buccale/le tractus gastro-intestinal, les organes reproducteurs et le pancréas. Des signes d'un effet oxydant sur les globules rouges ont également été observés. Des cas d'anémie, de diminution de la numération plaquettaire et d'atteintes du système immunitaire, notamment leucopénie, lymphopénie et infections secondaires, étaient liés aux effets du médicament sur la moelle osseuse et/ou les organes lymphoïdes. La plupart des effets sont dus au mode d'action fondamental de la molécule (inhibition de la division cellulaire). Les animaux sont plus sensibles que les humains aux effets pharmacologiques du tériflunomide, et donc à la toxicité. Une toxicité chez l'animal a ainsi été observée à des concentrations équivalentes ou inférieures aux concentrations thérapeutiques chez l’Homme.
Potentiel génotoxique et carcinogène
Le tériflunomide n'est pas mutagène in vitro ni clastogène in vivo. La clastogénicité observée in vitro a été considérée comme indirectement liée au déséquilibre du pool de nucléotides résultant de l'inhibition de la DHO-DH. Le métabolite mineur TFMA (4-trifluorométhylaniline) a entraîné une mutagénicité et une clastogénicité in vitro mais pas in vivo.
Aucun signe de carcinogénicité n'a été observé ni chez les rats ni chez les souris.
Toxicité pour la reproduction
La fertilité n'a pas été affectée chez le rat, en dépit des effets indésirables du tériflunomide sur les organes reproducteurs mâles, notamment la diminution du nombre de spermatozoïdes. Aucune malformation externe n'a été relevée chez la progéniture des rats mâles qui avaient reçu du tériflunomide avant l’accouplement avec des rats femelles non traitées. Le tériflunomide s'est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin à des doses se situant dans l’intervalle thérapeutique humain. Des effets indésirables sur la progéniture ont également été observés lors de l'administration du tériflunomide à des rates gravides pendant la gestation et l'allaitement. Le risque de toxicité embryo-fœtale transmise par l'homme et due au traitement par tériflunomide est considéré comme faible. Selon les estimations, l'exposition plasmatique de la femme via le sperme d'un patient traité serait 100 fois inférieure à celle résultant de l'administration de 14 mg de tériflunomide par voie orale.
Toxicité juvénile
Des études réalisées sur de jeunes rats recevant du tériflunomide par voie orale pendant 7 semaines, du sevrage jusqu’à la maturité sexuelle, n’ont révélé aucun effet indésirable sur la croissance, le développement physique ou neurologique, l’apprentissage et la mémoire, l’activité locomotrice, le développement sexuel ou la fertilité. Les effets indésirables comprenaient une anémie, une réduction de la réponse lymphoïde, une diminution dose-dépendante de la réponse des anticorps lymphocytes T-dépendants et une diminution importante des taux d’IgM et d’IgG, ce qui correspondait dans l’ensemble aux résultats observés dans des études de toxicité à doses répétées chez des rats adultes. Cependant, l’augmentation des lymphocytes B observée chez les jeunes rats n’a pas été observée chez les rats adultes. La signification de cette différence n’est pas connue, mais une réversibilité complète a été démontrée comme pour la plupart des autres observations.
En raison de la sensibilité élevée des animaux au tériflunomide, les jeunes rats ont été exposés à des taux plus faibles que ceux observés chez les enfants et les adolescents à la dose maximale recommandée chez l’Homme (DMRH).
Lactose monohydraté, amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, talc, stéarate de calcium.
Pelliculage du comprimé
Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 8000, laque d’aluminique d’indigotine (E132).
30 mois
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boîte en carton contenant des plaquettes en (Aluminium/PVC/Aluminium/OPA) de 14 comprimés chacune.
Présentation de 14, 28 ou 84 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS
CENTRAL PARK
9-15 RUE MAURICE MALLET
92130 ISSY-LES-MOULINEAUX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 852 5 1 : 14 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/Aluminium/OPA).
· 34009 302 631 4 3 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/Aluminium/OPA).
· 34009 550 920 9 4 : 84 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/Aluminium/OPA).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Prescription réservée aux spécialistes en neurologie ou en neuropédiatrie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
|
| Plan du site | Accessibilité | Contact | Téléchargement | Declaration de confidentialité | Service-Public.fr | Legifrance | Gouvernement.fr |
![Visiter [medicaments.gouv.fr]](/img/icone_lien.png "Visiter [medicaments.gouv.fr] - nouvelle fenetre")
