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DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 29/06/2023
DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Dorzolamide base ................................................................................................................. 20 mg
(sous forme de de de chlorhydrate de dorzolamide)
Timolol.................................................................................................................................... 5 mg
(sous forme de maléate de timolol)
Pour 1 ml de collyre en solution.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque millilitre de collyre en solution contient 0,075 mg de chlorure de benzalkonium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution aqueuse claire, incolore, légèrement visqueuse.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
La dose est d'une goutte de DORZOLAMIDE/TIMOLOL EG dans (le cul de sac conjonctival de) l'œil/yeux atteint(s), deux fois par jour.
En cas d'utilisation concomitante avec un autre collyre, l'autre collyre devra être administré à au moins 10 minutes d'intervalle.
Les patients doivent être avertis de se laver les mains avant utilisation de ce collyre et d'éviter de mettre en contact l'embout du flacon avec l'œil ou les parties avoisinantes.
Pour assurer une posologie correcte, le trou de l'embout ne doit pas être élargi.
Les patients doivent aussi être informés que les solutions ophtalmiques, incorrectement manipulées, peuvent être contaminées par des bactéries communes, connues pour entraîner des infections oculaires. L'utilisation de solutions contaminées peut provoquer des lésions graves de l'œil et par la suite une perte de la vision.
Les patients doivent être informés sur la manipulation correcte des flacons de DORZOLAMIDE/ TIMOLOL EG.
Mode d'administration
1. Avant d'utiliser le médicament pour la première fois, assurez-vous que la bague d'inviolabilité située au niveau du col du flacon n'est pas rompue. Un espace entre le flacon et le bouchon est normal sur un flacon non ouvert.
2. Dévissez le bouchon du flacon.
3. Le patient doit incliner la tête vers l'arrière et tirer légèrement la paupière inférieure vers le bas pour former une poche entre la paupière et l'œil.
4. Le flacon doit être renversé puis pressé jusqu'à ce qu'une seule goutte tombe dans l'œil. NE PAS TOUCHER L'ŒIL OU LA PAUPIERE AVEC L'EMBOUT DU FLACON.
5. Les étapes 3 et 4 doivent être répétées pour l'autre œil le cas échéant.
6. Remettre le bouchon en tournant jusqu'à fermeture après utilisation.
Le passage systémique est réduit par une occlusion nasolacrymale ou la fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette technique peut permettre une diminution des effets indésirables systémiques et une augmentation de l’efficacité locale.
Population pédiatrique
L'efficacité chez les patients pédiatriques n'a pas été établie.
La sécurité chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans n'a pas été établie. (Voir rubrique 5.1 pour plus d'informations sur la sécurité chez les patients pédiatriques de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans).
Le dorzolamide/timolol est contre-indiqué chez les patients ayant :
· une hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
· une maladie réactive des voies aériennes incluant un asthme ou des antécédents d'asthme, ou une broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère ;
· une bradycardie sinusale, un syndrome de dysfonctionnement sinusal, un bloc sino-auriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire de second ou troisième degré non contrôlé par un pacemaker, une insuffisance cardiaque patente, un choc cardiogénique ;
· une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou une acidose hyperchlorémique.
Les contre-indications ci-dessus proviennent de celles de chacun des constituants et ne sont pas uniquement spécifiques de l'association.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Affections cardiaques
Chez les patients atteints de maladies cardio-vasculaires (par ex., maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d’hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et un traitement avec d’autres substances actives doit être envisagé. Chez ces patients, une surveillance doit être effectuée afin de rechercher des signes d’aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.
En raison de son effet négatif sur le temps de conduction, les bêta-bloquants ne doivent être prescrits qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaque de premier degré.
Affections vasculaires
Les patients présentant des troubles/affections circulatoires périphériques sévères (formes sévères de la maladie de Reynaud ou syndrome de Raynaud) doivent être traités avec prudence.
Affections respiratoires
Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvant aller jusqu’au décès par bronchospasme ont été rapportées après administration de certains bêta-bloquants ophtalmiques.
Le dorzolamide/timolol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée et seulement si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel.
Insuffisance hépatique
Le dorzolamide/timolol, collyre en solution, n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec précaution chez de tels patients.
Immunologie et hypersensibilité
Comme pour tous les autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale. Le dorzolamide est un sulfonamide (sulfamide). Par conséquent, les mêmes types d'effets indésirables que ceux observés avec les sulfonamides (sulfamides) par voie générale peuvent survenir par voie locale, notamment des réactions graves telles que le syndrome de Stevens-Johnson et l’épidermolyse bulleuse toxique. En cas de réactions graves ou d'hypersensibilité, ce médicament doit être arrêté.
Des effets indésirables oculaires locaux, identiques à ceux observés avec le collyre à base de chlorhydrate de dorzolamide ont été observés avec le dorzolamide/timolol, collyre en solution. Si de telles réactions surviennent, l'arrêt de ce médicament doit être envisagé.
Réactions anaphylactiques
Les patients prenant des bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopie ou des antécédents de réactions anaphylactiques sévères à divers allergènes peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de tels allergènes et ne pas répondre aux doses habituelles d’adrénaline (épinéphrine) utilisées pour traiter de telles réactions anaphylactiques.
Traitement concomitant
Les traitements concomitants suivants ne sont pas recommandés :
· le dorzolamide et les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux
· les inhibiteurs bêta-adrénergiques locaux.
Arrêt du traitement
Comme avec les bêta-bloquants utilisés par voie générale, s'il est nécessaire d'arrêter le timolol chez des patients ayant une maladie coronarienne, le traitement sera interrompu progressivement.
Autres effets des bêta-bloquants
Hypoglycémie/diabète
Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence aux patients sujets à l’hypoglycémie spontanée ou aux patients souffrant de diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sont susceptibles de masquer les signes et les symptômes d’hypoglycémie aigüe.
Le traitement par bêta-bloquants peut masquer les signes d'hyperthyroïdie. Un arrêt brutal du traitement par bêta-bloquants peut précipiter une aggravation des symptômes.
Le traitement par bêta-bloquants peut aggraver les symptômes d'une myasthénie.
Autres agents bêta-bloquants
L’effet sur la pression intra-oculaire ou les effets systémiques connus de bêta-bloquants peuvent être potentialisés quand du timolol est co-adiministré à des patients recevant déjà un agent bêta-bloquant systémique. La réponse de ces patients doit être étroitement suivie. L’utilisation de deux agents bêta-bloquants topiques n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5)
Autres effets de l'inhibition de l'anhydrase carbonique
Le traitement par inhibiteurs de l'anhydrase carbonique a été associé à des lithiases urinaires résultant de troubles acido-basiques, particulièrement chez des patients ayant des antécédents de calculs rénaux. Même si l'on n'a pas observé de troubles acido-basiques avec le dorzolamide/timolol, des lithiases urinaires ont été rarement rapportées.
Le dorzolamide/timolol contient un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui est absorbé par voie générale, les patients ayant des antécédents de calculs rénaux peuvent donc présenter un risque accru de lithiases urinaires lors de l'utilisation du dorzolamide/timolol.
Autres
La prise en charge des patients ayant un glaucome aigu par fermeture de l'angle nécessite en plus des agents hypotenseurs d'autres mesures thérapeutiques. Le dorzolamide/timolol, collyre en solution n'a pas été étudié chez les patients présentant un glaucome aigu par fermeture de l'angle.
Maladies de la cornée
Des œdèmes cornéens et des décompensations irréversibles de la cornée ont été décrits chez des patients présentant une altération chronique pré-existante de la fonction cornéenne et/ou ayant des antécédents de chirurgie intra-oculaire lorsqu'ils sont traités par le dorzolamide.
Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent induire une sécheresse oculaire.
Les patients atteints de maladies de la cornée doivent être traités avec prudence.
Détachement de la choroïde
Des décollements de la choroïde ont été rapportés lors de l'administration de traitements diminuant la sécrétion de l'humeur aqueuse (par ex., timolol, acétazolamide).
Comme avec d'autres antiglaucomateux, on a observé chez certains patients une diminution de la réponse au maléate de timolol en collyre lors de traitement prolongé. Cependant, dans des études cliniques au cours desquelles 164 patients ont été suivis pendant au moins trois ans, aucune différence significative de la pression intra-oculaire moyenne n'a été observée après stabilisation initiale.
Anesthésie chirurgicale
Les préparations ophtalmologiques à base de bêta-bloquants peuvent bloquer les effets des agonistes bêta-adrénergiques systémiques, par exemple de l’adrénaline. L’anesthésiste doit être informé du fait que le patient reçoit du timolol.
Utilisation de lentilles de contact
En raison de la présence de chlorure de benzalkonium, ce médicament peut provoquer une irritation des yeux. Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contact souples et changer leur couleur. Retirer les lentilles de contact avant application et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre.
Le chlorure de benzalkonium peut également provoquer une irritation des yeux, surtout si vous souffrez du syndrome de l’œil sec ou de troubles de la cornée (couche transparente à l’avant de l’œil). A utiliser avec prudence chez les patients aux yeux secs et chez les patients dont la cornée est compromise. Les patients doivent être suivis en cas d’usage prolongé.
Population pédiatrique
Voir rubrique 5.1.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Dans les études cliniques, le dorzolamide/timolol, collyre en solution, a été utilisé sans interaction indésirable patente avec les médicaments suivants : inhibiteurs de l'enzyme de conversion, inhibiteurs calciques, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens dont l'acide acétylsalicylique, et hormones (par exemple, estrogènes, insuline, thyroxine).
Cependant, un effet additif, entraînant une hypotension et/ou une bradycardie marquée, peut être observé lors de l’administration simultanée d’une solution ophtalmique de bêta-bloquants et d’inhibiteurs des canaux calciques, d’agents bloquants bêta-adrénergiques, d’antiarythmiques (notamment l’amiodarone), de glycosides digitaliques, de parasympathomimétiques, de guanéthidine, de narcotiques ou d’inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO).
Une potentialisation des effets systémiques bêta-bloquants (par exemple diminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors de traitements associant les inhibiteurs du CYP2D6 (par ex., quinidine, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine/ISRS [tels que fluoxétine, paroxétine]) et le timolol.
Le dorzolamide, l'un des composants du dorzolamide/timolol, est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui, bien qu'administré par voie locale, passe dans la circulation générale. Dans les études cliniques, le chlorhydrate de dorzolamide en collyre n'a pas provoqué de déséquilibre acido-basique. Néanmoins, des déséquilibres acido-basiques ont été rapportés sous inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale entraînant dans certains cas des interactions médicamenteuses (par exemple, toxicité associée à de fortes doses de salicylés). En conséquence, la possibilité de telles interactions médicamenteuses doit être envisagée chez les patients traités par dorzolamide/timolol.
On a rapporté occasionnellement des cas de mydriase résultant de l'utilisation concomitante de bêta-bloquants en collyre et d'adrénaline (épinéphrine).
Les bêta-bloquants peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques.
Les bêta-bloquants par voie orale peuvent exacerber le rebond hypertensif qui peut suivre l'arrêt de la clonidine.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Le dorzolamide/timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Dorzolamide
Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur l'utilisation chez la femme enceinte. Le dorzolamide a entraîné des effets tératogènes chez le lapin à des doses materno-toxiques (voir rubrique 5.3).
Timolol
Il n’y a pas de données sur l’utilisation du timolol chez la femme enceinte. Le timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité évidente. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.
Les études épidémiologiques n’ont pas révélé de malformations mais ont montré un risque de retard de la croissance intra-utérine lors de l’administration de bêta-bloquants par voie orale. De plus, des signes et des symptômes d’effets bêta-bloquants (par ex., bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque des bêta-bloquants ont été administrés jusqu’à l’accouchement. Si le dorzolamide/timolol est administré jusqu'à l'accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement durant les premiers jours de la vie.
Il n'y a pas de données concernant l'excrétion du dorzolamide dans le lait maternel. Chez des rates en période de lactation recevant du dorzolamide, on a observé une diminution du poids chez les descendants.
Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Toutefois, à des doses thérapeutiques de timolol en collyre, il est peu probable que les quantités présentes dans le lait maternel soient suffisantes pour provoquer des symptômes cliniques d’effets bêta-bloquants chez le nouveau-né.. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.
Le dorzolamide/timolol ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.
Fertilité
Aucune donnée n’est disponible quant aux effets de dorzolamide et timolol sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Dans les études cliniques, aucun effet indésirable spécifique au dorzolamide/timolol n'a été observé ; les effets indésirables ont été limités à ceux précédemment rapportés avec le chlorhydrate de dorzolamide et/ou le maléate de timolol. D'une manière générale, les événements indésirables fréquents ont été d'intensité légère et n'ont pas entraîné d'arrêt du traitement.
Au cours des études cliniques, 1 035 patients ont été traités par l'association dorzolamide/timolol, collyre en solution. Environ 2,4 % d'entre eux ont arrêté le traitement par dorzolamide/timolol, collyre en solution, en raison d’effets indésirables oculaires et environ 1,2 % des patients ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables locaux évocateurs d'allergie ou d'hypersensibilité (tels que inflammation de la paupière et conjonctivite).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le dorzolamide/timolol, collyre en solution ou l'un de ses composants soit au cours des études cliniques soit depuis la mise sur le marché :
Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; Très rare (< 1/10 000) et Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système nerveux et affections psychiatriques :
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :
Fréquent : céphalées *.
Rare : étourdissements*, paresthésies*.
Maléate de timolol, collyre en solution :
Fréquent : céphalées*.
Peu fréquent : étourdissements*, dépression*.
Rare : insomnie*, cauchemars*, pertes de mémoire, paresthésies*, aggravation des signes et symptômes de myasthénie, diminution de la libido*, accident vasculaire cérébral*.
Fréquence indéterminée : hallucination#
Affections oculaires :
Dorzolamide/timolol, collyre en solution :
Très fréquent : brûlures et picotements.
Fréquent : hyperhémie conjonctivale, vision trouble, érosion de la cornée, démangeaisons oculaires, larmoiement.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :
Fréquent : inflammation palpébrale*, irritation palpébrale*.
Peu fréquent : iridocyclite*.
Rare : irritation incluant rougeur*, douleur*, lésions croûteuses palpébrales*, myopie transitoire (qui a disparu à l'arrêt du traitement), œdème cornéen*, hypotonie oculaire*, décollement de la choroïde (après chirurgie filtrante)*.
Fréquence indéterminée : sensation de corps étranger dans l’œil.
Maléate de timolol, collyre en solution :
Fréquent : signes et symptômes d'irritation oculaire comprenant blépharites*, kératites*, sensibilité cornéenne diminuée et sécheresse oculaire*.
Peu fréquent : troubles visuels comprenant des modifications de la réfraction (dues parfois à l'arrêt du traitement par les myotiques)*.
Rare : ptose, diplopie, décollement de la choroïde (après chirurgie filtrante)*.
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Maléate de timolol, collyre en solution :
Rare : acouphènes*.
Affections cardiaques et vasculaires :
Dorzolamide / timolol, collyre en solution :
Rare : palpitations
Dorzolamide hydrochloride, collyre en solution :
Fréquence indéterminée : tachycardie, hypertension
Maléate de timolol, collyre en solution :
Peu fréquent : bradycardie*, syncope*.
Rare : hypotension*, douleur thoracique*, œdème*, arythmie*, insuffisance cardiaque congestive*, bloc cardiaque*, arrêt cardiaque*, ischémie cérébrale, claudication, phénomène de Raynaud*, froideur des extrémités*.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Dorzolamide/timolol, collyre en solution :
Fréquent : sinusite.
Rare : essoufflement, insuffisance respiratoire, rhinite.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :
Rare : épistaxis*.
Fréquence indéterminée : dyspnée.
Maléate de timolol, collyre en solution :
Peu fréquent : dyspnée*.
Rare : bronchospasme (surtout chez les patients ayant une maladie bronchospastique pré-existante)*, toux*.
Affections gastro-intestinales :
Dorzolamide/timolol, collyre en solution :
Très fréquent : altération du goût.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :
Fréquent : nausées*.
Rare : diarrhée, sécheresse buccale*.
Maléate de timolol, collyre en solution :
Peu fréquent : nausées*, dyspepsie*.
Rare : diarrhées, sécheresse buccale*.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Dorzolamide/timolol, collyre en solution :
Rare : dermatite de contact, syndrome de Stevens-Johnson, épidermolyse bulleuse toxique.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :
Rare : rash*.
Maléate de timolol, collyre en solution :
Rare : alopécie*, éruptions psoriasiformes ou aggravation d'un psoriasis*.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Maléate de timolol, collyre en solution :
Rare : lupus érythémateux disséminé.
Affections du rein et des voies urinaires :
Dorzolamide/timolol, collyre en solution :
Peu fréquent : lithiase urinaire.
Affections des organes de reproduction et du sein :
Maléate de timolol, collyre en solution :
Rare : maladie de La Peyronie*.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration :
Dorzolamide/timolol, collyre en solution :
Rare : signes et symptômes de réactions allergiques, incluant angio-œdème, urticaire, prurit, rash, anaphylaxie, rarement bronchospasme.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :
Fréquent : asthénie/fatigue*.
Maléate de timolol, collyre en solution :
Peu fréquent : asthénie/fatigue*.
* Ces effets indésirables ont également été observés avec le dorzolamide/timolol depuis sa mise sur le marché.
# effets indésirables observés avec le timolol
Examens biologiques :
Le dorzolamide/timolol, collyre en solution n'a pas été associé à des troubles électrolytiques dans les études cliniques.
Comme d’autres agents ophtalmiques locaux, le timolol est absorbé dans la circulation systémique. Cela peut entraîner des effets indésirables similaires à ceux observés avec les bêta-bloquants systémiques. L’incidence d’effets indésirables après administration ophtalmique locale est plus faible que pour une administration systémique. Les effets indésirables listés incluent les effets observés pour la classe des bêta-bloquants ophtalmiques.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée : hypoglycémie.
Affections cardiaques
Fréquence indéterminée : insuffisance cardiaque.
Affections gastro-intestinales
Fréquence indéterminée : douleur abdominale, vomissements.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquence indéterminée : myalgie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquence indéterminée : dysfonctionnement sexuel.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.
Il n'existe pas de données chez l'Homme concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de dorzolamide/timolol, collyre en solution.
Il y a eu des cas de surdosage accidentel avec le maléate de timolol en collyre se traduisant par des effets systémiques identiques à ceux observés avec les bêta-bloquants par voie générale tels que étourdissements, céphalées, essoufflements, bradycardie, bronchospasme et arrêt cardiaque. Les signes et symptômes les plus fréquents observés avec un surdosage en dorzolamide sont un déséquilibre électrolytique, l'apparition d'une acidose et des effets possibles sur le système nerveux central.
Il n'existe qu'un nombre limité de données disponibles chez l'Homme concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de chlorhydrate de dorzolamide. Les effets suivants ont été rapportés à la suite d'une ingestion orale : somnolence ; en application locale : nausées, étourdissements, céphalées, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.
Le traitement doit être symptomatique et de soutien. L’ionogramme sanguin (en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés. Les études ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
Le dorzolamide/timolol, collyre en solution est une association de deux composants : le chlorhydrate de dorzolamide et le maléate de timolol. Chacun de ces deux composants diminue la pression intra-oculaire élevée en réduisant la sécrétion d'humeur aqueuse par un mécanisme d'action différent.
Le chlorhydrate de dorzolamide est un puissant inhibiteur de l'anhydrase carbonique humaine, de type II. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, en ralentissant probablement la formation des ions bicarbonates avec une diminution secondaire du transport du sodium et des liquides. Le maléate de timolol est un bêta-bloquant non cardio-sélectif. Le mécanisme d'action précis du maléate de timolol dans la réduction de la pression intra-oculaire n'est pas clairement établi à l'heure actuelle, bien qu'une étude avec la fluorescéine et des études de tonographie indiquent que l'action principale peut être une réduction de la formation de l'humeur aqueuse. Cependant, dans quelques études, une augmentation légère de l'écoulement de l'humeur aqueuse a également été observée. L'association de ces deux agents a un effet additif sur la réduction de la pression intra-oculaire (PIO) par rapport à chacun des composants administrés séparément.
Après administration locale, le dorzolamide/timolol, collyre en solution diminue l'élévation de la pression intra-oculaire, associée ou non à un glaucome. Une pression intra-oculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogénie des altérations du nerf optique et de la perte du champ visuel due au glaucome.
Le dorzolamide/timolol, collyre en solution réduit la pression intra-oculaire sans avoir les effets secondaires fréquents des myotiques comme la cécité nocturne, les spasmes d'accommodation et la contraction pupillaire.
Efficacité et sécurité clinique
Effets cliniques :
Patients adultes
Des études cliniques allant jusqu'à 15 mois ont été menées pour comparer l'effet sur la réduction de la PIO du dorzolamide/timolol, collyre en solution administré deux fois par jour (le matin et le soir au coucher), par rapport à celui de timolol 0,5 % et de dorzolamide 2,0 % seuls ou en association, chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire et pour lesquels un traitement associé a été considéré dans les essais comme approprié. Des patients non traités et des patients insuffisamment contrôlés par le timolol en monothérapie ont été inclus. La majorité des patients étaient traités par collyre bêta-bloquant en monothérapie avant d'être enrôlés dans l'étude. Dans une analyse des études poolées, l'effet du dorzolamide/timolol, collyre en solution administré deux fois par jour sur la réduction de la PIO était supérieur à celui d'une monothérapie par dorzolamide 2 % administré trois fois par jour ou timolol 0,5 % administré deux fois par jour. L'effet du dorzolamide/timolol administré deux fois par jour sur la réduction de la PIO était similaire à celui d'un traitement concomitant de dorzolamide et de timolol administré deux fois par jour. L'effet du dorzolamide/timolol, collyre en solution administré deux fois par jour sur la réduction de la pression intra-oculaire a été démontré à différents moments de la journée et cet effet s'est maintenu pendant l'administration au long cours.
Population pédiatrique
Une étude contrôlée de 3 mois a été conduite, avec comme objectif principal de documenter la tolérance du chlorhydrate de dorzolamide en solution ophtalmique à 2 % chez l'enfant de moins de 6 ans. Dans cette étude, 30 patients de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans, dont la pression intra-oculaire n'était pas contrôlée de façon suffisante par du dorzolamide ou du timolol en monothérapie ont reçu l'association dorzolamide/timolol, collyre en solution dans une phase en ouvert. L'efficacité chez ces patients n'a pas été établie. Dans ce petit groupe de patients, l'administration biquotidienne de dorzolamide/timolol, collyre en solution a généralement été bien tolérée, 19 patients ont terminé le traitement et 11 l'ont arrêté pour intervention chirurgicale, modification du traitement médical, ou autres raisons.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale, l'administration locale de chlorhydrate de dorzolamide permet une action directe de la substance active sur l'œil à des doses substantiellement plus basses et donc une exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, la conséquence a été une réduction de la PIO sans perturbation de l'équilibre acidobasique ni les troubles hydroélectrolytiques caractéristiques des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.
Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pour évaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémique après administration locale, les concentrations de la substance active et de ses métabolites ont été mesurées dans les globules rouges et le plasma, ainsi que l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges. Lors d'une administration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges par suite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentrations extrêmement faibles de la substance active sous forme libre sont maintenues dans le plasma. La molécule mère est transformée en métabolite N-déséthyl qui inhibe l'AC-II de façon moins puissante mais inhibe aussi une isoenzyme moins active (l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les globules rouges où il se lie surtout avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérément aux protéines plasmatiques (environ 33 %). Le dorzolamide est surtout excrété inchangé dans les urines; son métabolite est aussi éliminé dans les urines. Après le traitement, le dorzolamide se libère des globules rouges de façon non linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de la concentration initiale du médicament suivie d'une phase d'élimination plus lente avec une demi-vie d'environ quatre mois.
Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler une exposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire au long cours, l'état d'équilibre a été atteint en 13 semaines. A l'état d'équilibre, il n'y avait pratiquement pas de substance active sous forme libre ni de métabolite dans le plasma ; l'inhibition de l'AC dans les globules rouges a été inférieure à celle nécessaire à l'obtention d'un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultats identiques de pharmacocinétique ont été observés après administration locale prolongée de chlorhydrate de dorzolamide. Néanmoins, quelques patients âgés présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée à 30-60 ml/min.) ont eu des concentrations en métabolite plus élevées dans les globules rouges, mais aucune différence significative sur l'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémique cliniquement significatif n'ont été imputés directement à ces données.
Maléate de timolol :
Dans une étude sur les concentrations plasmatiques de la substance active chez six patients, l'exposition systémique au timolol a été déterminée après administration locale de maléate de timolol solution ophtalmique à 0,5 % deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques moyennes après la prise du matin ont été en moyenne de 0,46 ng/ml et de 0,35 ng/ml après la prise de l'après-midi.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le profil de tolérance oculaire et générale des composants pris séparément est bien établi.
Dorzolamide
Chez des lapins ayant reçu des doses materno-toxiques de dorzolamide associées à une acidose métabolique, des malformations des corps vertébraux ont été observées.
Timolol
Des études chez l'animal n'ont pas montré d'effets tératogènes.
De plus, on n'a observé aucun effet indésirable oculaire chez des animaux traités par voie locale avec du chlorhydrate de dorzolamide et du maléate de timolol administrés seuls ou simultanément. Les études in vitro et in vivo effectuées avec chacun des composants n'ont pas révélé de pouvoir mutagène. Par conséquent, aucun risque significatif en matière de tolérance n'est attendu chez l'Homme aux doses thérapeutiques de dorzolamide/timolol, collyre en solution.
Après la première ouverture : 28 jours.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon blanc opaque en polyéthylène de densité moyenne muni d'un embout compte-goutte blanc scellé en PEBD et d'un bouchon à vis en PEHD avec bague d'inviolabilité, dans un étui en carton.
Boîte de 1, 3 ou 6 flacon(s) de 5 ml.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS
CENTRAL PARK
9-15 RUE MAURICE MALLET
92130 ISSY LES MOULINEAUX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 219 595 3 6 : 5 ml en flacon (polyéthylène de densité moyenne), boîte de 1.
· 34009 219 597 6 5 : 5 ml en flacon (polyéthylène de densité moyenne), boîte de 3.
· 34009 219 598 2 6 : 5 ml en flacon (polyéthylène de densité moyenne), boîte de 6.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
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