ANSM - Mis à jour le : 12/09/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

RIVASTIGMINE EG LABO 4,6 mg/24 h, patch transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Rivastigmine......................................................................................................................... 6,9 mg

Pour un patch transdermique de 4,6 cm².

Chaque patch transdermique libère 4,6 mg de rivastigmine par 24 heures.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Patch transdermique

Chaque patch transdermique se présente sous la forme d’un patch transdermique, mince, de type matrice, de forme circulaire avec un diamètre de 2,4 cm. La face externe de la couche de support est beige et comporte la mention « RIV-TDS 4,6 mg/24 h » imprimée en orange.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l’expérience du diagnostic et du traitement de la maladie d’Alzheimer. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Comme pour tout traitement instauré chez des patients atteints de démence, le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si une personne aidante peut administrer et surveiller régulièrement le traitement.

Posologie

Patchs transdermiques	Dose libérée de rivastigmine in vivo par 24 heures
RIVASTIGMINE EG LABO 4,6 mg/24 h	4,6 mg
RIVASTIGMINE EG LABO 9,5 mg/24 h	9,5 mg
Rivastigmine 13,3 mg/24 h*	13,3 mg

* Le dosage à 13,3 mg/24 h ne peut pas être obtenu avec cette spécialité. Dans les cas où ce dosage devrait être utilisé, il faut utiliser une autre spécialité disponible contenant de la rivastigmine en dispositif transdermique à 13,3 mg/24 h.

Dose initiale

Le traitement doit être instauré avec 4,6 mg/24 h.

Dose d’entretien

Après un minimum de quatre semaines de traitement et si la posologie est bien tolérée selon le médecin traitant, la dose de 4,6 mg/24 h peut être augmentée à 9,5 mg/24 h, dose quotidienne efficace recommandée, laquelle doit être poursuivie aussi longtemps que le patient continue à présenter un bénéfice thérapeutique.

Augmentation de dose

9,5 mg/24 h est la dose quotidienne efficace recommandée, qui doit être poursuivie aussi longtemps que le patient continue à présenter un bénéfice thérapeutique. Si le traitement est bien toléré, et seulement après un minimum de six mois de traitement à 9,5 mg/24 h, une augmentation de la dose à 13,3 mg/24 h peut être envisagée par le médecin traitant chez les patients qui ont présenté un déclin cognitif significatif (par exemple diminution du MMSE) et/ou un déclin fonctionnel (basé sur le jugement du médecin) tandis qu’ils étaient à la dose quotidienne efficace recommandée de 9,5 mg/24 h (voir rubrique 5.1).

Le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement. L’arrêt du traitement doit aussi être envisagé lorsqu’il est évident qu’il n’y a plus de bénéfice thérapeutique à la dose optimale.

En cas de survenue d’effets indésirables gastro-intestinaux, le traitement doit être interrompu temporairement jusqu’à la résolution de ces effets indésirables. Le traitement par patch transdermique pourra être repris à la même dose si le traitement n’est pas interrompu pendant plus de trois jours. Dans le cas contraire, le traitement devra être repris avec 4,6 mg/24 h.

Passage des gélules ou de la solution buvable aux patchs transdermiques

Sur la base d’une exposition comparable entre la rivastigmine orale et transdermique (voir rubrique 5.2), les patients traités par rivastigmine en gélules ou solution buvable peuvent passer aux patchs transdermiques de RIVASTIGMINE EG LABO comme suit :

· Un patient prenant une dose de 3 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux patchs transdermiques 4,6 mg/24 h.

· Un patient prenant une dose de 6 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux patchs transdermiques 4,6 mg/24 h.

· Un patient à une dose stable et bien tolérée de 9 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux patchs transdermiques 9,5 mg/24 h. Si la dose orale de 9 mg/jour n’est pas stable et bien tolérée, un passage aux patchs transdermiques 4,6 mg/24 h est recommandé.

· Un patient prenant une dose de 12 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux patchs transdermiques 9,5 mg/24 h.

Après un passage aux patchs transdermiques 4,6 mg/24 h et si ceux-ci sont bien tolérés après un minimum de 4 semaines de traitement, la dose de 4,6 mg/24 h doit être augmentée à 9,5 mg/24 h qui est la dose efficace recommandée.

Il est recommandé d’appliquer le premier patch transdermique le lendemain de la dernière dose orale.

Populations à risque

· Population pédiatrique : il n’existe pas d’utilisation justifiée de rivastigmine dans la population pédiatrique dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

· Patients pesant moins de 50 kg : une attention particulière doit être faite pour l’ajustement posologique au-dessus de la dose efficace recommandée de 9,5 mg/24 h chez des patients pesant moins de 50 kg (voir rubrique 4.4). Ils peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables.

· Insuffisance hépatique : en raison d’une augmentation de l’exposition au produit chez les insuffisants hépatiques légers à modérés, comme observé avec les formulations orales, les recommandations d’ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies. Les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement significative peuvent présenter davantage d’effets indésirables doses-dépendants. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés. L’ajustement de la dose chez ces patients doit être réalisé avec une prudence particulière (voir rubriques 4.4 et 5.2).

· Insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Voie transdermique.

Les patchs transdermiques doivent être appliqués une fois par jour sur une peau saine, propre et sèche, sans pilosité, sur le haut ou le bas du dos, le haut du bras ou la poitrine, à un endroit où il ne risque pas d’être décollé par des vêtements serrés. Du fait de la diminution de la biodisponibilité de la rivastigmine observée lorsque le patch transdermique est utilisé sur la cuisse ou l’abdomen, il n’est pas recommandé de l’appliquer sur ces régions du corps.

Le patch transdermique ne doit pas être appliqué sur une zone cutanée présentant une rougeur, une irritation ou une coupure. Il faut éviter d’appliquer le patch sur la même zone cutanée pendant 14 jours afin de minimiser le risque potentiel d’irritation cutanée.

Les patients et les personnes aidantes doivent être informés des instructions d’administration importantes :

· Le patch transdermique du jour précédent doit être enlevé avant d’en appliquer un nouveau chaque jour (voir rubrique 4.9).

· Le patch transdermique doit toujours être remplacé par un nouveau après 24 heures. Un seul patch transdermique doit être porté à la fois (voir rubrique 4.9).

· Le patch transdermique doit être pressé fermement avec la paume de la main pendant au moins 30 secondes jusqu’à ce que les bords adhèrent bien.

· Si le patch transdermique se détache, un nouveau patch doit être appliqué pour le reste de la journée. Il doit ensuite être remplacé au même moment que d’habitude le lendemain.

· Le patch transdermique peut être utilisé dans toutes les situations de la vie quotidienne, y compris les bains et par temps chaud.

· Le patch transdermique ne doit pas être exposé à des sources de chaleur externes (par exemple soleil excessif, sauna, solarium) pendant de longues périodes.

· Le patch transdermique ne doit pas être découpé.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés des carbamates ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact avec le patch transdermique de rivastigmine (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L’incidence et la sévérité des effets indésirables augmentent généralement avec l’augmentation des posologies, notamment lors des modifications de dose. Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il devra être repris avec 4,6 mg/24 h.

Mésusage du médicament et erreurs de doses entraînant un surdosage

Un mésusage du médicament et des erreurs de doses avec la rivastigmine en patch transdermique ont entraîné des effets indésirables graves dont certains nécessitant une hospitalisation et plus rarement entraînant le décès (voir rubrique 4.9). La plupart des cas de mésusage du médicament et des erreurs de doses étaient liés au fait de ne pas enlever l’ancien patch transdermique au moment d’en mettre un nouveau et à l’utilisation simultanée de plusieurs patchs transdermiques. Les patients et leurs personnes aidantes doivent être informés des instructions d’administration importantes relatives aux patchs transdermiques de rivastigmine (voir rubrique 4.2).

Troubles gastro-intestinaux

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées sont dose-dépendants et peuvent survenir lors de l’instauration du traitement et/ou de l’augmentation posologique (voir rubrique 4.8). Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les femmes. Les patients montrant des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements ou de diarrhées prolongés, si reconnus et pris en charge rapidement, peuvent être traités par des solutions de réhydratation par voie intraveineuse et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement. La déshydratation peut avoir de graves conséquences.

Perte de poids

Les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer et prenant des inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la rivastigmine, peuvent perdre du poids. Durant le traitement par les patchs transdermiques de rivastigmine, le poids des patients doit être surveillé.

Bradycardie

La rivastigmine peut causer une bradycardie qui constitue un facteur de risque d’apparition de torsades de pointes, principalement chez les patients ayant des facteurs de risque. La prudence est recommandée chez les patients ayant un risque élevé de développer des torsades de pointes ; par exemple, ceux souffrant d’une insuffisance cardiaque décompensée, d’un infarctus du myocarde récent, d’une bradyarythmie, d’une prédisposition à l’hypokaliémie ou à l’hypomagnésémie ou en cas d’utilisation concomitante avec des médicaments connus pour induire une prolongation de l’intervalle QT et/ou des torsades de pointes (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Autres effets indésirables

Les patchs transdermiques de RIVASTIGMINE EG LABO seront prescrits avec prudence :

· chez les patients présentant une maladie du nœud sinusal ou des troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire) (voir rubrique 4.8) ;

· chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en poussée, ou chez les patients qui y sont prédisposés, la rivastigmine étant susceptible d'augmenter la sécrétion gastrique (voir rubrique 4.8) ;

· chez les patients prédisposés à une rétention urinaire et des convulsions car les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver de telles maladies ;

· chez les patients présentant des antécédents d’asthme ou de bronchopneumopathie obstructive.

Réactions cutanées au site d’application

Des réactions cutanées au site d’application peuvent survenir avec le patch transdermique de rivastigmine et sont généralement d’intensité légère à modérée. Les patients et les personnes aidantes doivent être informés en conséquence.

Ces réactions ne sont pas à elles seules un signe de sensibilisation. Cependant, l’utilisation du patch transdermique de rivastigmine peut conduire à une dermatite allergique de contact.

Une dermatite allergique de contact doit être suspectée si les réactions au site d’application se propagent au-delà de la taille du patch transdermique, s’il y a un signe de réaction locale plus intense (ex. aggravation de l’érythème, œdème, papules, vésicules) et si les symptômes ne s’améliorent pas significativement dans les 48 heures suivant le retrait du patch transdermique. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

Les patients développant des réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact au patch transdermique de rivastigmine et qui nécessitent encore un traitement par rivastigmine doivent changer pour la rivastigmine orale uniquement après un test allergique négatif et sous surveillance médicale étroite. Il est possible que certains patients sensibles à la rivastigmine suite à une exposition au patch transdermique de rivastigmine ne puissent plus prendre de rivastigmine sous aucune forme.

Après commercialisation de la rivastigmine, il y a eu de rares cas de patients ayant présenté des dermatites allergiques (disséminées) lors de l’administration de rivastigmine quelle que soit la voie d’administration (orale, transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

Autres mises en garde et précautions

La rivastigmine peut exacerber ou induire les symptômes extrapyramidaux.

Tout contact avec les yeux doit être évité après manipulation des patchs transdermiques de RIVASTIGMINE EG LABO (voir rubrique 5.3). Les mains doivent être lavées avec de l’eau et du savon après avoir retiré le patch transdermique. En cas de contact avec les yeux ou si les yeux deviennent rouges après manipulation du patch transdermique, rincez immédiatement avec beaucoup d’eau et consultez votre médecin si les symptômes persistent.

Populations particulières

· Les patients pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables (voir rubrique 4.2). Ajuster la dose avec précaution et surveiller étroitement ces patients quant à la survenue d’effets indésirables (par exemple nausées importantes ou vomissements) et envisager la réduction de la dose d’entretien à 4,6 mg/24 h en cas de survenue de ce type d’effets indésirables.

· Atteinte hépatique : les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement significative peuvent présenter davantage d’effets indésirables. Les recommandations d’ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies. Les patients présentant une atteinte hépatique sévère n’ont pas été étudiés. L’ajustement de la dose chez ces patients doit être réalisé avec prudence (voir rubriques 4.2 et 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d’interaction particulière n’a été réalisée avec les patchs transdermiques de rivastigmine.

En tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d’une anesthésie. La prudence est recommandée lors du choix des anesthésiques. Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire du traitement peuvent être considérés, si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques et de ses possibles effets additifs, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément à d'autres cholinomimétiques. La rivastigmine pourrait interférer avec l'activité des anticholinergiques (ex. oxybutynine, toltérodine).

Les effets additifs conduisant à une bradycardie (pouvant entraîner une syncope) ont été signalés avec l’utilisation concomitante de plusieurs bêtabloquants (y compris de l’aténolol) et de rivastigmine. Les bêtabloquants cardiovasculaires devraient être associés au risque le plus élevé, toutefois des notifications ont aussi été reçues chez des patients utilisant d’autres bêtabloquants. Par conséquent une attention particulière doit être portée lorsque la rivastigmine est associée à des bêtabloquants ainsi qu’avec d’autres agents bradycardisants (ex. les produits antiarythmiques de classe III, les antagonistes des canaux calciques, les glucosides digitaliques, la pilocarpine).

Puisque la bradycardie constitue un facteur de risque d’apparition de torsades de pointes, une attention particulière doit être portée et une surveillance clinique (ECG) peut être nécessaire lorsque la rivastigmine est associée avec des médicaments favorisant l’apparition de torsades de pointes tels que les antipsychotiques, à savoir certaines phénothiazines (chlorpromazine, lévomépromazine), les benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, halopéridol, dropéridol, cisapride, citalopram, diphémanil, érythromycine intraveineuse, halofantrine, mizolastine, méthadone, pentamidine et moxifloxacine.

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine orale et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine orale n'a pas d’incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine orale et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.

Il n’a pas été observé de modification de la cinétique de la rivastigmine ou de risque accru d’effets indésirables cliniquement significatifs en cas d’administration concomitante de rivastigmine avec des médicaments prescrits couramment tels que les anti-acides, les anti-émétiques, les antidiabétiques, les antihypertenseurs d’action centrale, les inhibiteurs calciques, les agents inotropes, les anti-angineux, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les œstrogènes, les analgésiques, les benzodiazépines et les antihistaminiques.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soit susceptible d’inhiber le métabolisme d’autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase, des interactions médicamenteuses métaboliques paraissent improbables.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Chez les femelles gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites traversent le placenta. Il n’est pas déterminé si cela se produit chez l’Homme. Il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Au cours d’études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être utilisée à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement

Chez l’animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l’espèce humaine il n'existe pas de données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3). Les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l’humain sont inconnus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

La maladie d’Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l’utilisation de machines. De plus, la rivastigmine peut induire une syncope ou un état confusionnel. De ce fait, la rivastigmine a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, chez les patients atteints d’une démence et traités par la rivastigmine, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines de maniement complexe devrait être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les réactions cutanées au site d’application (généralement un érythème d’intensité légère à modérée au site d’application) sont les effets indésirables les plus fréquents observés lors de l’utilisation du patch transdermique de rivastigmine. Les autres effets indésirables fréquents sont de type gastro-intestinal, notamment des nausées et des vomissements.

Les effets indésirables sont listés dans le tableau 1 par classe de systèmes d’organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Le tableau 1 présente les effets indésirables décrits chez 1 670 patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par les patchs transdermiques de rivastigmine dans le cadre d’études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo et versus comparateur actif d’une durée de 24–48 semaines et provenant des données post-commercialisation.

Tableau 1

Infections et infestations
Fréquent	Infection urinaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	Anorexie, appétit diminué
Peu fréquent	Déshydratation
Affections psychiatriques
Fréquent	Anxiété, dépression, état confusionnel, agitation
Peu fréquent	Agressivité
Fréquence indéterminée	Hallucinations, impatience, cauchemars
Affections du système nerveux
Fréquent	Céphalée, syncope, sensation vertigineuse
Peu fréquent	Hyperactivité psychomotrice
Très rare	Symptômes extrapyramidaux
Fréquence indéterminée	Aggravation de la maladie de Parkinson, convulsions, tremblements, somnolence
Affections cardiaques
Peu fréquent	Bradycardie
Fréquence indéterminée	Bloc auriculo-ventriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardie, maladie du sinus
Affections vasculaires
Fréquence indéterminée	Hypertension
Affections gastro-intestinales
Fréquent	Nausées, vomissements, diarrhée, dyspepsie, douleur abdominale
Peu fréquent	Ulcère gastrique
Fréquence indéterminée	Pancréatite
Affections hépatobiliaires
Fréquence indéterminée	Hépatite, élévation des tests hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent	Rash
Fréquence indéterminée	Prurit, érythème, urticaire, vésicules, dermatite allergique (disséminée)
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent	Incontinence urinaire
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent	Réactions cutanées au site d’application (par exemple érythème*, prurit*, œdème*, dermatite, irritation cutanée), état asthénique (par exemple fatigue, asthénie), pyrexie, perte de poids
Rare	Chute

* Lors d’une étude contrôlée de 24 semaines menée chez des patients Japonais, érythème, œdème, et prurit au site d’application ont été signalés comme « très fréquents ».

Description des effets indésirables sélectionnés

Lorsque des doses supérieures à 13,3 mg/24 h ont été utilisées dans l’étude contrôlée versus placebo ci-dessus, la fréquence des insomnies et insuffisances cardiaques a été plus élevée qu’avec 13,3 mg/24 h ou le placebo, ce qui semble indiquer une relation dose-effet. Mais ces effets n’ont pas été plus fréquents avec les patchs transdermiques de rivastigmine 13,3 mg/24 h qu’avec le placebo.

Les effets indésirables suivants n’ont été observés qu’avec les gélules et la solution buvable de rivastigmine et n’ont pas été décrits dans les études cliniques avec les patchs transdermiques de rivastigmine : malaise, confusion, augmentation de la sudation (fréquent) ; ulcères duodénaux, angine de poitrine (rare) ; hémorragie gastro-intestinale (très rare) ; et quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture de l’œsophage (fréquence indéterminée).

Irritation cutanée

Dans des études cliniques contrôlées en double aveugle, les réactions au site d’application ont été principalement de sévérité légère à modérée. L’incidence des réactions cutanées au site d’application entrainant un arrêt de traitement a été ≤ 2,3 % chez les patients traités avec la rivastigmine en patch transdermique. L’incidence des réactions cutanées au site d’application entraînant un arrêt de traitement a été supérieure au sein de la population asiatique avec respectivement 4,9 % et 8,4 % chez la population chinoise et japonaise.

Dans deux études cliniques de 24 semaines en double aveugle, contrôlées versus placebo, les réactions cutanées ont été évaluées lors de chaque visite à l’aide d’une échelle de cotation de l’irritation cutanée. Quand elle était observée chez des patients traités avec la rivastigmine en patch transdermique, l’irritation de la peau était principalement de sévérité faible à légère. Elle a été évaluée comme sévère chez ≤ 2,2 % des patients de ces études et chez ≤ 3,7 % des patients traités avec la rivastigmine en patch transdermique dans une étude japonaise.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptomatologie

La plupart des cas de surdosage accidentel avec la rivastigmine orale n’ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine 24 heures après le surdosage.

Une toxicité cholinergique a été rapportée, associée à des symptômes muscariniques qui ont été observés lors d’intoxications modérées tels que des myosis, bouffées vasomotrices, troubles gastro-intestinaux incluant des douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée, bradycardie, bronchospasmes et augmentation des sécrétions bronchiques, hyperhidrose, émissions d’urines et/ou défécations involontaires, larmoiements, hypotensions et hypersécrétions salivaires.

Dans les cas plus sévères des effets nicotiniques pourraient se développer tels que faiblesse musculaire, fasciculations, convulsions et arrêts respiratoires avec une possible issue fatale.

En outre après la commercialisation, des cas de vertiges, tremblements, maux de tête, somnolence, état confusionnel, hypertension, hallucinations et malaises ont été rapportés. Des cas de surdosage survenus avec la rivastigmine en patch transdermique, résultant de mésusages/d’erreurs de dosage (application de plusieurs patchs transdermiques à la fois) ont été rapportés depuis sa mise sur le marché et rarement lors des essais cliniques.

Prise en charge

La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3,4 heures environ et la durée de l’inhibition de l’acétylcholinestérase est d’environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, tous les patchs transdermiques de RIVASTIGMINE EG LABO doivent être retirés immédiatement ; un délai de 24 heures doit être respecté avant d’appliquer un nouveau patch transdermique. En cas de surdosage s’accompagnant de nausées et de vomissements importants, des anti-émétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables feront l’objet d’un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage massif, l’atropine peut être utilisée. Il est recommandé d’administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d’atropine par voie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L’administration de scopolamine à titre d’antidote n’est pas recommandée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : psychoanaleptiques, anticholinestérasiques, code ATC : N06DA03.

La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d’avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la démence associée à la maladie d’Alzheimer.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d’environ 40 % de l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d’activité inhibitrice. Chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, l’inhibition de l’acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine orale est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L’inhibition de l’activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints de la maladie d’Alzheimer, traités par rivastigmine orale, était similaire à l’inhibition de l’activité de l’AChE.

Etudes cliniques dans la maladie d’Alzheimer

L’efficacité des patchs transdermiques de rivastigmine chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines en double aveugle contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d’extension en ouvert et dans une étude de 48 semaines en double aveugle versus comparateur actif.

Etude de 24 semaines contrôlée versus placebo

Les patients inclus dans cette étude contrôlée versus placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 20. L’efficacité a été établie à l’aide d’échelles d’évaluation indépendantes et spécifiques par domaine qui ont été utilisées à des intervalles réguliers pendant la période thérapeutique de 24 semaines. Ces outils sont l’ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, évaluation de la performance cognitive), l’ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, évaluation exhaustive et globale du patient par le médecin incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et l’ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, évaluation réalisée par la personne aidante des activités de la vie quotidienne telles que l’hygiène personnelle, l’aptitude à se nourrir, s’habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s’orienter dans différents environnements ainsi que l’implication dans des activités en rapport avec l’argent). Le tableau 2 présente les résultats à 24 semaines pour les trois échelles d’évaluation.

Tableau 2

Population ITT – LOCF	Rivastigmine en patchs transdermiques 9,5 mg/24 h N = 251	Rivastigmine en gélules 12 mg/jour N = 256	Placebo N = 282
ADAS-Cog
	(n = 248)	(n = 253)	(n = 281)
Moyenne à l’état initial ± ET	27,0 ± 10,3	27,9 ± 9,4	28,6 ± 9,9
Moyenne de l’écart à 24 semaines ± ET	-0,6 ± 6,4	-0,6 ± 6,2	1,0 ± 6,8
Valeur de p versus placebo	0,005*1	0,003*1
ADCS-CGIC
	(n = 248)	(n = 253)	(n = 278)
Score moyen ± ET	3,9 ± 1,20	3,9 ± 1,25	4,2 ± 1,26
Valeur de p versus placebo	0,010*2	0,009*2
ADCS-ADL
	(n = 247)	(n = 254)	(n = 281)
Moyenne à l’état initial ± ET	50,1 ± 16,3	49,3 ± 15,8	49,2 ± 16,0
Moyenne de l’écart à 24 semaines ± ET	-0,1 ± 9,1	-0,5 ± 9,5	-2,3 ± 9,4
Valeur de p versus placebo	0,013*1	0,039*1

* p ≤ 0,05 versus placebo

ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; LOCF = Last Observation Carried Forward (Dernières observations rapportées)

¹ Analyse de covariance (ANCOVA) avec traitement et pays comme facteurs et valeur initiale comme covariable. Une modification négative de l’ADAS-Cog indique une amélioration. Une modification positive de l’ADCS-ADL indique une amélioration.

² Sur la base du test CMH (test de van Elteren) stratifié par pays. Un score ADCS-CGIC < 4 indique une amélioration.

Le tableau 3 présente les résultats pour les patients de l’étude de 24 semaines contrôlée versus placebo ayant obtenu une réponse clinique significative. Une amélioration cliniquement significative était définie a priori comme une amélioration d’au moins 4 points sur l’échelle ADAS-Cog et pas d’aggravation des scores ADCS-CGIC et ADCS-ADL.

Tableau 3

	Patients présentant une réponse cliniquement significative (%)
Population ITT-LOCF	Rivastigmine en patchs transdermiques 9,5 mg/24 h N = 251	Rivastigmine en gélules 12 mg/jour N = 256	Placebo N = 282
Amélioration d’au moins 4 points sur l’ADAS-Cog sans aggravation des scores ADCS-CGIC et ADCS-ADL	17,4	19,0	10,5
Valeur de p versus placebo	0,037*	0,004*

* p < 0,05 versus placebo

Comme l’a indiqué la modélisation compartimentale, l’exposition induite par les patchs transdermiques 9,5 mg/24 h a été similaire à celle obtenue avec une dose orale de 12 mg/jour.

Etude de 48 semaines contrôlée versus comparateur actif

Les patients inclus dans l’étude contrôlée versus comparateur actif avaient à l’inclusion un score MMSE (Mini-Mental State Examination) entre 10 et 24. L’étude avait pour objectif de comparer l’efficacité du patch transdermique à 13,3 mg/24 h versus le patch transdermique à 9,5 mg/24 h pendant 48 semaines de traitement en double aveugle chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer et qui ont présenté un déclin cognitif et fonctionnel après une phase initiale de traitement en ouvert pendant 24-48 semaines tandis qu’ils étaient à la dose d’entretien quotidienne recommandée de 9,5 mg/24 h. Le déclin fonctionnel a été évalué par l’investigateur et le déclin cognitif a été défini comme une diminution du score MMSE > 2 points par rapport à la dernière visite ou comme une diminution > 3 points par rapport au score de base. L’efficacité a été établie en utilisant les échelles d’évaluation d’ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, évaluation de la performance cognitive) et d’ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) évaluant les activités instrumentales comme le maintien d’un budget, la préparation d’un repas, faire les courses, la capacité à s’orienter dans différents environnements, la capacité à être laissé sans surveillance. Les résultats de l’étude 48 semaines pour ces deux échelles d’évaluation sont résumés dans le tableau 4.

Tableau 4

IC - intervalle de confiance.

DLSM - difference in least square means (différence entre les moindres carrés).

LOCF - Last Observation Carried Forward (dernière observation reportée)

Résultats d’ADAS-cog : Une différence négative de la DLSM indique une plus grande amélioration avec la rivastigmine en patch de 15 cm² qu’avec la rivastigmine en patch de 10 cm².

Résultats d’ADCS-IADL : Une différence positive de la DLSM indique une plus grande amélioration avec la rivastigmine en patch de 15 cm² qu’avec la rivastigmine en patch de 10 cm².

N est le nombre de patients avec une évaluation à la base (dernière évaluation dans la phase initiale en ouvert) et avec au moins 1 évaluation ultérieure (pour la dernière observation reportée).

La DLSM, l’IC à 95 % et la valeur de p sont basés sur un modèle ANCOVA (analyse de la covariance) ajusté en fonction du pays et de la valeur initiale d’ADAS-cog.

* p < 0,05

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le médicament de référence contenant de la rivastigmine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des démences liées à la maladie d’Alzheimer (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

L’absorption de la rivastigmine libérée par les patchs transdermiques de rivastigmine est lente. Après la première dose, des concentrations plasmatiques détectables sont observées après 0,5 à 1 heure. La C_max est atteinte au bout de 10 à 16 heures. Après le pic, les concentrations plasmatiques diminuent lentement pendant le reste de la période d’application de 24 heures. En cas de doses répétées (comme à l’état d’équilibre), après remplacement d’un patch transdermique par un patch transdermique neuf, les concentrations plasmatiques commencent par diminuer lentement pendant environ 40 minutes en moyenne, jusqu'à ce que l’absorption à partir du nouveau patch transdermique soit plus rapide que l’élimination, puis les concentrations plasmatiques s’élèvent à nouveau pour atteindre un nouveau pic après 8 heures environ. À l’état d’équilibre, les concentrations résiduelles représentent environ 50 % des concentrations maximales, contrairement à l’administration orale, avec laquelle les concentrations sont pratiquement nulles entre les prises. Bien que cela soit moins prononcé qu’avec la formulation orale, l’exposition à la rivastigmine (C_max et ASC) est augmentée de façon surproportionnelle (multiplication par 2,6 et 4,9) en passant de 4,6 mg/24 h à 9,5 mg/24 h et 13,3 mg/24 h respectivement. L’indice de fluctuation (IF), qui mesure la différence relative entre les concentrations maximales et résiduelles ((C_max-C_min)/C_moy), a été respectivement de 0,58 pour les patchs transdermiques de rivastigmine 4,6 mg/24 h, 0,77 pour les patchs transdermiques de rivastigmine 9,5 mg/24 h et 0,72 pour les patchs transdermiques de rivastigmine 13,3 mg/24 h, ce qui démontre une fluctuation beaucoup moins importante entre les concentrations résiduelles et maximales qu’avec la formulation orale (IF = 3,96 (6 mg/jour) et 4,15 (12 mg/jour)).

La dose de rivastigmine libérée par le patch transdermique sur 24 heures (mg/24 h) ne peut directement être assimilée à la quantité (mg) de rivastigmine contenue dans une gélule en ce qui concerne la concentration plasmatique obtenue sur 24 heures.

Après une dose unique, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques de la rivastigmine (normalisés à la dose/kg de poids corporel) a été de 43 % (C_max) et 49 % (ASC_0-24h) avec l’administration transdermique, versus 74 % et 103 % respectivement avec la forme orale. Dans une étude à l’état d’équilibre menée chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, la variabilité interindividuelle a été de 45 % (C_max) et 43 % (ASC_0-24h) au maximum après l’utilisation du patch transdermique et 71 % et 73 % respectivement après l’administration de la forme orale.

Il a été observé une relation entre l’exposition à la substance active à l’état d’équilibre (rivastigmine et son métabolite NAP226-90) et le poids corporel chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations de rivastigmine à l’état d’équilibre chez un patient de 35 kg sont multipliées par deux environ, alors que chez un patient pesant 100 kg, elles seront divisées par deux environ. En raison de l’effet du poids sur l’exposition à la substance active, une prudence particulière s’impose pendant la période d’augmentation de posologie chez les patients d’un poids très faible (voir rubrique 4.4).

L’exposition (ASC_∞) à la rivastigmine (et à son métabolite NAP226-90) a été plus élevée lorsque le patch transdermique était appliqué sur le haut du dos, la poitrine ou le haut du bras, et environ 20 à 30 % plus faible lorsqu’il était appliqué sur l’abdomen ou la cuisse.

Il n’a pas été observé d’accumulation plasmatique significative de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226-90 chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, à l’exception des concentrations plasmatiques qui ont été plus élevées le deuxième jour de traitement par le patch transdermique que le premier jour.

Distribution

La liaison de la rivastigmine aux protéines plasmatiques est faible (approximativement 40 %). Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

Biotransformation

La rivastigmine est fortement et rapidement métabolisée ; la demi-vie d’élimination apparente dans le plasma est d’environ 3,4 heures après le retrait du patch transdermique. L’élimination est limitée par la vitesse d’absorption (phénomène de « flip-flop »), ce qui explique le t_1/2 plus long observé avec le patch transdermique (3,4 h) par rapport à une administration orale ou intraveineuse (1,4 à 1,7 h). La rivastigmine est métabolisée essentiellement par hydrolyse en son métabolite NAP226-90 par les cholinestérases. In vitro, ce métabolite n’exerce qu’une inhibition minime de l’acétylcholinestérase (< 10 %).

Les résultats des études in vitro indiquent qu’aucune interaction pharmacocinétique n’est attendue avec les médicaments métabolisés par les isoenzymes des cytochromes suivants : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, ou CYP2B6. Les résultats des études effectuées chez l’animal indiquent que les principales isoenzymes du cytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est d’environ 130 litres/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et elle n’est plus que de 70 litres/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg, ce qui concorde avec sa pharmacocinétique surproportionnelle non linéaire due à la saturation de son élimination.

Le rapport des ASC_∞ métabolite/molécule mère est d’environ 0,7 après l’application du patch transdermique versus 3,5 après l’administration orale, ce qui indique un métabolisme beaucoup plus faible après l’administration dermique qu’après l’administration orale. La quantité de NAP226-90 formée après l’application du patch transdermique est plus faible, probablement du fait de l’absence de métabolisme présystémique (métabolisme de premier passage hépatique), contrairement à l’administration orale.

Elimination

La rivastigmine inchangée est retrouvée sous forme de traces dans les urines ; l’excrétion urinaire est la voie principale d’élimination des métabolites après l’application du patch transdermique. Après administration orale de ¹⁴C-rivastigmine, l’élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90 %) en 24 heures. Moins de 1 % de la dose administrée est éliminé dans les selles.

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’utilisation de nicotine augmente la clairance orale de la rivastigmine de 23 % chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer (n = 75 fumeurs et 549 non-fumeurs) suite à une prise orale de gélules de rivastigmine à des doses allant jusqu’à 12 mg/jour.

Populations particulières

Personnes âgées

L’âge n’a pas eu d’effet sur l’exposition à la rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par les patchs transdermiques de rivastigmine.

Insuffisance hépatique

Il n’a pas été mené d’étude avec les patchs transdermiques de rivastigmine chez des sujets présentant une insuffisance hépatique. Après administration orale chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la C_max de la rivastigmine est augmentée d’environ 60 % et l’ASC est plus que doublée.

Après une dose unique de 3 mg ou 6 mg par voie orale, la clairance orale moyenne de rivastigmine était approximativement de 46 à 63 % plus basse chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (n = 10, score de Child-Pugh de 5 à 12, prouvé par biopsie) que chez les sujets sains (n = 10).

Insuffisance rénale

Il n’a pas été mené d’étude avec les patchs transdermiques de rivastigmine chez des sujets présentant une insuffisance rénale. Sur la base d’une analyse de la population, la clairance de la créatinine n’a montré aucun effet évident sur les concentrations à l’état d’équilibre de la rivastigmine ou de ses métabolites. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études de toxicité à doses orales et topiques répétées réalisées chez la souris, le rat, le lapin, le chien et le mini-porc ont uniquement révélé des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Il n'a pas été identifié d’organe cible pour la toxicité. Dans les études animales, l’administration orale et topique a été limitée en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.

La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo, excepté dans un test d’aberrations chromosomiques sur des lymphocytes périphériques humains à des doses représentant 10⁴ fois l’exposition clinique attendue. Le résultat du test in vivo du micronoyau a été négatif. Le métabolite majeur NAP226-90 n’a pas non plus montré de potentiel génotoxique.

Aucun signe de carcinogénicité n’a été mis en évidence dans les études à doses orales et topiques chez la souris et dans une étude à doses orales chez le rat à la dose maximale tolérée. L’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites a été à peu près équivalente à celle observée chez l’humain aux doses maximales de rivastigmine sous forme de gélules et de patchs transdermiques.

Chez l’animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez les rattes et les lapines gravides n’ont pas mis en évidence de potentiel tératogène de la rivastigmine. Dans les études par administration orale chez les rats mâles et femelles, aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez la génération parent ou chez la progéniture des parents. Il n’a pas été mené d’études dermatologiques spécifiques chez les animaux gravides.

Les patchs transdermiques de rivastigmine n’ont pas induit de phototoxicité et sont considérés comme non allergènes. Dans d’autres études de toxicité dermique, il a été observé un léger effet irritant sur la peau des animaux de laboratoire, y compris des témoins. Cela pourrait indiquer que les patchs transdermiques de rivastigmine peuvent induire un érythème léger chez les patients.

Un léger potentiel d'irritation de l'œil/de la muqueuse de la rivastigmine a été identifié dans une étude menée chez le lapin. Les patients et/ou les aidants doivent donc éviter de se toucher les yeux après avoir manipulé le patch transdermique (voir rubrique 4.4).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Couche support

· Film de polyester recouvert de polyéthylène/résine thermoplastique/aluminium

Couche active

· Poly [(2-éthylhexyl)acrylate, vinylacétate]

Matrice adhésive

· Polyisobutène de poids moléculaire moyen

· Polyisobutène de poids moléculaire élevé

· Silice colloïdale anhydre

· Paraffine liquide légère

Membrane libératrice

· Film de polyester recouvert de fluoropolymère

Encre d’impression

6.2. Incompatibilités  

Afin d’éviter toute interférence avec les propriétés adhésives du patch transdermique, aucune crème, lotion ou poudre ne doit être appliquée sur la zone cutanée où le patch est collé.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Le patch transdermique doit être conservé dans le sachet jusqu’à son utilisation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Chaque sachet sécurité enfant est composé d’un matériau multilaminé :

· papier/polyéthylène téréphtalate/aluminium/polyacrylnitrile ou

· papier/polyéthylène téréphtalate/polyéthylène/aluminium/polyamide.

Chaque patch transdermique est revêtu d’une pellicule protectrice composée d’un film de polyéthylène téréphtalate siliconé.

Les patchs transdermiques sont disponibles en boîtes de 7, 30 ou 42 sachets et en conditionnements multiples contenant 60 (2 x 30), 84 (2 x 42) ou 90 (3 x 30) sachets.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Les patchs transdermiques usagés doivent être pliés en deux, face adhésive à l’intérieur, replacés dans le sachet d’origine et éliminés en toute sécurité et hors de la portée et de la vue des enfants. Tous les patchs transdermiques usagés ou inutilisés doivent être éliminés conformément aux exigences locales ou rapportés à la pharmacie.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 429 6 4 : 7 sachets sécurité enfant (papier/polyéthylène téréphtalate/aluminium/ polyacrylnitrile) de 1 patch transdermique.

· 34009 302 429 7 1 : 30 sachets sécurité enfant (papier/polyéthylène téréphtalate/aluminium/ polyacrylnitrile) de 1 patch transdermique.

· 34009 302 429 8 8 : 7 sachets sécurité enfant (papier/polyéthylène téréphtalate/polyéthylène/ aluminium/polyamide) de 1 patch transdermique.

· 34009 302 429 9 5 : 30 sachets sécurité enfant (papier/polyéthylène téréphtalate/polyéthylène/ aluminium/polyamide) de 1 patch transdermique.

· 34009 550 858 5 0 : 42 sachets sécurité enfant (papier/polyéthylène téréphtalate/ aluminium/polyacrylnitrile) de 1 patch transdermique.

· 34009 550 858 6 7 : 60 (2 x 30) sachets sécurité enfant (papier/polyéthylène téréphtalate/ aluminium/polyacrylnitrile) de 1 patch transdermique.

· 34009 550 858 7 4 : 84 (2 x 42) sachets sécurité enfant (papier/polyéthylène téréphtalate/ aluminium/polyacrylnitrile) de 1 patch transdermique.

· 34009 550 858 9 8 : 90 (3 x 30) sachets sécurité enfant (papier/polyéthylène téréphtalate/ aluminium/polyacrylnitrile) de 1 patch transdermique.

· 34009 550 859 0 4 : 42 sachets sécurité enfant (papier/polyéthylène téréphtalate/ polyéthylène/aluminium/polyamide) de 1 patch transdermique.

· 34009 550 859 1 1 : 60 (2 x 30) sachets sécurité enfant (papier/polyéthylène téréphtalate/ polyéthylène/aluminium/polyamide) de 1 patch transdermique.

· 34009 550 859 2 8 : 84 (2 x 42) sachets sécurité enfant (papier/polyéthylène téréphtalate/ polyéthylène/aluminium/polyamide) de 1 patch transdermique.

· 34009 550 859 3 5 : 90 (3 x 30) sachets sécurité enfant (papier/polyéthylène téréphtalate/ polyéthylène/aluminium/polyamide) de 1 patch transdermique.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplôme d’études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacité de gérontologie.

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