Résumé des caractéristiques du produit - TEGRETOL L.P. 200 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée

Onglet résumé des caractéristiques du produit


	TEGRETOL L.P. 200 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 06/02/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TEGRETOL L.P. 200 mg, comprimŽ pelliculŽ sŽcable ˆ libŽration prolongŽe

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

CarbamazŽpine..................................................................................................................... 200 mg

Pour un comprimŽ pelliculŽ sŽcable ˆ libŽration prolongŽe.

Excipient ˆ effet notoire : hydroxystŽarate de macrogolglycŽrol (0,22 mg).

Pour la liste complte des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

ComprimŽ pelliculŽ sŽcable ˆ libŽration prolongŽe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thŽrapeutiques

Epilepsies

Chez lÕadulte

á soit en monothŽrapie ;

á soit en association ˆ un autre traitement antiŽpileptique ;

á traitement des Žpilepsies partielles avec ou sans gŽnŽralisation secondaire ;

á traitement des Žpilepsies gŽnŽralisŽes : crises tonico-cloniques.

Chez lÕenfant

á soit en monothŽrapie ;

á soit en association ˆ un autre traitement antiŽpileptique ;

á traitement des Žpilepsies partielles avec ou sans gŽnŽralisation secondaire ;

á traitement des Žpilepsies gŽnŽralisŽes : crises tonico-cloniques.

Psychiatrie

á PrŽvention des rechutes dans le cadre des troubles bipolaires, notamment chez les patients prŽsentant une rŽsistance relative, des contre-indications ou une intolŽrance au lithium.

á Traitement des Žtats dÕexcitation maniaque ou hypomaniaque.

Douleurs

á Traitement des nŽvralgies du trijumeau et du glossopharyngien.

á Traitement des douleurs neuropathiques de lÕadulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Posologie strictement individuelle selon la rŽponse clinique, ˆ administrer en 2 ou 3 prises dans la journŽe.

Les comprimŽs de TEGRETOL L.P. 200 mg et 400 mg ˆ libŽration prolongŽe sont sŽcables. Le choix du dosage sera fait en fonction de la posologie prescrite.

Une recherche des allles HLA-B*1502 et HLA-A*3101 devrait tre effectuŽe autant que possible avant instauration dÕun traitement par la carbamazŽpine chez certains patients (voir rubrique 4.4).

Une recherche de lÕallle HLA B*1502 devrait tre effectuŽe autant que possible avant instauration dÕun traitement par carbamazŽpine chez les sujets dÕorigines Tha•landaise ou chinoise Han car cet allle prŽdit fortement le risque grave de syndromes de Steven Johnson associŽ ˆ la carbamazŽpine (voir rubrique 4.4).

Epilepsies

La sŽcabilitŽ des comprimŽs ˆ libŽration prolongŽe dosŽs ˆ 200 mg permet une mise en place du traitement trs progressive, par paliers de 2 ˆ 5 jours, de faon ˆ atteindre la dose optimale en 2 semaines environ.

Chez lÕadulte

10 ˆ 15 mg/kg/jour en moyenne, en 2 ou 3 prises.

Population pŽdiatrique

Pour les enfants ‰gŽs de 4 ans ou moins, la dose initiale est de 20 ˆ 60 mg/jour en augmentant la dose de 20 ˆ 60 mg tous les 2 jours.

Pour les enfants ‰gŽs de plus de 4 ans, la dose initiale peut tre de 100 mg/jour en augmentant la dose de 100 mg toutes les semaines.

Dose dÕentretien : 10 ˆ 20 mg/kg/jour en moyenne, ˆ rŽpartir en plusieurs prises au cours de la journŽe.

Dose maximale recommandŽe : La dose maximale recommandŽe est de 35 mg/kg/jour pour un enfant de moins de 6 ans, de 1000 mg/jour pour un enfant ‰gŽ de 6 ˆ 15 ans et de 1200 mg/jour ˆ partir de 16 ans.

Lorsque lÕon substitue la carbamazŽpine ˆ un autre antiŽpileptique, rŽduire graduellement la dose de ce dernier.

Une monothŽrapie antiŽpileptique est recommandŽe chaque fois que possible. Le traitement antiŽpileptique doit tre administrŽ quotidiennement et de faon prolongŽe parfois indŽfiniment. La prescription de carbamazŽpine nŽcessite une surveillance rŽgulire. Toute modification posologique, toute substitution mŽdicamenteuse doit sÕeffectuer trs progressivement (voir rubrique 4.4).

La dose de carbamazŽpine doit tre adaptŽe aux besoins de chaque patient pour atteindre un contr™le suffisant des crises Žpileptiques. LÕŽtablissement de la dose optimale de carbamazŽpine peut tre rendu plus aisŽ par le dosage plasmatique, en particulier en cas de polythŽrapie antiŽpileptique. Dans le traitement de lÕŽpilepsie, la dose efficace nŽcessite gŽnŽralement dÕatteindre des concentrations plasmatiques totales de carbamazŽpine comprises entre 4 et 12 microgrammes/mL (17 ˆ 50 micromoles/L) (voir rubrique 5.1).

Psychiatrie

á PrŽvention des rechutes dans le cadre des troubles bipolaires :

1 ˆ 2 comprimŽs ˆ libŽration prolongŽe dosŽ ˆ 200 mg, 2 fois par jour, soit 400 ˆ 800 mg/jour en moyenne.

á Traitement des Žtats dÕexcitation maniaques ou hypomaniaques :

1,5 ˆ 3 comprimŽs ˆ libŽration prolongŽe dosŽ ˆ 200 mg, 2 fois par jour, soit 600 ˆ 1200 mg/jour.

Douleurs

La posologie initiale est de 200 ˆ 400 mg/jour, en 2 prises.

Augmenter les doses jusquÕˆ suppression de la douleur.

Dans la nŽvralgie du trijumeau ou du glossopharyngien, la dose maximale recommandŽe est de 1200 mg/jour. Lorsque la douleur est soulagŽe, lÕarrt progressif du traitement doit tre rŽalisŽ, jusquÕˆ la survenue dÕun nouvel Žpisode douloureux.

Populations spŽciales

Sujets ‰gŽs (65 ans ou plus)

En raison de possible interactions mŽdicamenteuses et des diffŽrences de propriŽtŽs pharmacocinŽtiques entre les antiŽpileptiques, la posologie de TEGRETOL doit tre choisie avec prudence chez le sujet ‰gŽ.

Chez le sujet ‰gŽ, il est recommandŽ dÕinitier le traitement ˆ la dose de 100 mg deux fois par jour. Cette dose initiale peut tre augmentŽe lŽgrement chaque jour jusquÕau soulagement de la douleur (habituellement obtenu ˆ 200 mg 3 ˆ 4 fois par jour). La dose doit ensuite tre progressivement rŽduite ˆ une dose dÕentretien la plus faible possible.

Insuffisance rŽnale/insuffiance hŽpatique

Il nÕexiste pas de donnŽes concernant la pharmacocinŽtique de la carbamazŽpine chez les patients insuffisants rŽnaux ou hŽpatiques.

Mode dÕadministration

Avaler les comprimŽs, pendant ou aprs le repas, avec un peu dÕeau.

Ne pas les croquer, ni les Žcraser.

La forme comprimŽ nÕest pas adaptŽe ˆ lÕenfant de moins de 6 ans (risque de fausse route).

La forme suspension buvable est plus adaptŽe chez lÕenfant de moins de 6 ans.

4.3. Contre-indications

á HypersensibilitŽ ˆ la substance active ou ˆ lÕun des excipients mentionnŽs ˆ la rubrique 6.1.

á Bloc auriculo-ventriculaire.

á AntŽcŽdents dÕhypoplasie mŽdullaire.

á AntŽcŽdents de porphyrie hŽpatique (ex : porphyrie aigu‘ intermittente, porphyrie variegata, porphyrie cutanŽe tardive).

á Traitement par le cobicistat, le dasabuvir, le dŽlamanid, lÕassociation grazoprevir + elbasvir, lÕisavuconazole, le lŽdipasvir, la lurasidone, la midostaurine, lÕassociation ombitasvir + paritaprŽvir, la rilpivirine, le sofosbuvir, le velpatasvir, le voriconazole (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spŽciales et prŽcautions d'emploi

Mises en garde spŽciales

Tout patient prenant ce mŽdicament doit tre informŽ que lÕapparition de fivre, dÕangine ou dÕune autre infection impose dÕavertir tout de suite le mŽdecin traitant et de contr™ler immŽdiatement lÕhŽmogramme (voir PrŽcautions dÕemploi).

RŽactions dermatologiques sŽvres

Des rŽactions dermatologiques sŽvres et parfois fatales incluant des NŽcroses Epidermiques Toxiques (NET appelŽ Žgalement syndrome de Lyell) et des syndromes de Stevens Johnson (SJS) ont ŽtŽ rapportŽes trs rarement avec TEGRETOL. Les patients devront tre informŽs des signes et sympt™mes et devront surveiller Žtroitement toute rŽaction cutanŽe. Si des signes ou sympt™mes Žvocateurs dÕun SJS ou dÕun NET apparaissent (p.ex. Žruption progressive, souvent associŽe ˆ des cloques ou ˆ des lŽsions des muqueuses), TEGRETOL doit tre arrtŽ immŽdiatement.

Les meilleurs rŽsultats lors de la prise en charge dÕun SJS ou dÕune NET sont liŽs ˆ un diagnostic prŽcoce et ˆ un arrt immŽdiat du mŽdicament suspectŽ. LÕarrt prŽcoce du mŽdicament est associŽ ˆ un meilleur pronostic.

Si le patient a dŽveloppŽ un SJS ou une NET sous carbamazŽpine, aucun mŽdicament contenant de la carbamazŽpine ne devra tre rŽintroduit chez ce patient, et ce tout au long de sa vie.

La survenue, en dŽbut de traitement, dÕun Žrythme gŽnŽralisŽ fŽbrile associŽ ˆ des pustules doit faire suspecter une pustulose exanthŽmatique gŽnŽralisŽe (voir rubrique 4.8) ; elle impose lÕarrt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration de TEGRETOL et des spŽcialitŽs contenant de la carbamazŽpine.

LÕapparition de ces rŽactions est estimŽe ˆ 1-6 pour 10 000 nouveaux patients exposŽs dans les pays o la population Caucasienne est prŽpondŽrante, mais le risque dans certains pays dÕAsie est estimŽ comme 10 fois plus important.

PharmacogŽnomique

II existe de plus en plus de donnŽes mettant en Žvidence le r™le des diffŽrents allles HLA (antigne leucocytaire humain) chez les patients prŽdisposŽs aux rŽactions indŽsirables ˆ mŽdiation immunitaire.

Les frŽquences allŽliques citŽes ici reprŽsentent le pourcentage de chromosomes porteurs de lÕallle dÕintŽrt dans la population spŽcifiŽe.

Ceci signifie que le pourcentage des patients porteurs dÕune copie de lÕallle sur au moins un de leur deux chromosomes (cÕest-ˆ-dire la Ç frŽquence des porteurs È) est presque deux fois plus ŽlevŽ que la frŽquence allŽlique. Ainsi, le pourcentage des patients potentiellement ˆ risque est presque le double de la frŽquence de lÕallle.

Association avec HLA-B*1502 chez les populations dÕorigine tha•landaise, Chinoise Han et dÕAsie du Sud-Est

Il a ŽtŽ observŽ que la prŽsence de lÕallle HLA B*1502 chez les sujets dÕorigine tha•landaise ou Chinoise Han Žtait fortement associŽe au risque de rŽaction cutanŽe sŽvre de type SJS ou NET lors dÕun traitement par la carbamazŽpine. La frŽquence de lÕallle HLA B*1502 est autour de 8% chez les sujets dÕorigine tha•landaise et est comprise entre 2 et 12% dans la population Chinoise Han.

Il est recommandŽ dÕeffectuer, dans la mesure du possible, une recherche de cet allle chez ces sujets avant lÕinstauration dÕun traitement par carbamazŽpine (voir rubrique 4.2). Si le rŽsultat de ce test est positif, la carbamazŽpine ne devrait pas tre instaurŽe chez ces patients, ˆ lÕexception des situations o aucune autre alternative thŽrapeutique nÕest envisageable.

Les patients pour lesquels la recherche de lÕallle HLA B*1502 est nŽgative ont un risque faible de dŽvelopper une rŽaction de type SJS ou Lyell, mais ce risque ne doit pas tre nŽgligŽ car ces rŽactions bien que rares peuvent toujours survenir.

Il existe des donnŽes suggŽrant une majoration du risque de SJS ou NET associŽs ˆ la carbamazŽpine chez les populations asiatiques. Du fait de la frŽquence de cet allle chez les autres populations asiatiques (p.ex. plus de 15% aux Philippines et dans certaines populations de Malaisie, jusquÕˆ 2 et 6% en CorŽe et en Inde, respectivement), le test gŽnŽtique dŽtectant lÕallle HLA-B*1502 doit tre envisagŽ chez ces populations ˆ risque.

La frŽquence de lÕallle HLA-B*1502 est nŽgligeable dans les populations ŽchantillonnŽes dÕorigine europŽenne et hispanique, certaines populations africaines, les populations natives dÕAmŽrique et chez les japonais (<1%).

Association avec HLA-A*3101 chez les populations dÕorigine europŽenne et japonaise

Il existe des donnŽes suggŽrant que lÕallle HLA-A*3101 est associŽ ˆ une majoration du risque de rŽactions cutanŽes induites par la carbamazŽpine incluant SJS, NET, DRESS (syndrome dÕhypersensibilitŽ mŽdicamenteuse avec Žosinophilie et sympt™mes systŽmiques), ou PEAG (pustulose exanthŽmatique aigu‘ gŽnŽralisŽe) ou Žruption maculopapulaire (voir rubrique 4.8) chez les populations dÕorigine europŽenne et japonaise. Toutefois, les donnŽes sont insuffisantes pour recommander un dŽpistage de lÕallle HLA-A*3101 avant lÕinstauration du traitement.

La frŽquence de lÕallle HLA-A*3101 varie considŽrablement selon les populations ethniques. LÕallle HLA-A*3101 a une frŽquence de 2 ˆ 5% dans les populations europŽennes et environ 10% dans la population japonaise.

La prŽsence de lÕallle HLA-A*3101 peut augmenter le risque de rŽactions cutanŽes (gŽnŽralement moins sŽvres) de 5,0% dans la population gŽnŽrale ˆ 26,0% chez les sujets originaires du Nord de lÕEurope, alors que son absence peut rŽduire le risque de 5,0% ˆ 3,8 %. Si les patients dÕorigine europŽenne ou japonaise sont connus pour tre positifs pour lÕallle HLA-A*3101, lÕutilisation de la carbamazŽpine peut tre envisagŽe si le bŽnŽfice prŽvaut sur le risque encouru.

RŽactions dÕhypersensibilitŽ

Des rŽactions dÕhypersensibilitŽ de type I (hypersensibilitŽ immŽdiate), y compris rash, prurit, urticaire, angio-Ïdme et anaphylaxie, ont ŽtŽ rapportŽes avec la carbamazŽpine.

La carbamazŽpine peut Žgalement entra”ner un syndrome DRESS (syndrome dÕhypersensibilitŽ mŽdicamenteuse avec Žosinophilie et sympt™mes systŽmiques), hypersensibilitŽ multi-viscŽrale retardŽe pouvant tre accompagnŽe de fivre, rash, vascularite, polyadŽnopathie, pseudo-lymphome, arthralgie, leucopŽnie, Žosinophilie, hŽpatosplŽnomŽgalie, troubles de la fonction hŽpatique et syndrome de disparition des canaux biliaires (destruction et disparition des canaux intrahŽpatiques biliaires). DÕautres organes peuvent Žgalement tre affectŽs (ex : poumons, reins, pancrŽas, myocarde, colon) (voir rubrique 4.8).

Chez les patients prŽsentant de telles rŽactions, le traitement par la carbamazŽpine doit tre interrompu et un traitement alternatif doit tre dŽmarrŽ.

LÕexistence de rares cas de rŽactions croisŽes entre la carbamazŽpine et les mŽdicaments antiŽpileptiques aromatiques tels que la phŽnyto•ne, la primidone et le phŽnobarbital doit rendre prudent le remplacement de la carbamazŽpine par lÕune ou lÕautre de ces molŽcules.

Des rŽactions dÕhypersensibilitŽ croisŽe sont dŽcrites entre la carbamazŽpine et lÕoxcarbazŽpine.

Crises dÕŽpilepsie

La carbamazŽpine nÕest pas efficace dans les absences et les crises myocloniques qui peuvent parfois tre aggravŽes.

LÕintroduction dÕun mŽdicament antiŽpileptique peut, rarement, tre suivie dÕune recrudescence des crises ou de lÕapparition dÕun nouveau type de crise chez le patient, et ce indŽpendamment des fluctuations observŽes dans certaines maladies Žpileptiques.

En ce qui concerne la carbamazŽpine, les causes de ces aggravations peuvent tre : un choix de mŽdicament mal appropriŽ vis-ˆ-vis des crises ou du syndrome Žpileptique du patient, une modification du traitement antiŽpileptique concomitant ou une interaction pharmacocinŽtique avec celui-ci, une toxicitŽ ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir dÕautre explication quÕune rŽaction paradoxale.

Fonction hŽpatique

HŽmogrammes et bilans hŽpatiques seront rŽalisŽs avant le dŽbut du traitement, une fois par semaine le premier mois, puis devant tout signe clinique dÕappel.

HyponatrŽmie

Il est bien Žtabli quÕune hyponatrŽmie peut survenir avec la carbamazŽpine. Chez les patients prŽsentant une atteinte rŽnale prŽŽxistante avec une natrŽmie basse ou chez les patients traitŽs de faon concomitante avec des mŽdicaments hyponatrŽmiants (ex : les diurŽtiques, les mŽdicaments associŽs ˆ une sŽcrŽtion inappropriŽe dÕhormone anti-diurŽtique [ADH]), la natrŽmie doit tre mesurŽe avant lÕinitiation dÕun traitement par la carbamazŽpine puis renouvelŽe environ 2 semaines aprs et ensuite ˆ intervalles dÕun mois durant les trois premiers mois de traitement, ou selon lÕŽtat clinique du patient. Ces facteurs de risques concernent particulirement les patients ‰gŽs. LorsquÕune hyponatrŽmie est observŽe, la restriction hydrique est une mesure corrective majeure si la situation clinique lÕindique.

Hypothyro•die

Chez les patients ayant une hypothyro•die, la carbamazŽpine peut rŽduire les concentrations plasmatiques dÕhormones thyro•diennes, via une induction enzymatique, nŽcessitant une augmentation de la posologie de lÕhormonothŽrapie thyro•dienne substitutive. Un contr™le de la fonction thyro•dienne est recommandŽ afin dÕajuster la posologie de lÕhormonothŽrapie thyro•dienne substitutive.

Risque suicidaire

Des idŽes et comportements suicidaires ont ŽtŽ rapportŽs chez des patients traitŽs par des antiŽpileptiques dans plusieurs indications. Une mŽta-analyse dÕessais randomisŽs, contr™lŽs versus placebo portant sur des antiŽpileptiques a Žgalement montrŽ une lŽgre augmentation du risque dÕidŽes et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les donnŽes disponibles nÕexcluent pas la possibilitŽ dÕune augmentation de ce risque pour la carbamazŽpine.

Par consŽquent les patients doivent tre Žtroitement surveillŽs pour tout signe dÕidŽes et de comportements suicidaires et un traitement appropriŽ doit tre envisagŽ. Il doit tre recommandŽ aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis mŽdical en cas de survenue de signes dÕidŽes et de comportements suicidaires.

Femmes en ‰ge de procrŽer

La carbamazŽpine peut provoquer des lŽsions fÏtales lorsquÕelle est administrŽe ˆ une femme enceinte. LÕexposition prŽnatale ˆ la carbamazŽpine peut augmenter les risques de malformations congŽnitales majeures et dÕautres effets indŽsirables sur le dŽveloppement (voir rubrique 4.6).

La carbamazŽpine ne doit pas tre utilisŽe chez les femmes en ‰ge de procrŽer, ˆ moins que le bŽnŽfice ne soit jugŽ supŽrieur aux risques aprs un examen attentif des alternatives thŽrapeutiques disponibles.

Les femmes en ‰ge de procrŽer doivent tre pleinement informŽes du risque potentiel pour le fÏtus de lÕutilisation de la carbamazŽpine pendant la grossesse.

Avant lÕinstauration dÕun traitement par la carbamazŽpine chez une femme en ‰ge de procrŽer, un test de grossesse doit tre envisagŽ.

Les femmes en ‰ge de procrŽer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusquÕˆ deux semaines aprs lÕarrt du traitement. En raison de lÕeffet inducteur enzymatique de la carbamazŽpine, le traitement par TEGRETOL peut conduire ˆ un Žchec des contraceptifs hormonaux. Par consŽquent, les femmes en ‰ge de procrŽer doivent tre conseillŽes sur lÕutilisation dÕautres mŽthodes contraceptives efficaces (voir rubriques 4.5 et 4.6).

Les femmes en ‰ge de procrŽer doivent tre informŽes sur la nŽcessitŽ de consulter leur mŽdecin ds quÕelles envisagent une grossesse afin de discuter du recours ˆ dÕautres traitements antiŽpileptiques alternatifs avant la conception et avant lÕinterruption de la contraception (voir rubrique 4.6).

Il faut conseiller aux femmes en ‰ge de procrŽer traitŽes par de la carbamazŽpine de contacter immŽdiatement leur mŽdecin si elles sont enceintes ou si elles pensent lÕtre.

Surveillance des taux plasmatiques

La survenue dÕeffets indŽsirables spŽcifiques au SNC peut tre due ˆ un surdosage relatif ou ˆ une variation significative des taux plasmatiques. Dans de tels cas, il est conseillŽ de surveiller les taux plasmatiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Diminution de la dose et effets du sevrage

LÕarrt brutal de la carbamazŽpine peut prŽcipiter les crises, par consŽquent la carbamazŽpine doit tre arrtŽe progressivement sur une pŽriode de 6 mois. Selon les cas, un traitement transitoire par un antiŽpileptique ˆ effet rapide peut sÕavŽrer nŽcessaire.

Interactions mŽdicamenteuses (voir rubrique 4.5)

LÕassociation de carbamazŽpine est dŽconseillŽe avec lÕabiratŽrone, apixaban, aprŽmilast, aprŽpitant, bŽdaquiline, bictŽgravir, bosentan, clozapine, cyclophosphamide, cyprotŽrone, dabigatran, docŽtaxel, dolutŽgravir, dronŽdarone, Žrythromycine, estroprogestatifs et progestatifs (contraceptifs), Žtoposide, fentanyl, idŽlalisib, inhibiteurs de la 5-alpha rŽductase, inhibiteurs de tyrosines kinases mŽtabolisŽs, irinotŽcan, isoniazide, itraconazole, ivacaftor, lithium, macitentan, mianserine, millepertuis, naloxŽgol, nimodipine, olaparib, oxycodone, paclitaxel, pamplemousse (jus et fruit), praziquantel, quŽtiapine, ranolazine, rŽgorafenib, rivaroxaban, rolapitant, sertraline, simvastatine, tŽlithromycine, tŽnofovir alafŽnamide, ticagrelor, tramadol, ulipristal, vŽmurafŽnib, vinca-alcaloides cytotoxiques, vismodŽgib.

Chutes

Le traitement par TEGRETOL a ŽtŽ associŽ aux effets indŽsirables suivants : ataxie, sensations vertigineuses, somnolence, hypotension, Žtat confusionnel, sŽdation (voir rubrique 4.8), pouvant entrainer des chutes et par consŽquent des fractures ou autres blessures. Chez les patients dont la maladie ou la prise de mŽdicaments est susceptible dÕexacerber ces effets, une analyse complte du risque de chute devra tre rŽgulirement effectuŽe en cas de traitement au long cours par TEGRETOL.

Excipients ˆ effet notoire

Ce mŽdicament contient de lÕhydroxystŽarate de macrogolglycŽrol qui peut causer des maux dÕestomac et des diarrhŽes.

Ce mŽdicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimŽ, cÕest-ˆ-dire quÕil est essentiellement Ç sans sodium È.

PrŽcautions dÕemploi

á La carbamazŽpine ne doit tre utilisŽe que sous surveillance mŽdicale stricte.

á Surveillance particulire en cas de glaucome, de rŽtention urinaire, dÕaffections hŽpatiques ou rŽnales, dÕinsuffisance cardiaque et chez les sujets ‰gŽs. La posologie de carbamazŽpine doit tre adaptŽe ˆ chaque cas.

á LÕadministration de la carbamazŽpine sera interrompue en cas de manifestations cutanŽes allergiques, dÕaltŽration de la fonction hŽpatique ou de modification franche de lÕhŽmogramme faisant craindre lÕapparition dÕune agranulocytose ou dÕune aplasie mŽdullaire (rares).

á La prise de boissons alcoolisŽes est formellement dŽconseillŽe, la carbamazŽpine risquant dÕen majorer les effets.

á Le mŽdicament ne devra pas tre administrŽ ˆ une dose supŽrieure ˆ 200 mg par jour aux enfants de moins de 3 ans et, plus gŽnŽralement, ˆ dose ŽlevŽe sans une Žtude prŽalable de la tolŽrance individuelle (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres mŽdicaments et autres formes d'interactions

Agents pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du mŽtabolite actif carbamazŽpine-10,11-Žpoxide :

ƒtant donnŽ que des taux plasmatiques ŽlevŽs de carbamazŽpine-10,11-Žpoxide peuvent entra”ner des effets indŽsirables (par exemple, vertiges, somnolence, ataxie, diplopie), la dose de carbamazŽpine doit tre ajustŽe en consŽquence et/ou les taux plasmatiques doivent tre surveillŽs en cas dÕutilisation concomitante avec les substances dŽcrites ci-dessous :

AntiŽpileptiques : progabide, acide valpro•que, valnoctamide, valpromide, primidone, brivaracŽtam.

Associations contre-indiquŽes (voir rubrique 4.3)

+ Cobicistat

Risque de diminution de lÕefficacitŽ du cobicistat par augmentation de son mŽtabolisme par la carbamazŽpine.

+ Dasabuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir par la carbamazŽpine.

+ DŽlamanid

Diminution des concentrations plasmatiques de dŽlamanid par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

+ Grazoprevir + Elbasvir

Risque de diminution des concentrations de grazoprŽvir et dÕelbasvir par la carbamazŽpine, avec possible retentissement sur lÕefficacitŽ.

+ Isavuconazole

Diminution des concentrations plasmatiques dÕisavuconazole par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

+ LŽdipasvir

Diminution importante des concentrations plasmatiques du lŽdipasvir par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

+ Lurasidone

Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

+ Midostaurine

Diminution des concentrations de midostaurine par la carbamazŽpine.

+ Ombitasvir + ParitaprŽvir

Diminution des concentrations plasmatiques de la bithŽrapie par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

+ Rilpivirine

Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

+ Sofosbuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir par diminution de son absorption intestinale par la carbamazŽpine.

+ Velpatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de velpatasvir par la carbamazŽpine, avec possible retentissement sur lÕefficacitŽ.

+ Voriconazole

Risque de baisse de lÕefficacitŽ du voriconazole par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

Associations dŽconseillŽes

+ AbiratŽrone

Diminution notable des concentrations plasmatiques de lÕabiratŽrone, avec risque de moindre efficacitŽ.

+ Apixaban

Diminution des concentrations plasmatiques de lÕapixaban par la carbamazŽpine, avec risque de diminution de lÕeffet thŽrapeutique.

+ AprŽmilast

Diminution des concentrations plasmatiques dÕaprŽmilast par diminution de son mŽtabolisme par la carbamazŽpine.

+ AprŽpitant

Risque de diminution trs importante des concentrations dÕaprŽpitant.

+ BŽdaquiline

Diminution des concentrations plasmatiques de bŽdaquiline par augmentation de son mŽtabolisme par la carbamazŽpine.

+ BictŽgravir

Risque de perte dÕefficacitŽ par diminution, Žventuellement importante, des concentrations de bictŽgravir.

+ Bosentan

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bosentan.

+ Clozapine

Diminution des concentrations plasmatiques de clozapine avec risque de perte dÕefficacitŽ.

Risque de majoration des effets hŽmatologiques graves.

+ Cyclophosphamide

Risque dÕaugmentation des concentrations plasmatiques du mŽtabolite actif du cyclophosphamide par la carbamazŽpine, et donc de sa toxicitŽ.

+ CyprotŽrone (+ voir Associations faisant lÕobjet de prŽcautions dÕemploi)

Risque de diminution de l'efficacitŽ de la cyprotŽrone.

Association dŽconseillŽe dans son utilisation comme contraceptif hormonal: utiliser de prŽfŽrence une autre mŽthode de contraception en particulier de type mŽcanique, pendant la durŽe de l'association et un cycle suivant.

+ Dabigatran

Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque de diminution de lÕeffet thŽrapeutique.

+ Docetaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son mŽtabolisme par la carbamazŽpine, avec risque de moindre efficacitŽ.

+ DolutŽgravir (+ voir Associations faisant lÕobjet de prŽcautions dÕemploi)

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutŽgravir par augmentation de son mŽtabolisme par la carbamazŽpine.

Association dŽconseillŽe en cas de rŽsistance ˆ la classe des inhibiteurs d'intŽgrase.

+ DronŽdarone

Diminution importante des concentrations de dronadŽrone par augmentation de son mŽtabolisme, sans modification notable du mŽtabolite actif.

+ Erythromycine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazŽpine avec signes de surdosage par inhibition de son mŽtabolisme hŽpatique.

+ Estroprogestatifs et progestatifs (contraceptifs)

Diminution de lÕefficacitŽ contraceptive, par augmentation du mŽtabolisme hŽpatique du contraceptif hormonal par la carbamazŽpine.

Si lÕassociation sÕavre nŽcessaire, utiliser une mŽthode additionnelle de contraception, de type mŽcanique (par exemple un prŽservatif) pendant la durŽe du traitement par carbamazŽpine, et pendant un cycle menstruel suivant lÕarrt de la carbamazŽpine.

+ Etoposide

Diminution des concentrations plasmatiques dÕŽtoposide par la carbamazŽpine.

Si l'association s'avre nŽcessaire, surveillance clinique et adaptation Žventuelle de la posologie dÕŽtoposide pendant lÕassociation, et 1 ˆ 2 semaines aprs lÕarrt de la carbamazŽpine.

+ Fentanyl

Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

PrŽfŽrer un autre morphinique.

+ IdŽlalisib

Diminution des concentrations plasmatiques dÕidŽlalisib par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

+ Inhibiteurs de la 5-alpha rŽductase

Diminution des concentrations plasmatiques de lÕinhibiteur de la 5- alpha rŽductase par la carbamazŽpine.

Si lÕassociation ne peut tre ŽvitŽe, surveillance clinique Žtroite.

+ Inhibiteurs des tyrosines kinases mŽtabolisŽs

Diminution des concentrations plasmatiques et de lÕefficacitŽ de lÕinhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son mŽtabolisme par la carbamazŽpine.

+ IrinotŽcan

Diminution probable des concentrations plasmatiques du mŽtabolite actif de l'irinotŽcan, avec risque d'Žchec du traitement cytotoxique.

+ Isoniazide

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazŽpine avec signes de surdosage par inhibition de son mŽtabolisme hŽpatique.

+ Itraconazole

Diminution des concentrations plasmatiques dÕitraconazole, avec risque de perte dÕefficacitŽ, par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

+ Ivacaftor

Diminution importante des concentrations de lÕivacaftor, avec risque de perte dÕefficacitŽ.

+ Lithium

Risque de neurotoxicitŽ se manifestant par des troubles cŽrŽbelleux, confusion, somnolence, ataxie. Ces troubles sont rŽversibles ˆ lÕarrt du traitement par le lithium.

+ Macitentan

Diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation de son mŽtabolisme par la carbamazŽpine.

+ MiansŽrine

Risque dÕinefficacitŽ de la miansŽrine.

+ Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de lÕefficacitŽ de la carbamazŽpine.

+ NaloxŽgol

Diminution des concentrations de naloxŽgol par la carbamazŽpine.

+ Nimodipine

Diminution des concentrations plasmatiques de lÕantagoniste du calcium par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

Surveillance clinique et adaptation Žventuelle de la posologie de lÕantagoniste du calcium pendant le traitement par la carbamazŽpine et aprs son arrt.

+ Olaparib

Diminution des concentrations plasmatiques de lÕolaparib par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

+ Oxycodone

Diminution des concentrations plasmatiques de lÕoxycodone par augmentation de son mŽtabolisme par la carbamazŽpine.

Adaptation Žventuelle de la posologie dÕoxycodone.

+ Paclitaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son mŽtabolisme par la carbamazŽpine, avec risque de moindre efficacitŽ.

+ Pamplemousse (jus et fruit)

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazŽpine, avec risque de surdosage, par inhibition de son mŽtabolisme par le pamplemousse.

+ Praziquantel

Diminution trs importante des concentrations plasmatiques du praziquantel, avec risque dÕŽchec du traitement, par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

+ QuŽtiapine

Diminution trs importante des concentrations plasmatiques de quŽtiapine par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine, avec risque dÕinefficacitŽ.

+ Ranolazine

Risque de diminution importante des concentrations de ranolazine.

+ RŽgorafŽnib

Diminution des concentrations plasmatiques de rŽgorafenib par augmentation de son mŽtabolisme par la carbamazŽpine.

+ Rivaroxaban

Diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec risque de diminution de l'effet thŽrapeutique.

+ Rolapitant

Diminution trs importante des concentrations de rolapitant avec risque de perte dÕefficacitŽ.

+ Sertraline

Risque dÕinefficacitŽ du traitement antidŽpresseur.

+ Simvastatine

Diminution importante des concentrations plasmatiques de simvastatine, par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique.

+ TŽlithromycine

Diminution des concentrations plasmatiques de la tŽlithromycine, avec risque dÕŽchec du traitement anti-infectieux, par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

+ TŽnofovir alafŽnamide

Diminution des concentrations plasmatiques du tŽnofovir alafŽnamide par diminution de son absorption par la carbamazŽpine.

Si l'association ne peut tre ŽvitŽe, surveillance clinique pendant lÕassociation et 1 ˆ 2 semaines aprs lÕarrt de la carbamazŽpine.

+ Ticagrelor

Diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrelor par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine, avec risque de diminution de lÕeffet thŽrapeutique.

+ Tramadol

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du tramadol.

+ Ulipristal

Risque de diminution de lÕeffet de lÕulipristal, par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

PrŽfŽrer une alternative thŽrapeutique peu ou pas mŽtabolisŽe.

+ VŽmurafŽnib

Risque de diminution des concentrations du vŽmurafŽnib, avec moindre efficacitŽ.

+ Vinca-alcalo•des cytotoxiques

Diminution des concentrations plasmatiques du vinca-alcalo•de par la carbamazŽpine, avec possible retentissement sur lÕefficacitŽ.

+ VismodŽgib

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodŽgib par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

Associations faisant l'objet de prŽcautions dÕemploi

+ AcŽtazolamide

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazŽpine avec signes de surdosage.

Surveillance clinique et, si besoin, contr™le des concentrations plasmatiques de carbamazŽpine et rŽduction Žventuelle de sa posologie.

+ Acide valpro•que et, par extrapolation, valpromide

Augmentation des concentrations plasmatiques du mŽtabolite actif de la carbamazŽpine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentrations plasmatiques dÕacide valpro•que par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation de la posologie des deux anticonvulsivants.

+ Afatinib

Diminution des concentrations plasmatiques de lÕafatinib par augmentation de son mŽtabolisme par la carbamazŽpine.

Surveillance clinique pendant lÕassociation et 1 ˆ 2 semaines aprs arrt de la carbamazŽpine.

+ Albendazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques de lÕalbendazole et de son mŽtabolite actif par la carbamazŽpine, avec risque de baisse de son efficacitŽ.

Surveillance clinique de la rŽponse thŽrapeutique et adaptation Žventuelle de la posologie de lÕalbendazole pendant le traitement avec la carbamazŽpine et aprs son arrt.

+ Aminosides (en cas dÕadministration chronique de carbamazŽpine)

Potentialisation des curares lorsque lÕantibiotique est administrŽ par voie parentŽrale et/ou pŽritonŽale avant, pendant ou aprs lÕagent curarisant.

Surveiller le degrŽ de curarisation en fin dÕanesthŽsie.

+ Andrognes

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'androgne et par consŽquent de son efficacitŽ, par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

Surveillance clinique et biologique pendant lÕassociation et 1 ˆ 2 semaines aprs lÕarrt de la carbamazŽpine.

+ Antagonistes des canaux calciques (voir association dŽconseillŽe pour la nimodipine)

Diminution des concentrations plasmatiques de lÕantagoniste du calcium par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique.

Surveillance clinique et adaptation Žventuelle de la posologie de lÕantagoniste du calcium pendant le traitement par la carbamazŽpine et aprs son arrt.

+ Antiarythmiques classe IA (disopyramide, hydroquinidine, quinidine)

Diminution des concentrations plasmatiques et de lÕefficacitŽ de lÕantiarythmique, par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

Surveillance clinique, ECG et contr™le des concentrations plasmatiques ; si besoin, adaptation de la posologie de lÕantiarythmique pendant le traitement par la carbamazŽpine et aprs son arrt.

+ Antivitamines K

Diminution de lÕeffet de lÕantivitamine K par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

Contr™le plus frŽquent de lÕINR. Adaptation Žventuelle de la posologie de lÕantivitamine K pendant le traitement par la carbamazŽpine et 8 jours aprs son arrt.

+ Aripiprazole

Diminution des concentrations plasmatiques de lÕaripiprazole.

Surveillance clinique et adaptation Žventuelle de la posologie de lÕaripiprazole pendant lÕassociation et 1 ˆ 2 semaines aprs lÕarrt de la carbamazŽpine.

+ BazŽdoxifne

Diminution des concentrations plasmatiques de bazŽdoxifne par la carbamazŽpine.

Surveillance dÕŽventuels signes Žvocateurs dÕune perte dÕefficacitŽ (saignements).

+ Caspofungine

Diminution des concentrations plasmatiques de caspofungine.

En cas de traitement par la carbamazŽpine, maintenir la posologie ˆ 70 mg par jour ds le 2e jour.

+ Certains antidŽpresseurs inhibiteurs sŽlectifs de la recapture de la sŽrotonine (fluoxŽtine, fluvoxamine, paroxŽtine) (voir association dŽconseillŽe pour la sertraline)

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazŽpine avec signes de surdosage.

Surveillance clinique, contr™le des concentrations plasmatiques de carbamazŽpine et rŽduction Žventuelle de la posologie de la carbamazŽpine pendant le traitement par lÕantidŽpresseur sŽrotoninergique et aprs son arrt.

+ CimŽtidine ³ 800 mg/j

En dŽbut de traitement, augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazŽpine par inhibition de son mŽtabolisme hŽpatique par la cimŽtidine.

Surveillance clinique et rŽduction Žventuelle de la posologie de la carbamazŽpine, spŽcialement pendant les premiers jours de traitement par la cimŽtidine.

+ Clarithromycine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazŽpine avec signes de surdosage, par inhibition de son mŽtabolisme hŽpatique.

Surveillance clinique et rŽduction Žventuelle de la posologie de la carbamazŽpine.

+ ClonazŽpam

Augmentation des concentrations plasmatiques du mŽtabolite actif de la carbamazŽpine. De plus, diminution des concentrations plasmatiques du clonazŽpam par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation Žventuelle des posologies des deux anticonvulsivants.

+ Colistine (en cas dÕadministration chronique de carbamazŽpine)

Potentialisation des curares lorsque lÕantibiotique est administrŽ par voie parentŽrale et/ou pŽritonŽale avant, pendant ou aprs lÕagent curarisant.

Surveiller le degrŽ de curarisation en fin dÕanesthŽsie.

+ Cortico•des (gluco-, minŽralo-) (voie gŽnŽrale) (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Diminution des concentrations plasmatiques et de lÕefficacitŽ des cortico•des par augmentation de leur mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine : les consŽquences sont particulirement importantes chez les addisoniens traitŽs par lÕhydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des cortico•des pendant le traitement par la carbamazŽpine et aprs son arrt.

+ CyprotŽrone (+ voir Associations dŽconseillŽes)

Risque de diminution de l'efficacitŽ de la cyprotŽrone.

Dans ses indications comme anti-androgne: surveillance clinique et adaptation Žventuelle de la posologie de la cyprotŽrone pendant l'association et aprs son arrt.

+ Danazol

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazŽpine, avec signes de surdosage.

Surveillance clinique et rŽduction Žventuelle de la posologie de la carbamazŽpine.

+ DŽfŽrasirox

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de dŽfŽrasirox.

Surveiller la ferritinŽmie pendant et aprs le traitement par la carbamazŽpine. Si besoin, adaptation de la posologie de dŽfŽrasirox.

+ Digoxine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazŽpine et diminution de la digoxinŽmie.

Prudence dans lÕinterprŽtation des concentrations plasmatiques.

+ Disopyramide

Risque de diminution des concentrations du disopyramide par la carbamazŽpine.

Surveillance clinique et Žventuellement adaptation de la posologie du disopyramide pendant lÕassociation et 1 ˆ 2 semaines aprs lÕarrt de la carbamazŽpine.

+ DiurŽtiques hypokaliŽmiants (alitizide, bendroflumethiazide, bumetanide, chlortalidone, cicletanine, clopamide, furosemide, hydrochlorothiazide, indapamide, methylclothiazide, piretanide)

Risque dÕhyponatrŽmie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classe de diurŽtiques.

+ DolutŽgravir (+ voir Associations dŽconseillŽes)

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutŽgravir par augmentation de son mŽtabolisme par la carbamazŽpine.

En l'absence de rŽsistance ˆ la classe des inhibiteurs d'intŽgrase, adaptation de la posologie de dolutŽgravir ˆ 50 mg 2 fois par jour pendant lÕassociation et une semaine aprs son arrt.

+ Doxycycline

Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

Surveillance clinique et adaptation Žventuelle de la posologie de la doxycycline.

+ Estrognes non contraceptifs et progestatifs non contraceptifs, associŽs ou non ˆ un estrogne

Diminution de lÕefficacitŽ de lÕestrogne ou du progestatif.

Surveillance clinique et adaptation Žventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant lÕadministration de la carbamazŽpine et aprs son arrt.

+ Ethosuximide

Diminution des concentrations plasmatiques dÕŽthosuximide.

Surveillance clinique, dosage plasmatique de lÕŽthosuximide et augmentation Žventuelle de sa posologie.

+ Felbamate

Augmentation des concentrations plasmatiques du mŽtabolite actif de la carbamazŽpine. De plus, diminution des concentrations plasmatiques de felbamate par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation Žventuelle des posologies des deux anticonvulsivants.

+ Fluconazole ³ 200 mg/j

Augmentation possible des effets indŽsirables de la carbamazŽpine.

Adapter la posologie de carbamazŽpine, pendant et aprs lÕarrt du traitement antifongique.

+ HalopŽridol

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de lÕhalopŽridol et de son efficacitŽ thŽrapeutique, par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

Surveillance clinique et, si besoin, adaptation posologique pendant le traitement par la carbamazŽpine et aprs son arrt.

+ Hormones thyro•diennes

Risque dÕhypothyro•die clinique chez les patients hypothyro•diens, par augmentation du mŽtabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance des concentrations sŽriques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie des hormones thyro•diennes pendant le traitement par la carbamazŽpine et aprs son arrt.

+ Hydrocortisone

Risque de diminution de lÕefficacitŽ de lÕhydrocortisone (augmentation de son mŽtabolisme) ; les consŽquences sont graves lorsque lÕhydrocortisone est administrŽe en traitement substitutif ou en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie de lÕhydrocortisone pendant lÕassociation et aprs lÕarrt de la carbamazŽpine.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, ŽvŽrolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Diminution des concentrations sanguines et de lÕefficacitŽ de lÕimmunosuppresseur, par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

Augmentation de la posologie de lÕimmunosuppresseur sous contr™le des concentrations sanguines. RŽduction de la posologie aprs lÕarrt de la carbamazŽpine.

+ Inhibiteurs de protŽases boostŽs par ritonavir

Risque de baisse de lÕefficacitŽ de lÕinhibiteur de protŽases par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

Surveillance clinique et biologique rŽgulire, notamment en dŽbut dÕassociation.

+ Ivabradine

Risque de diminution de lÕefficacitŽ de lÕivabradine, par augmentation de son mŽtabolisme par la carbamazŽpine.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de lÕivabradine pendant lÕassociation et aprs lÕarrt de la carbamazŽpine.

+ Josamycine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazŽpine avec signes de surdosage, par inhibition de son mŽtabolisme hŽpatique.

Surveillance clinique et, si besoin, dosage plasmatique et rŽduction Žventuelle de la posologie de la carbamazŽpine.

+ Lamotrigine

Risque dÕaugmentation des effets neurologiques (vertiges, ataxie, diplopie) de la carbamazŽpine lors de lÕintroduction de la lamotrigine.

Surveillance clinique et rŽduction Žventuelle de la posologie de la carbamazŽpine.

+ Levonorgestrel

Avec le lŽvonorgestrel utilisŽ dans lÕindication contraception dÕurgence, diminution importante des concentrations plasmatiques de lŽvonorgestrel, avec risque dÕinefficacitŽ.

En cas de prise de carbamazŽpine dans les 4 dernires semaines, lÕutilisation dÕune contraception dÕurgence non hormonale (DIU au cuivre) devrait sÕenvisager.

Si ce nÕest pas possible, le doublement de la dose de lŽvonorgestrel est une autre option.

+ Lincosanides (en cas dÕadministration chronique de carbamazŽpine)

Potentialisation des curares lorsque lÕantibiotique est administrŽ par voie parentŽrale et/ou pŽritonŽale avant, pendant ou aprs lÕagent curarisant.

Surveiller le degrŽ de curarisation en fin dÕanesthŽsie.

+ Maraviroc

En lÕabsence de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, diminution des concentrations de maraviroc par la carbamazŽpine.

La dose de maraviroc doit tre augmentŽe ˆ 600 mg deux fois par jour dans cette situation.

+ MŽthadone

Diminution des concentrations plasmatiques de mŽthadone avec risque dÕapparition dÕun syndrome de sevrage, par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique.

Augmenter la frŽquence des prises de mŽthadone (2 ˆ 3 fois par jour au lieu dÕune fois par jour).

+ MŽtronidazole

Diminution des concentrations plasmatiques du mŽtronidazole par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

Surveillance clinique et adaptation Žventuelle de la posologie du mŽtronidazole pendant le traitement par la carbamazŽpine et aprs son arrt.

+ MontŽlukast

Risque de baisse de lÕefficacitŽ du montŽlukast par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

Surveillance clinique et adaptation Žventuelle de la posologie de lÕantiasthmatique pendant le traitement par la carbamazŽpine et aprs son arrt.

+ NintŽdanib

Diminution des concentrations plasmatiques du nintŽdanib par diminution de son absorption par la carbamazŽpine.

Surveillance clinique pendant lÕassociation.

+ Olanzapine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de lÕolanzapine et de son efficacitŽ thŽrapeutique, par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologique de lÕolanzapine.

+ Polymyxine B (en cas dÕadministration chronique de carbamazŽpine)

Potentialisation des curares lorsque lÕantibiotique est administrŽ par voie parentŽrale et/ou pŽritonŽale avant, pendant ou aprs lÕagent curarisant.

Surveiller le degrŽ de curarisation en fin dÕanesthŽsie.

+ Posaconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de lÕefficacitŽ du posaconazole.

Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques du posaconazole et adaptation Žventuelle de sa posologie.

+ PropafŽnone

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafŽnone par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

Surveillance clinique et ECG. SÕil y a lieu, adaptation de la posologie de la propafŽnone pendant lÕassociation et aprs lÕarrt de la carbamazŽpine.

+ Quinine

Risque de perte de lÕefficacitŽ de la quinine par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la quinine pendant le traitement par la carbamazŽpine et aprs son arrt.

+ Rifabutine (+ voir Associations ˆ prendre en compte)

Risque d'hypothyro•die clinique chez les patients hypothyro•diens, par augmentation du mŽtabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance des concentrations sŽriques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie des hormones thyro•diennes pendant le traitement par la rifabutine et aprs son arrt.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de lÕefficacitŽ de la carbamazŽpine par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la rifampicine.

Surveillance clinique, contr™le des concentrations plasmatiques et adaptation de la posologie de la carbamazŽpine pendant le traitement par la rifampicine et aprs son arrt.

+ RispŽridone

Risque de diminution de la fraction active de rispŽridone et de son efficacitŽ thŽrapeutique par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologique de la rispŽridone.

+ Stiripentol

Augmentation des concentrations plasmatiques de la carbamazŽpine, avec risque de surdosage, par inhibition de son mŽtabolisme hŽpatique par le stiripentol.

Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, de la carbamazŽpine associŽe au stiripentol et adaptation Žventuelle de sa posologie.

+ ThŽophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

Diminution des concentrations plasmatiques et de lÕefficacitŽ de la thŽophylline par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

Surveillance clinique et, si besoin, de la thŽophyllinŽmie. Adaptation Žventuelle de la posologie de la thŽophylline pendant le traitement par la carbamazŽpine et aprs son arrt.

+ Tiagabine

Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

Une augmentation de la posologie de tiagabine peut sÕavŽrer nŽcessaire en cas dÕassociation ˆ la carbamazŽpine.

+ Topiramate

Diminution des concentrations du topiramate avec risque de moindre efficacitŽ, par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.

Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologique du topiramate pendant le traitement par la carbamazŽpine et aprs son arrt.

+ Vitamine D

Diminution des concentrations de vitamine D plus marquŽe quÕen lÕabsence de carbamazŽpine.

Dosage des concentrations de vitamine D et supplŽmentation si nŽcessaire.

Associations ˆ prendre en compte

+ Atorvastatine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et/ou de lÕefficacitŽ de ces molŽcules par la carbamazŽpine.

Si nŽcessaire, adaptation de la posologie de ces molŽcules pendant le traitement par la carbamazŽpine.

+ Autres mŽdicaments hyponatrŽmiants

Majoration du risque dÕhyponatrŽmie.

+ Bortezomib

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son mŽtabolisme par la carbamazŽpine, avec risque de moindre efficacitŽ.

+ Cabazitaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son mŽtabolisme par la carbamazŽpine, avec risque de moindre efficacitŽ.

+ Midazolam

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du midazolam par la carbamazŽpine.

+ PŽrampanel

Diminution importante (jusquÕaux deux-tiers) des concentrations de pŽrampanel.

+ PhŽnobarbital (et par extrapolation, primidone)

Diminution progressive des concentrations plasmatiques de carbamazŽpine sans modification apparente de lÕefficacitŽ anticomitiale.

Prudence quant ˆ lÕinterprŽtation des concentrations plasmatiques.

+ PhŽnyto•ne (et par extrapolation, fosphŽnyto•ne)

RŽduction rŽciproque des concentrations plasmatiques (augmentation du mŽtabolisme sans modification apparente de lÕefficacitŽ anticomitiale).

Prudence dans lÕinterprŽtation des concentrations plasmatiques.

Afin dÕŽviter la survenue dÕune intoxication par la phŽnyto•ne et de concentrations infra-thŽrapeutiques de carbamazŽpine, il est recommandŽ dÕajuster la concentration plasmatique de phŽnyto•ne ˆ 13 microgrammes/mL avant dÔajouter le traitement par la carbamazŽpine.

+ Procarbazine

Augmentation des rŽactions dÕhypersensibilitŽ (hyperŽosinophilie, rash), par augmentation du mŽtabolisme de la procarbazine par la carbamazŽpine.

+ Rifabutine (+ voir Associations faisant lÕobjet de prŽcautions dÕemploi)

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et/ou de lÕefficacitŽ de la rifabutine par la carbamazŽpine.

Si nŽcessaire, adaptation de la posologie de la rifabutine pendant le traitement par la carbamazŽpine.

+ Tamoxifne

Risque dÕinefficacitŽ du tamoxifne par augmentation de son mŽtabolisme par la carbamazŽpine.

Interactions nŽcessitant une attention particulire

LÕutilisation concomitante de carbamazŽpine avec les anticoagulants oraux dÕaction directe (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, et edoxaban) peut conduire ˆ une diminution des concentrations plasmatiques de ces derniers, et donc se traduire par un risque de thrombose.

CÕest pourquoi, en cas de nŽcessitŽ dÕadministration concomitante, une surveillance Žtroite de lÕapparition de signes et sympt™mes dÕune thrombose est recommandŽe.

InterfŽrences avec les analyses biologiques

La carbamazŽpine peut interfŽrer avec les analyses de type HPLC (chromatographie liquide haute performance) rŽsultant en des concentrations plasmatiques de perphŽnazine faussement positives.

La carbamazŽpine et son mŽtabolite 10,11-Žpoxyde peuvent interfŽrer avec les mŽthodes de dosage immunologique par polarisation de fluorescence rŽsultant en des concentrations plasmatiques dÕantidŽpresseurs tricycliques faussement positives.

4.6. FertilitŽ, grossesse et allaitement

Grossesse

Risque liŽ aux mŽdicaments antiŽpileptiques en gŽnŽral

Un avis mŽdical spŽcialisŽ concernant les risques potentiels pour le fÏtus causŽs ˆ la fois par les crises dÕŽpilepsie et par le traitement antiŽpileptique doit tre donnŽ ˆ toutes les femmes en ‰ge de procrŽer qui prennent un traitement antiŽpileptique, en particulier aux femmes qui planifient une grossesse et aux femmes enceintes.

LÕarrt brutal dÕun traitement par un mŽdicament antiŽpileptique doit tre ŽvitŽ car il peut entra”ner des crises susceptibles dÕavoir des consŽquences graves pour la femme et lÕenfant ˆ na”tre.

La monothŽrapie doit tre privilŽgiŽe pour le traitement de lÕŽpilepsie pendant la grossesse, dans la mesure du possible. En effet, une polythŽrapie antiŽpileptique peut tre associŽe ˆ un risque plus ŽlevŽ de malformations congŽnitales que la monothŽrapie ; ce risque varie selon les antiŽpileptiques co-administrŽs.

Risques liŽs ˆ la carbamazŽpine

Dans lÕespce humaine, la carbamazŽpine traverse le placenta. LÕexposition prŽnatale ˆ la carbamazŽpine peut augmenter les risques de malformations congŽnitales et dÕautres effets nŽfastes sur le dŽveloppement. Dans lÕespce humaine, l'exposition ˆ la carbamazŽpine pendant la grossesse est associŽe ˆ une frŽquence de malformations congŽnitales majeures 2 ˆ 3 fois supŽrieure ˆ celle de la population gŽnŽrale, qui est de 2 ˆ 3 %. Les malformations les plus souvent rencontrŽes sont des anomalies du tube neural (spina bifida), des anomalies cr‰nio-faciales (dont les fentes labiales/palatines), des malformations cardiovasculaires, des hypospadias, une hypoplasie des doigts et dÕautres anomalies impliquant diffŽrents organes ont ŽtŽ rapportŽes chez les enfants de femmes traitŽes par carbamazŽpine pendant la grossesse. Une surveillance prŽnatale spŽcialisŽe de ces malformations est recommandŽe.

Des troubles du dŽveloppement neurologique ont ŽtŽ rapportŽs chez des enfants nŽs de femmes Žpileptiques prenant de la carbamazŽpine seule ou en association avec dÕautres antiŽpileptiques pendant la grossesse. Les Žtudes relatives au risque de troubles neuro-dŽveloppementaux chez les enfants exposŽs ˆ la carbamazŽpine pendant la grossesse sont contradictoires et ne permettent pas dÕexclure un risque.

La carbamazŽpine ne doit pas tre utilisŽe pendant la grossesse, ˆ moins que le bŽnŽfice ne soit jugŽ supŽrieur aux risques aprs un examen attentif des alternatives thŽrapeutiques disponibles. La femme doit tre pleinement informŽe et comprendre les risques liŽs ˆ la prise de carbamazŽpine pendant la grossesse.

Les donnŽes disponibles suggrent que le risque de malformation associŽ ˆ la carbamazŽpine peut tre dose-dŽpendant. Si, sur la base dÕune Žvaluation minutieuse des risques et des bŽnŽfices, aucune alternative thŽrapeutique nÕest appropriŽe, et le traitement par la carbamazŽpine est poursuivi, une monothŽrapie et la dose efficace la plus faible de carbamazŽpine doivent tre utilisŽes et une surveillance des taux plasmatiques est recommandŽe. La concentration plasmatique pourrait tre maintenue dans la partie infŽrieure de lÕintervalle thŽrapeutique allant de 4 ˆ 12 microgrammes/mL, ˆ condition que le contr™le des crises soit maintenu.

Il a ŽtŽ rapportŽ que certains mŽdicaments antiŽpileptiques, comme la carbamazŽpine, diminuent les taux sŽriques de folate. Ce dŽficit peut contribuer ˆ lÕincidence accrue de malformations congŽnitales dans la descendance des femmes Žpileptiques traitŽes. Une supplŽmentation en acide folique est recommandŽe avant et pendant la grossesse. Afin de prŽvenir les troubles hŽmorragiques dans la descendance, il a Žgalement ŽtŽ recommandŽ dÕadministrer de la vitamine K1 ˆ la mre au cours des dernires semaines de grossesse, ainsi quÕau nouveau-nŽ.

Si une femme envisage une grossesse, tous les efforts doivent tre faits pour passer ˆ un traitement alternatif appropriŽ avant la conception et avant lÕinterruption de la contraception. Si une femme devient enceinte alors quÕelle prend de la carbamazŽpine, elle doit tre orientŽe vers un spŽcialiste afin de rŽŽvaluer le traitement par la carbamazŽpine et dÕenvisager des alternatives thŽrapeutiques.

Femmes en ‰ge de procrŽer

La carbamazŽpine ne doit pas tre utilisŽe chez les femmes en ‰ge de procrŽer, ˆ moins que le bŽnŽfice potentiel ne soit jugŽ supŽrieur aux risques aprs un examen attentif des alternatives thŽrapeutiques disponibles. La femme doit tre pleinement informŽe et comprendre le risque dÕatteinte potentielle du fÏtus si la carbamazŽpine est prise pendant la grossesse et, par consŽquent, lÕimportance de prŽvoir une grossesse. Un test de grossesse chez les femmes en ‰ge de procrŽer doit tre envisagŽ avant lÕinstauration du traitement par la carbamazŽpine.

Les femmes en ‰ge de procrŽer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant deux semaines aprs lÕarrt du traitement. En raison de lÕeffet inducteur enzymatique de la carbamazŽpine, le traitement par TEGRETOL peut conduire ˆ un Žchec des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.5). Par consŽquent, les femmes en ‰ge de procrŽer doivent tre conseillŽes sur lÕutilisation dÕautres mŽthodes contraceptives efficaces. Au moins une mŽthode de contraception efficace (comme un dispositif intra-utŽrin) ou deux formes de contraception complŽmentaires, y compris une mŽthode de contraception de type mŽcanique (par exemple un prŽservatif), doivent tre utilisŽes. Les conditions individuelles doivent tre ŽvaluŽes dans chaque cas, en impliquant la patiente dans la discussion, lors du choix de la mŽthode de contraception.

Avant lÕaccouchement / Chez le nouveau-nŽ :

Les antiŽpileptiques inducteurs enzymatiques peuvent parfois provoquer chez le nouveau-nŽ de mre traitŽe :

á un syndrome hŽmorragique pouvant survenir lors de lÕaccouchement ou dans les premiers jours de vie. Une prŽvention par vitamine K1 per os chez la mre dans le mois prŽcŽdant lÕaccouchement et lÕadministration de vitamine K1 par voie parentŽrale (IM ou IV lente) ˆ la naissance, chez le nouveau-nŽ semblent efficaces. Un bilan dÕhŽmostase normal chez la mre ne permet pas dÕŽliminer des anomalies de lÕhŽmostase chez le nouveau-nŽ.

á des perturbations du mŽtabolisme phosphocalcique et de la minŽralisation osseuse, quÕune supplŽmentation de la mre en vitamine D au cours du 3me trimestre semble pouvoir prŽvenir.

Suivi post natal / Chez lÕenfant : en cas dÕexposition pendant la grossesse, un suivi rapprochŽ du dŽveloppement neurocomportemental de lÕenfant est ˆ instaurer et une prise en charge adaptŽe doit tre mise en place au plus t™t en cas de nŽcessitŽ.

Allaitement

LÕallaitement est dŽconseillŽ en raison du passage non nŽgligeable de la carbamazŽpine dans le lait maternel et de la possibilitŽ de survenue de troubles hŽpatiques chez les nouveau-nŽs allaitŽs.

FertilitŽ

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude ˆ conduire des vŽhicules et ˆ utiliser des machines

TEGRETOL L.P. 200 mg, comprimŽ pelliculŽ sŽcable ˆ libŽration prolongŽe a une influence modŽrŽe sur lÕaptitude ˆ conduire des vŽhicules et ˆ utiliser des machines.

LÕattention est attirŽe, notamment chez les conducteurs de vŽhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques liŽs aux crises dÕŽpilepsie, ainsi quÕaux effets indŽsirables suivants : Žtourdissement, somnolence, sensations vertigineuses, ataxie, troubles de lÕaccommodation, diplopie et vision trouble, associŽs ˆ lÕemploi de la carbamazŽpine.

4.8. Effets indŽsirables

RŽsumŽ du profil de sŽcuritŽ

Dans les situations particulires, comme lÕinstauration du traitement par carbamazŽpine, une dose initiale trop ŽlevŽe ou chez les personnes ‰gŽes, certains types dÕeffets indŽsirables surviennent frŽquemment ou trs frŽquemment tels que des effets indŽsirables spŽcifiques au SNC (sensations vertigineuses, cŽphalŽes, ataxie, somnolence, fatigue, diplopie, troubles de lÕaccommodation, confusion, agitation), gastro-intestinaux (nausŽes, vomissement, diarrhŽe, constipation, anorexie, sŽcheresse de la bouche) ainsi que des rŽactions allergiques cutanŽes.

Ces manifestations doses-dŽpendantes sÕattŽnuent habituellement en quelques jours, soit spontanŽment, soit aprs une diminution posologique transitoire.

Les effets graves intŽressant les systmes hŽmatologique, hŽpatique, dermatologique, cardiovasculaire (voir rubrique 4.9) ainsi que les rŽactions dÕhypersensibilitŽ imposent lÕarrt du traitement.

Tableau rŽcapitulatif des effets indŽsirables issus des essais cliniques et de notifications spontanŽes

Les effets indŽsirables issus des essais cliniques (Tableau 1) sont listŽs selon la terminologie MedDRA par classes de systmes d'organes. Dans chaque classe de systmes dÕorganes, les effets indŽsirables sont rangŽs par frŽquence, du plus frŽquent au moins frŽquent. A lÕintŽrieur de chaque groupe de frŽquence, les effets indŽsirables sont prŽsentŽs selon un ordre dŽcroissant de gravitŽ. Les catŽgories de frŽquence sont basŽes sur la convention suivante (CIOMS III) : trs frŽquent (³1/10), frŽquent (³1/100 et <1/10), peu frŽquent (³1/1 000 et <1/100), rare (³1/10 000 et <1/1 000), trs rare (<1/10 000).

Tableau 1. Effets indŽsirables issus des Žtudes cliniques et de notifications spontanŽes

Affections hŽmatologiques et du systme lymphatique
Trs frŽquent :	leucopŽnie.
FrŽquent :	thrombocytopŽnie, hyperŽosinophilie.
Rare :	hyperleucocytose, polyadŽnopathie.
Trs rare :	agranulocytose, aplasie mŽdullaire, pancytopŽnie, anŽmie aplasique, anŽmie, anŽmie mŽgaloblastique, anŽmie hŽmolytique.
Affections respiratoires, thoraciques et mŽdiastinales Trs rare : hypersensibilitŽ pulmonaire caractŽrisŽe par de la fivre, une dyspnŽe, une pneumonie.
Affections du systme immunitaire
Rare :	rŽactions dÕhypersensibilitŽ* retardŽe multi-systŽmiques (syndrome DRESS) avec fivre, Žruption cutanŽe, conjonctivites, vascularite, polyadŽnopathies, pseudo-lymphome, arthralgie, leucopŽnie, hyperŽosinophilie, hŽpatosplŽnomŽgalie, hŽpatite pouvant tre sŽvre et syndrome de disparition des canaux biliaires peuvent tre associŽes dans le cadre de ce syndrome. De faon exceptionnelle, lÕatteinte multi-systŽmique peut concerner le rein, le pancrŽas, le poumon, le colon, le myocarde. LÕexistence de rares cas de rŽactions croisŽes entre la carbamazŽpine, la phŽnyto•ne, le phŽnobarbital et lÕoxcarbazŽpine doit rendre prudent le remplacement de la carbamazŽpine par lÕune ou lÕautre de ces molŽcules.
Trs rare :	rŽaction anaphylactique, angio-Ïdme, hypogammaglobulinŽmie.
Affections endocriniennes
FrŽquent :	Ïdme, rŽtention liquidienne, prise de poids, hyponatrŽmie liŽe ˆ un syndrome de sŽcrŽtion inappropriŽe dÕhormone antidiurŽtique.
Trs rare :	galactorrhŽe, gynŽcomastie.
Troubles du mŽtabolisme et de la nutrition
Rare :	carence en acide folique, appŽtit diminuŽ.
Trs rare :	porphyries aigu‘s (porphyrie aigŸe intermittente et porphyrie variegata), porphyries non aigu‘s (porphyrie cutanŽe tardive).
Affections psychiatriques
Rare :	agitation, confusion.
Affections du systme nerveux
Trs frŽquent :	ataxie, sensations vertigineuses, somnolence.
FrŽquent :	diplopie, cŽphalŽes.
Peu frŽquent :	mouvements anormaux (ex : tremblements, dystonie, dyskinŽsies), nystagmus.
Rare :	troubles oculomoteurs, troubles de la parole (ex : dysarthrie, troubles de lÕŽlocution).
Trs rare :	syndrome malin des neuroleptiques, mŽningite aseptique, dysgueusies.
Affections oculaires
FrŽquent :	troubles de lÕaccommodation (ex : vision trouble).
Trs rare :	conjonctivite.
Affections de lÕoreille et du labyrinthe
Trs rare :	troubles de lÕaudition (hypoacousie ou hyperacousie, acouphnes).
Affections cardiaques
Rare :	troubles de la conduction.
Trs rare :	arythmies, bloc auriculo-ventriculaire avec ou sans syncope, bradycardie, tachycardie.
Affections vasculaires
Rare :	hypertension ou hypotension artŽrielle, accidents thromboemboliques.
Trs rare :	embolies (ex : embolie pulmonaire).
Affections gastro-intestinales
Trs frŽquent :	vomissements, nausŽes.
FrŽquent :	sŽcheresse de la bouche.
Peu frŽquent :	diarrhŽes, constipation.
Rare :	douleurs abdominales.
Trs rare :	pancrŽatite, glossite, stomatite.
Affections hŽpatobiliaires
Rare :	hŽpatites, exceptionnels cas de syndrome de disparition des canaux biliaires.
Affections de la peau et du tissu sous-cutanŽ
Trs frŽquent :	urticaire parfois sŽvre, rŽactions cutanŽes allergiques.
Peu frŽquent :	dermatite exfoliatrice.
Rare :	syndrome lupique, prurit.
Trs rare :	syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, photosensibilitŽ, Žrythme polymorphe, Žrythme noueux, purpura, alopŽcie, pustulose exanthŽmatique aigu‘ gŽnŽralisŽe (voir rubrique 4.4).
Affections musculo-squelettiques et systŽmiques
Trs rare :	trouble du mŽtabolisme osseux (diminution des concentrations de calcium plasmatique et de 25-hydroxy-cholŽcalcifŽrol sanguin) pouvant tre ˆ lÕorigine dÕune dÕostŽomalacie/ostŽoporose, arthralgie, myalgies, crampes.
Affections du rein et des voies urinaires
Trs rare :	nŽphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rŽnale, trouble de la fonction rŽnale (protŽinurie, ŽlŽvation de la crŽatinine pouvant entrer ou non dans le cadre dÕun syndrome dÕhypersensibilitŽ*), rŽtention urinaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Trs rare :	dysfonction sexuelle/dysfonction Žrectile.
Troubles gŽnŽraux et anomalies au site dÕadministration
Trs frŽquent :	fatigue.
Investigations
Trs frŽquent :	augmentation isolŽe de la gammaglutamyltranpeptidase (liŽe au caractre inducteur enzymatique hŽpatique de la carbamazŽpine), cette augmentation est en gŽnŽral sans signification clinique.
FrŽquent :	ŽlŽvation des phosphatases alcalines.
Peu frŽquent :	ŽlŽvation des transaminases.
Trs rare :	diminution du taux de T3 et T4.
* II existe de plus en plus de preuves mettant en Žvidence lÕassociation de marqueurs gŽnŽtiques et lÕapparition dÕeffets indŽsirables cutanŽs tels que SJS, NET, DRESS, PEAG et Žruption maculopapulaire. Chez les patients japonais et dÕEurope du Nord, ces rŽactions ont ŽtŽ rapportŽes comme associŽes ˆ la carbamazŽpine et ˆ la prŽsence de lÕallle HLA-A3101. Un autre marqueur, HLA-B1502 a montrŽ quÕil Žtait fortement associŽ au SJS et NET chez les patients dÕorigine Chinoise Han, tha•landaise et de lÕAsie du Sud-Est (voir les rubriques 4.2 et 4.4).

Effets indŽsirables supplŽmentaires issus de notifications spontanŽes (frŽquence indŽterminŽe)

Infections et infestations

RŽactivation dÕune infection au virus de lÕherps humain de type 6.

Troubles du mŽtabolisme et de la nutrition

HyperammoniŽmie.

Affections du systme nerveux

SŽdation, troubles mnŽsiques.

Affections gastro-intestinales

Colite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutanŽ

KŽratose lichŽno•de, onychomadse.

Affections musculo-squelettiques et systŽmiques

Il a ŽtŽ rapportŽ des cas de diminution de la densitŽ osseuse, dÕostŽopŽnie, dÕostŽoporose et de fractures chez les patients traitŽs au long cours par la carbamazŽpine. Le mŽcanisme des effets osseux nÕa pas ŽtŽ ŽlucidŽ ˆ ce jour.

Affections congŽnitales, familiales et gŽnŽtiques :

Malformations congŽnitales, autres anomalies du dŽveloppement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

LŽsions, intoxications et complications liŽes aux procŽdures

Chute (liŽe aux effets indŽsirables suivants pouvant tre associŽs au traitement par TEGRETOL : ataxie, sensations vertigineuses, somnolence, hypotension, Žtat confusionnel et sŽdation) (voir rubrique 4.4).

DŽclaration des effets indŽsirables suspectŽs

La dŽclaration des effets indŽsirables suspectŽs aprs autorisation du mŽdicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bŽnŽfice/risque du mŽdicament. Les professionnels de santŽ dŽclarent tout effet indŽsirable suspectŽ via le systme national de dŽclaration : Agence nationale de sŽcuritŽ du mŽdicament et des produits de santŽ (ANSM) et rŽseau des Centres RŽgionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Le dosage plasmatique permet de confirmer lÕintoxication par la carbamazŽpine mais les taux ne sont pas toujours corrŽlŽs ˆ la gravitŽ de lÕintoxication.

Les signes et sympt™mes de surdosage sont habituellement neuromusculaires, cardiovasculaires et respiratoires, ou peuvent correspondre aux effets indŽsirables mentionnŽs en rubrique 4.8.

Effets sur le systme nerveux central

Troubles de la conscience pouvant Žvoluer ˆ bas bruit et conduire ˆ un coma profond, convulsions, dyskinŽsies et dystonies, signes anticholinergiques. LÕintoxication peut se compliquer, dans les cas sŽvres, par une dŽpression respiratoire.

Effets cardiovasculaires

Tachycardie, bradycardie, hypotension, modifications de lÕŽlectrocardiogramme (troubles de la conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire, allongement du QT), pouvant conduire ˆ un collapsus, une dŽfaillance et un arrt cardiaque.

Effets musculo-squelettiques

Des cas de rhabdomyolyse ont ŽtŽ rapportŽs lors dÕune intoxication par la carbamazŽpine.

Anomalies biologiques

Principalement hypokaliŽmie, hyponatrŽmie, acidose mŽtabolique.

Prise en charge

Il nÕy a pas de traitement antidote spŽcifique. Les mesures thŽrapeutiques doivent tre adaptŽes ˆ lÕŽtat clinique du patient.

Le traitement dÕune intoxication grave doit tre assurŽ dans une unitŽ de soins intensifs avec surveillance du niveau de conscience, des paramtres cardiovasculaires (monitoring cardiaque), des signes vitaux et correction des dŽsordres Žlectrolytiques.

Recommandations particulires

LÕhŽmodialyse constitue une mesure efficace de traitement du surdosage de carbamazŽpine.

La durŽe de la surveillance doit prendre en compte la possibilitŽ dÕune apparition tardive des sympt™mes ou dÕune rŽ-aggravation secondaire en raison dÕune absorption retardŽe, ce risque Žtant majorŽ pour les formes ˆ libŽration prolongŽe. LÕŽvacuation digestive, qui ne sera pas conseillŽe de faon systŽmatique, prendra cependant en compte, pour son dŽlai de mise en Ïuvre, ce retard ˆ lÕabsorption ; de mme, lÕutilisation de charbon activŽ per os, pourra tre rŽpŽtŽe, dans la limite du respect de leurs contre-indications.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. PropriŽtŽs pharmacodynamiques

Classe pharmacothŽrapeutique : ANTIEPILEPTIQUE, dŽrivŽ du carboxamide, code ATC : N03AF01

DŽrivŽ de la dibenzazŽpine.

MŽcanisme dÕaction

La carbamazŽpine agit principalement sur les canaux sodiques voltage dŽpendant ; les autres mŽcanismes dÕaction Žtant partiellement ŽlucidŽs.

Par ailleurs, la diminution de la libŽration du glutamate et la stabilisation des membranes neuronales peuvent essentiellement expliquer les effets antiŽpileptiques.

Les propriŽtŽs antimaniaques de la carbamazŽpine semblent tre dues ˆ lÕeffet dŽpressif sur la rŽgŽnŽration de la dopamine et de la noradrŽnaline.

5.2. PropriŽtŽs pharmacocinŽtiques

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 24 heures aprs administration dÕune dose unique sous forme de comprimŽs ˆ libŽration prolongŽe.

Distribution

Le taux de liaison de la carbamazŽpine aux protŽines plasmatiques est de 70 ˆ 80%.

LÕactivitŽ est gŽnŽralement observŽe pour des concentrations plasmatiques ˆ lÕŽquilibre (soit au bout dÕune semaine de traitement) de 4 ˆ 12 microgrammes/mL (soit 17 ˆ 50 micromoles/L), et les rŽactions toxiques surviennent pour des concentrations supŽrieures ˆ 15 microgrammes/mL.

La substance active traverse le placenta. En outre, pendant la grossesse, la fraction libre est augmentŽe.

La substance active passe aussi dans le lait maternel, o elle est deux fois moins concentrŽe.

LÕadministration de la forme ˆ libŽration prolongŽe permet :

á un Žcrtement du pic plasmatique,

á le maintien des concentrations plasmatiques dans la fourchette thŽrapeutique usuelle de la carbamazŽpine,

á lÕespacement des prises.

Biotransformation

La quasi-totalitŽ de la substance active est mŽtabolisŽe par le foie. Le principal mŽtabolite est le 10,11-Žpoxy-carbamazŽpine, pharmacologiquement actif. Le cytochrome P450 3A4 a ŽtŽ identifiŽ comme le principal enzyme responsable de la formation de ce mŽtabolite.

La carbamazŽpine est un puissant inducteur enzymatique et donne lieu ˆ de nombreuses interactions mŽdicamenteuses.

ƒlimination

En monothŽrapie, la demi-vie dÕŽlimination est de lÕordre de 16 ˆ 24 heures en moyenne. Chez des patients recevant en mme temps dÕautres antiŽpileptiques inducteurs enzymatiques, la durŽe de la demi-vie de la carbamazŽpine peut tre abaissŽe. 2 % de la dose de carbamazŽpine sont ŽliminŽs dans lÕurine sous forme inchangŽe.

5.3. DonnŽes de sŽcuritŽ prŽclinique

Les donnŽes non cliniques issues des Žtudes conventionnelles de toxicologie en administration unique ou rŽpŽtŽe, gŽnotoxicitŽ et cancŽrogŽnse nÕont pas rŽvŽlŽ de risque particulier pour lÕHomme. Cependant les rŽsultats des Žtudes chez lÕanimal sont insuffisants pour exclure un effet tŽratogne de la carbamazŽpine.

ToxicitŽ de la reproduction

DÕaprs les preuves cumulŽes issues des diffŽrentes Žtudes rŽalisŽes chez la Souris, le Rat et le Lapin, le potentiel tŽratogne de la carbamazŽpine est faible ou nul aux posologies utilisŽes chez lÕHomme. Toutefois, les rŽsultats des Žtudes chez lÕanimal ne permettent pas dÕexclure totalement un effet tŽratogne de la carbamazŽpine. Dans une Žtude de la reproduction chez le Rat, il a ŽtŽ observŽ une diminution de la prise de poids chez les petits des mres traitŽes ˆ la dose de 192 mg/kg/j.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silice collo•dale anhydre, dispersion aqueuse d'Žthylcellulose, cellulose microcristalline, dispersion de polyacrylate ˆ 30 pour cent, stŽarate de magnŽsium, croscarmellose sodique, talc.

Pelliculage: hypromellose, hydroxystŽarate de macrogolglycŽrol, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), talc, dioxyde de titane (E171).

6.2. IncompatibilitŽs

Sans objet.

6.3. DurŽe de conservation

2 ans.

6.4. PrŽcautions particulires de conservation

A conserver ˆ une tempŽrature ne dŽpassant pas 30¡C, ˆ lÕabri de lÕhumiditŽ.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extŽrieur

30 comprimŽs sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium).