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LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB 100 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 25/09/2023
LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB 100 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Losartan potassique............................................................................................................. 100 mg
(équivalent à losartan......................................................................................................... 91,52 mg
Hydrochlorothiazide............................................................................................................. 12,5 mg
Pour un comprimé pelliculé
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 163,50 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé de couleur blanche, de forme ovale, avec barre de cassure sur un côté et de dimensions 15,6 ± 0,4 mm × 8,9 ± 0,4 mm.
La barre de cassure n’est pas destinée à briser le comprimé.
4.1. Indications thérapeutiques
LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB est indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le losartan ou l’hydrochlorothiazide en monothérapie.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le losartan/hydrochlorothiazide ne doit pas être administré en traitement initial, mais chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le losartan potassique ou l’hydrochlorothiazide en monothérapie.
Il est recommandé d’augmenter progressivement la dose de chaque composant individuel (losartan et hydrochlorothiazide).
Si la clinique le justifie, le relais direct de la monothérapie à l’association fixe peut être envisagé chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée.
La posologie habituelle en traitement d’entretien est de un comprimé de LOSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB 50 mg/12,5 mg (50 mg de losartan/12,5 mg d’HCTZ) une fois par jour. En cas de réponse insuffisante à LOSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB 50 mg/12,5 mg, la posologie peut être augmentée à un comprimé de LOSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB 100 mg/25 mg (100 mg de losartan/25 mg d’HCTZ) une fois par jour. La dose maximale est de un comprimé de LOSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB 100 mg/25 mg une fois par jour. En général, l’effet antihypertenseur est atteint dans les trois à quatre semaines suivant le début du traitement. LOSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB 100 mg/12,5 mg (100 mg de losartan/12,5 mg d’HCTZ) est disponible pour les patients qui ne présentent pas une réponse tensionnelle suffisante avec 100 mg de losartan potassique.
Patients insuffisants rénaux et patients hémodialysés
Aucune adaptation de la posologie initiale n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min).
Les comprimés de losartan/hydrochlorothiazide ne sont pas recommandés chez les patients hémodialysés. Les comprimés de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB ne doivent pas être utilisés chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).
Hypovolémie
L’hypovolémie et/ou l’hyponatrémie doivent être corrigées avant le début du traitement par losartan/hydrochlorothiazide sous forme de comprimés.
Insuffisance hépatique
L’administration de losartan/hydrochlorothiazide est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).
Patients âgés
En général, il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients âgés.
Population pédiatrique
Il n’existe pas de données chez les enfants et adolescents. Le losartan/hydrochlorothiazide ne doit donc pas être administré aux enfant et adolescents.
Mode d’administration
Les comprimés de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB doivent être avalés avec un verre d’eau.
LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB peut être administré au cours ou en dehors des repas.
· Hypokaliémie ou hypercalcémie résistante au traitement.
· Insuffisance hépatique sévère ; cholestase et troubles obstructifs biliaires.
· Hyponatrémie réfractaire.
· Hyperuricémie symptomatique/goutte.
· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
· Anurie.
· Les médicaments contenant du losartan ne doivent pas être administrés avec de l'aliskiren chez les patients atteints de diabète ou d'insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Angioœdème
Il convient de surveiller étroitement les patients ayant des antécédents d’angioœdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) (voir rubrique 4.8).
Hypotension et hypovolémie
Il existe un risque d’hypotension symptomatique, particulièrement après la première dose, chez les patients qui présentent une hypovolémie et/ou une déplétion sodique en raison d’un traitement diurétique intensif, d’un régime sans sel, de diarrhée ou de vomissements. Il convient de traiter ces pathologies avant l’administration de comprimés de LOSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Déséquilibres électrolytiques
Les déséquilibres électrolytiques sont fréquents chez les patients atteints d’insuffisance rénale, qu’ils soient diabétiques ou non, et doivent être pris en compte. Les concentrations plasmatiques de potassium ainsi que la clairance de la créatinine devront être étroitement surveillées, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque et présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min.
L’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques et de substituts de sel contenant du potassium, ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter la kaliémie (par exemple les médicaments contenant du triméthoprime) avec le losartan/hydrochlorothiazide n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Insuffisance hépatique
Compte tenu des données pharmacocinétiques mettant en évidence une augmentation significative des concentrations plasmatiques de losartan chez les patients cirrhotiques, LOSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pas d’expérience clinique du losartan chez les patients présentant une ’insuffisance hépatique sévère. LOSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
Insuffisance rénale
Du fait de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale, incluant une insuffisance rénale, ont été rapportées (particulièrement chez les patients dont la fonction rénale dépend de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une dysfonction rénale préexistante).
Comme avec d’autres médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, des augmentations de l’urémie et de la créatininémie ont également été rapportées chez des patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose artérielle rénale sur rein unique ; ces modifications de la fonction rénale peuvent être réversibles suite à l’arrêt du traitement. Le losartan doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
Transplantation rénale
Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.
Hyperaldostéronisme primaire
Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne sont généralement pas répondeurs aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. Les comprimés de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB ne devront donc pas être utilisés.
Cardiopathie ischémique et maladie vasculaire cérébrale
Comme avec tout agent antihypertenseur, une baisse trop importante de la pression artérielle chez les patients atteints de cardiopathie ischémique et de maladie vasculaire cérébrale pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Insuffisance cardiaque
Comme avec d’autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine, il existe un risque d’hypotension artérielle sévère et d’insuffisance rénale (souvent aiguë) chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale.
Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive
Comme avec d’autres vasodilatateurs, une attention particulière est requise chez les patients atteints de sténose aortique ou mitrale, ou de cardiomyopathie hypertrophique obstructive.
Particularités ethniques
Comme avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, le losartan et les autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine semblent être moins efficaces pour diminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autres patients, probablement en raison d’une prévalence plus élevée des concentrations en rénine basse dans la population hypertendue noire.
Grossesse
Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l'utilisation concomitante d’un IEC, d’un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ou de l'aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant une insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du SRAA par co-administration d’un IEC, d’un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ou de l’aliskiren n'est donc pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.
Les IEC et les ARA II ne devraient pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Hydrochlorothiazide
Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique
Comme avec tous les traitements antihypertenseurs, une hypotension symptomatique peut survenir chez certains patients. Il convient de surveiller les signes cliniques de déséquilibre hydrique ou électrolytique, par exemple hypovolémie, hyponatrémie, alcalose hypochlorémique, hypomagnésémie ou hypokaliémie pouvant survenir en cas de diarrhée ou de vomissements intercurrents. Les électrolytes sériques doivent être contrôlés à intervalles réguliers chez ces patients. Par temps chaud, il existe un risque d’hyponatrémie de dilution chez les patients œdémateux.
Effets métaboliques et endocriniens
Les diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d’adapter la posologie des antidiabétiques, y compris de l’insuline (voir rubrique 4.5). Un diabète latent peut se manifester sous traitement thiazidique.
Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l’excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie marquée peut être le signe d’une hyperparathyroïdie masquée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.
Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides.
Les diurétiques thiazidiques peuvent précipiter une hyperuricémie et/ou des crises de goutte chez certains patients. Le losartan induisant une diminution de l’acide urique, son association avec l’hydrochlorothiazide atténue l’hyperuricémie induite par le diurétique.
Cancer de la peau non mélanome
Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’hydrochlorothiazide pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.
Les patients prenant de l’hydrochlorothiazide doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’hydrochlorothiazide peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).
Insuffisance hépatique
Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique évolutive, en raison du risque de cholestase intra-hépatique et des modifications mineures de l’équilibre hydro-électrolytique pouvant provoquer un coma hépatique.
LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé
Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique, pouvant entraîner épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition soudaine d’une diminution de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire, qui se manifeste généralement dans les heures ou dans les semaines qui suivent le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte de la vision permanente. Le premier traitement consiste à arrêter la prise du médicament aussi rapidement que possible. Il convient d’envisager des traitements médicaux ou chirurgicaux immédiats si la pression intraoculaire n’est pas contrôlée. Les antécédents d’allergies aux sulfamides ou à la pénicilline peuvent être des facteurs de risque de glaucome aigu à angle fermé (voir rubrique 4.8).
Toxicité respiratoire aiguë
De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’œdème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.
Autres
Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les patients ayant ou non des antécédents d'allergies ou d'asthme bronchique et traités par diurétiques thiazidiques. Une exacerbation ou une activation d'un lupus érythémateux aigu disséminé a été rapportée avec l'utilisation de diurétiques thiazidiques.
Excipient
Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Des diminutions des concentrations du métabolite actif ont été rapportées avec la rifampicine et le fluconazole. Les conséquences cliniques de ces interactions n'ont pas été évaluées.
Comme avec d'autres médicaments qui inhibent l’angiotensine II ou ses effets, l’administration concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple spironolactone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques, de substituts de sel contenant du potassium, ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter la kaliémie (par exemple les médicaments contenant du triméthoprime) peut provoquer une élévation de la kaliémie. Une administration concomitante est déconseillée.
Comme avec d'autres médicaments qui agissent sur l'excrétion de sodium, il existe un risque de diminution de la quantité de lithium excrétée. La lithémie doit donc être surveillée attentivement en cas d'administration concomitante de sels de lithium et d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.
L’effet antihypertenseur peut être diminué en cas d’administration concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II et d'AINS (c'est-à-dire les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique utilisé à des doses anti-inflammatoires) et AINS non sélectifs. La co-administration d'antagonistes de l'angiotensine II ou de diurétiques et d’AINS peut entraîner une aggravation de la fonction rénale, avec possibilité d'insuffisance rénale aiguë et augmentation de la kaliémie, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. L'association doit être administrée avec prudence, en particulier chez le sujet âgé. Les patients doivent être hydratés de façon adaptée et il convient de contrôler la fonction rénale en début de traitement et régulièrement ensuite.
Chez certains patients traités par AINS y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 et présentant une fonction rénale altérée, il existe un risque de détérioration de la fonction rénale en cas d'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Ces effets sont généralement réversibles.
Des données d’études cliniques ont montré qu’un double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par co-administration d’un IEC, d’un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ou de l’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables tels que hypotension, hyperkaliémie et altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë), comparée à l'utilisation d'un seul agent agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
Autres substances entraînant une hypotension comme les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques, le baclofène, l'amifostine : le risque d'hypotension peut être majoré lors de l'administration concomitante avec ces médicaments qui baissent la pression artérielle, que ce soit leur effet principal attendu ou un effet secondaire.
Le jus de pamplemousse contient des composants qui inhibent les enzymes CYP450 et peuvent diminuer la concentration du métabolite actif du losartan, ce qui peut réduire l’effet thérapeutique. La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée lors de la prise de comprimés de losartan/hydrochlorothiazide.
LIEES A L’HYDROCHLOROTHIAZIDE
Les produits ci-dessous peuvent interagir avec les diurétiques thiazidiques en cas de prise concomitante :
Alcool, barbituriques, narcotiques ou antidépresseurs
Il existe un risque de potentialisation de l’hypotension orthostatique.
Antidiabétiques (par voie orale et insuline)
Le traitement par diurétique thiazidique peut modifier la tolérance au glucose. Une adaptation de la posologie de l’antidiabétique peut être nécessaire. La metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risque d’acidose lactique induite par une possible insuffisance rénale fonctionnelle liée à l’hydrochlorothiazide.
Autres antihypertenseurs
Effet additif.
Résines de cholestyramine et colestipol
L’absorption de l’hydrochlorothiazide est diminuée en présence de résines échangeuses d’anions. Des doses uniques de résines de cholestyramine ou de colestipol lient l’hydrochlorothiazide et réduisent son absorption dans les voies digestives de 85 % et 43 % respectivement.
Corticoïdes, ACTH
Aggravation de la déplétion électrolytique, en particulier hypokaliémie.
Amines pressives (par exemple adrénaline)
Risque de diminution de la réponse aux amines pressives, mais risque insuffisant pour exclure leur utilisation.
Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine)
Risque de majoration de l’effet myorelaxant.
Lithium
Les agents diurétiques diminuent la clairance rénale du lithium, ce qui entraîne un risque élevé de toxicité du lithium ; l’administration concomitante est déconseillée.
Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)
Un ajustement posologique des médicaments uricosuriques peut être nécessaire en raison du risque d'élévation du taux d'acide urique dans le sang dû à l'hydrochlorothiazide. Une augmentation de la posologie du probénécide ou du sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration concomitante d'un thiazidique peut augmenter l'incidence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
Agents anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène)
Augmentation de la biodisponibilité des diurétiques de type thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et du taux de vidange gastrique.
Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide, méthotrexate)
Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et majorer leur effet myélosuppresseur.
Salicylés
En cas d’administration de salicylés à hautes doses, l’hydrochlorothiazide peut favoriser leur toxicité sur le système nerveux central.
Méthyldopa
Une anémie hémolytique a été rapportée dans des cas isolés après administration concomitante d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa.
Ciclosporine
Le traitement concomitant avec la ciclosporine peut augmenter le risque d’hyperuricémie et de complications à type de goutte.
Digitaliques
Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie induite par les diurétiques thiazidiques peut favoriser l’apparition d’une arythmie cardiaque liée aux digitaliques.
Médicaments affectés par des troubles de la kaliémie
Un contrôle périodique de la kaliémie et de l’ECG est recommandé lorsque le losartan/hydrochlorothiazide est administré en association avec des médicaments dont les effets sont affectés par des troubles de la kaliémie (par exemple les digitaliques et les antiarythmiques) et avec les médicaments suivants pouvant provoquer des torsades de pointe (tachycardie ventriculaire), y compris certains antiarythmiques, l’hypokaliémie étant un facteur prédisposant aux torsades de pointe (tachycardie ventriculaire) :
· Antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, hydroquinidine, disopyramide),
· Antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),
· Certains neuroleptiques (par exemple thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol),
· Autres (par exemple bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, terfénadine, vincamine IV).
Sels de calcium
Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie en raison d’une diminution de l’excrétion urinaire du calcium. Si des suppléments calciques doivent être prescrits, la calcémie sera contrôlée et la posologie du calcium devra être ajustée en conséquence.
Interactions avec les tests de laboratoire
Du fait de leurs effets sur le métabolisme du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent influer sur les tests de la fonction parathyroïdienne (voir rubrique 4.4).
Carbamazépine
Risque d’hyponatrémie symptomatique. Il convient d’effectuer un contrôle clinique et biologique.
Produits de contraste iodés
En cas de déshydratation liée aux diurétiques, il existe un risque accru d’insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l’utilisation de produits de contrastes iodés à hautes doses.
Le patient devra être réhydraté avant leur administration.
Amphotéricine B (voie parentérale), corticoïdes, ACTH, laxatifs stimulants ou glycyrrhizine (présente dans la réglisse)
L’hydrochlorothiazide peut majorer le déséquilibre électrolytique, en particulier l’hypokaliémie.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II)
L'utilisation des ARA II est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARA II est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après une exposition aux IEC au cours du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARA II, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister avec cette classe. A moins que le traitement par ARA II soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être débuté.
L'exposition à un traitement par ARA II pendant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).
En cas d'exposition aux ARA II à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.
Les nouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse peut diminuer la perfusion fœtoplacentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie, en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes, sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.
Allaitement
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II)
En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation de LOSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB pendant l’allaitement, LOSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB est déconseillé et il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petites quantités. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses peuvent provoquer une diurèse intense et empêcher la sécrétion lactée. L’utilisation de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB pendant l’allaitement est déconseillé. Si LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB est utilisé pendant l’allaitement, les doses doivent être les plus faibles possible.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Cependant, les conducteurs de véhicules ou utilisateurs de machines doivent être avertis que les traitements antihypertenseurs peuvent parfois provoquer des étourdissements ou une somnolence, en particulier en début de traitement ou lors d’une augmentation de la posologie.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables ci-dessous sont répertoriés, si approprié, par classe de systèmes d’organes et fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/ 10 000) fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans les essais cliniques menés avec le losartan potassique et l’hydrochlorothiazide, aucun effet indésirable spécifique à cette association n’a été observé. Les effets indésirables se sont limités à ceux observés précédemment avec le losartan potassique et/ou l’hydrochlorothiazide.
Dans les essais cliniques contrôlés menés dans l’hypertension essentielle, les étourdissements ont été le seul effet indésirable lié au médicament et rapporté avec une fréquence supérieure au placebo chez au moins 1 % des patients traités par losartan et hydrochlorothiazide.
En plus de ces effets, les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché de l’association losartan potassique/hydrochlorothiazide :
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Classe de systèmes d’organes |
Fréquence |
Effets indésirables |
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Affections du système nerveux |
Indéterminée |
Dysgueusie |
|
Affections vasculaires |
Indéterminée |
Effets orthostatiques en fonction de la dose |
|
Affections hépatobiliaires |
Rare |
Hépatite |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Indéterminée |
Lupus érythémateux cutané |
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Investigations |
Rare |
Hyperkaliémie, augmentation des ALAT |
Les effets indésirables rapportés avec l’un des composants individuels et pouvant constituer des effets indésirables potentiels de l’association losartan potassique/hydrochlorothiazide sont les suivants :
Losartan
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le losartan dans les essais cliniques et depuis la mise sur le marché :
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Classe de systèmes d’organes |
Fréquence |
Effets indésirables |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Peu fréquent |
Anémie, purpura rhumatoïde, ecchymoses, hémolyse |
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Fréquence indéterminée |
Thrombopénie |
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Affections du système immunitaire |
Rare |
Hypersensibilité : réactions anaphylactiques, angioœdème, avec gonflement du larynx et de la glotte entraînant une obstruction des voies aériennes et/ou un œdème du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ; certains de ces patients avaient des antécédents d’angioœdème lié à l’administration d’autres médicaments, y compris les IEC |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Peu fréquent |
Anorexie, goutte |
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Affections psychiatriques |
Fréquent |
Insomnie |
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Peu fréquent |
Anxiété, troubles anxieux, peur panique, confusion, dépression, anomalie des rêves, troubles du sommeil, somnolence, troubles de la mémoire |
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Affections du système nerveux |
Fréquent |
Céphalées, étourdissements |
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Peu fréquent |
Nervosité, paresthésie, neuropathie périphérique, tremblements, migraine, syncope |
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Affections oculaires |
Peu fréquent |
Vision trouble, sensation de brûlure/de picotement dans les yeux, conjonctivite, baisse de l’acuité visuelle |
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Affections de l’oreille et du labyrinthe |
Peu fréquent |
Vertiges, acouphènes |
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Affections cardiaques |
Peu fréquent |
Hypotension, hypotension orthostatique, sternalgie, angor, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, palpitations, arythmies (fibrillations auriculaires, bradycardie sinusale, tachycardie, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire) |
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Affections vasculaires |
Peu fréquent |
Vascularite |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Fréquent |
Toux, infection des voies respiratoires hautes, congestion nasale, sinusite, troubles des sinus |
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Peu fréquent |
Gêne pharyngée, pharyngite, laryngite, dyspnée, bronchite, épistaxis, rhinite, congestion pulmonaire |
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Affections gastro-intestinales |
Fréquent |
Douleur abdominale, nausées, diarrhée, dyspepsie |
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Peu fréquent |
Constipation, douleur dentaire, sécheresse de la bouche, flatulence, gastrite, vomissements, constipation opiniâtre |
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Fréquence indéterminée |
Pancréatite |
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Affections hépatobiliaires |
Fréquence indéterminée |
Anomalies de la fonction hépatique |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Peu fréquent |
Alopécie, dermatite, sécheresse de la peau, érythème, bouffées vasomotrices, photosensibilité, prurit, rash, urticaire, sudation |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Fréquent |
Crampes musculaires, douleur lombaire, douleur à la jambe, myalgie |
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Peu fréquent |
Douleur au bras, gonflement des articulations, douleur du genou, douleur musculo-squelettique, douleur à l’épaule, raideur, arthralgie, arthrite, coxalgie, fibromyalgie, faiblesse musculaire |
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Fréquence indéterminée |
Rhabdomyolyse |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Fréquent |
Atteinte rénale, insuffisance rénale |
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Peu fréquent |
Nycturie, mictions fréquentes, infection des voies urinaires |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
Peu fréquent |
Baisse de la libido, troubles de l’érection/impuissance |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Fréquent |
Asthénie, fatigue, douleur thoracique |
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Peu fréquent |
Œdème du visage, œdème, fièvre |
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Fréquence indéterminée |
Symptômes pseudo-grippaux, malaise |
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Investigations |
Fréquent |
Hyperkaliémie, légère baisse de l’hématocrite et de l’hémoglobine, hypoglycémie |
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Peu fréquent |
Légère élévation de l’urémie et de la créatininémie |
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Très rare |
Élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine |
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Fréquence indéterminée |
Hyponatrémie |
Hydrochlorothiazide
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Classe de systèmes d’organes |
Fréquence |
Effets indésirables |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Peu fréquent |
Agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique, leucopénie, purpura, thrombopénie |
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Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) |
Indéterminée |
cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) |
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Affections du système immunitaire |
Rare |
Réactions anaphylactiques |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Peu fréquent |
Anorexie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypokaliémie, hyponatrémie |
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Affections psychiatriques |
Peu fréquent |
Insomnie |
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Affections du système nerveux |
Fréquent |
Céphalées |
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Affections oculaires |
Peu fréquent |
Vision trouble transitoire, xanthopsie |
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Fréquence indéterminée |
Myopie aiguë, glaucome aigu à angle fermé secondaire, épanchement choroïdien |
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Affections vasculaires |
Peu fréquent |
Angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée) |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Peu fréquent |
Troubles respiratoires incluant pneumopathie et œdème pulmonaire |
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Très rare |
Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir rubrique 4.4) |
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Affections gastro-intestinales |
Peu fréquent |
Sialadénite, spasmes, irritation gastrique, nausées, vomissements, diarrhée, constipation |
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Affections hépatobiliaires |
Peu fréquent |
Ictère (cholestase intrahépatique), pancréatite |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Peu fréquent |
Photosensibilité, urticaire, nécrolyse épidermique toxique |
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Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif |
Peu fréquent |
Crampes musculaires |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Peu fréquent |
Glycosurie, néphrite interstitielle, anomalie de la fonction rénale, insuffisance rénale |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Peu fréquent |
Fièvre, étourdissements |
Description de certains effets indésirables
Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’hydrochlorothiazide et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Aucune information spécifique n’est disponible concernant le traitement d’un surdosage par le losartan/hydrochlorothiazide. Le traitement est symptomatique et de soutien. Le traitement par LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB doit être arrêté et le patient doit être placé sous surveillance étroite.
Les mesures suggérées comprennent l’induction de vomissements si l’ingestion est récente et la correction de la déshydratation, du déséquilibre électrolytique, du coma hépatique et de l’hypotension à l’aide des procédures établies.
Losartan
Les données relatives à un surdosage chez l’homme sont limitées. Les symptômes les plus probables d’un surdosage sont une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie peut survenir en réponse à une stimulation du système parasympathique (vagal). Si une hypotension symptomatique apparaît, un traitement de soutien approprié doit être instauré.
Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.
Hydrochlorothiazide
Les signes et symptômes les plus fréquemment observés sont ceux causés par la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation dues à une diurèse excessive. Si des digitaliques ont également été administrés, l’hypokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques.
Le degré d’élimination de l’hydrochlorothiazide par hémodialyse n’a pas été établi.
Cancer de la peau non mélanome
D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’hydrochlorothiazide et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’hydrochlorothiazide (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Losartan/hydrochlorothiazide
Il a été démontré que les composants de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB ont des effets hypotenseurs additifs, induisant une diminution de la pression artérielle plus importante que chaque composant seul. Cet effet est probablement dû aux actions complémentaires des deux composants. De plus, du fait de son effet diurétique, l’hydrochlorothiazide augmente l’activité rénine plasmatique et la sécrétion d’aldostérone, diminue la kaliémie et augmente le taux d’angiotensine II. L’administration de losartan inhibe tous les effets physiologiquement pertinents de l’angiotensine II et, par l’inhibition de l’aldostérone, pourrait avoir tendance à atténuer la perte de potassium associée au diurétique.
Le losartan possède un effet uricosurique léger et transitoire. L’hydrochlorothiazide induit des augmentations légères de l’acide urique ; l’association de losartan et d’hydrochlorothiazide tend à atténuer l’hyperuricémie induite par les diurétiques.
L’effet antihypertenseur du losartan/hydrochlorothiazide se maintient sur 24 heures. Dans les études cliniques d’une durée d’au moins un an, l’effet antihypertenseur a été maintenu tout au long du traitement. Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, l’administration de losartan/hydrochlorothiazide n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque. Dans les essais cliniques, l’association losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg a entraîné une baisse de la pression artérielle diastolique au creux de l’effet en position assise de 13,2 mmHg en moyenne après 12 semaines de traitement.
Le losartan/hydrochlorothiazide est efficace pour faire baisser la pression artérielle chez les hommes et les femmes, chez les patients noirs et chez les autres patients et chez les patients jeunes (< 65 ans) et plus âgés (≥ 65 ans), et est efficace à tous les degrés d’hypertension.
Losartan
Le losartan est un antagoniste synthétique oral des récepteurs de l’angiotensine II (type AT1). L’angiotensine II, vasoconstricteur puissant, est la principale hormone active du système rénine-angiotensine et un déterminant important de la physiopathologie de l’hypertension. L’angiotensine II se lie aux récepteurs AT1 présents dans de nombreux tissus (par exemple muscle lisse vasculaire, glande surrénale, reins et cœur) et exerce plusieurs actions biologiques importantes, notamment la vasoconstriction et la libération d’aldostérone. L’angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses.
Le losartan inhibe sélectivement les récepteurs AT1. In vitro et in vivo, le losartan et son métabolite acide carboxylique pharmacologiquement actif (E-3174) inhibent tous les effets physiologiquement pertinents de l’angiotensine II, quelles qu’en soient soit les sources ou les voies de synthèse.
Le losartan n’a pas d’effet agoniste ou inhibiteur sur d’autres récepteurs hormonaux ou sur les canaux ioniques qui jouent un rôle important dans la régulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n’inhibe pas l’ECA (kininase II), l’enzyme qui dégrade la bradykinine. Il n’y a donc pas d’augmentation des effets indésirables médiés par la bradykinine.
Lors de l’administration de losartan, la suppression de la rétroaction négative de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine induit une augmentation de l’ARP. Cette augmentation de l’ARP entraîne une élévation de l’angiotensine II plasmatique. Malgré ces augmentations, l’activité antihypertensive et la diminution de l’aldostérone plasmatique sont maintenues, ce qui indique une inhibition efficace des récepteurs de l’angiotensine II. Après l’arrêt du losartan, l’ARP et le taux d’angiotensine II sont revenus aux valeurs de référence dans les 3 jours.
Le losartan et son principal métabolite actif ont une affinité beaucoup plus importante pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2. Le métabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que le losartan à poids égal.
Dans une étude destinée à évaluer spécifiquement l’incidence de la toux chez les patients traités par losartan et chez ceux traités par IEC, celle-ci était comparable chez les patients traités par losartan ou hydrochlorothiazide et était significativement inférieure à celle des patients traités par IEC. De plus, dans une analyse globale de 16 essais cliniques en double aveugle chez 4 131 patients, l’incidence de la toux rapportée spontanément était comparable chez les patients traités par losartan (3,1 %) et ceux traités par placebo (2,6 %) ou hydrochlorothiazide (4,1 %), alors que l’incidence chez les patients traités par IEC était de 8,8 %.
Chez les patients hypertendus non diabétiques présentant une protéinurie, l’administration de losartan potassique réduit significativement la protéinurie et la fraction excrétée d’albumine et d’IgG. Le losartan maintient le débit de filtration glomérulaire et réduit la fraction de filtration. En général, le losartan entraîne une diminution de l’uricémie (habituellement < 0,4 mg/dl) qui se maintient en cas de traitement au long cours.
Le losartan n’a pas d’effet sur les réflexes autonomes et n’a pas d’effet prolongé sur la noradrénaline plasmatique.
Chez les patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche, des doses de 25 mg et 50 mg de losartan ont eu des effets hémodynamiques et neurohormonaux positifs caractérisés par une augmentation de l’indice cardiaque et des diminutions de la pression capillaire pulmonaire, de la résistance vasculaire systémique, de la pression artérielle systémique moyenne et de la fréquence cardiaque et par une réduction des taux plasmatiques d’aldostérone et de noradrénaline respectivement. La survenue d’hypotension a été dose-dépendante chez ces patients insuffisants cardiaques.
Etudes dans l’hypertension
Dans les études cliniques contrôlées, le losartan administré en une prise par jour chez des patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée a entraîné des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle systolique et diastolique. Les mesures de la pression artérielle effectuées 24 heures après la prise versus 5 à 6 heures après la prise ont montré une diminution de la pression artérielle sur 24 heures ; le rythme diurne naturel a été maintenu. La diminution de la pression artérielle à la fin de l’intervalle séparant deux prises a été de 70 % à 80 % de l’effet observé 5 à 6 heures après la prise.
Chez les patients hypertendus, l’arrêt du losartan n’a pas entraîné d’augmentation subite de la pression artérielle (effet rebond). Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, le losartan n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.
L’efficacité du losartan est comparable chez l’homme et la femme ainsi que chez les patients hypertendus jeunes (moins de 65 ans) et plus âgés.
Etude LIFE
L’étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) était une étude randomisée en triple aveugle, contrôlée contre comparateur actif, menée chez 9 193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans et présentant une hypertrophie ventriculaire gauche électrocardiographique. Les patients ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan ou 50 mg d’aténolol une fois par jour. Si l’objectif de pression artérielle (< 140/90 mmHg) n’était pas atteint, l’hydrochlorothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier lieu puis, si besoin, la dose de losartan ou d’aténolol était ensuite augmentée à 100 mg une fois par jour. D’autres antihypertenseurs, à l’exception des IEC, des antagonistes de l’angiotensine II ou des bêtabloquants ont été ajoutés, si nécessaire, pour atteindre l’objectif tensionnel.
La durée moyenne de suivi a été de 4,8 ans.
Le critère d’évaluation principal était un critère composite de morbi-mortalité cardiovasculaire, mesuré par la réduction de l’incidence combinée de décès cardiovasculaires, d’accidents vasculaires cérébraux et d’infarctus du myocarde. La pression artérielle a été abaissée significativement à des niveaux similaires dans les deux groupes. Le traitement par losartan a entraîné une réduction du risque de 13,0 % (p = 0,021, intervalle de confiance à 95 % 0,77 - 0,98) par rapport à l’aténolol pour le critère composite principal. Cette réduction a été due essentiellement à une diminution de l’incidence des accidents vasculaires cérébraux. Le traitement par losartan a réduit le risque d’accident vasculaire cérébral de 25 % par rapport au traitement par aténolol (p = 0,001, intervalle de confiance à 95 % 0,63 - 0,89). L’incidence des décès cardiovasculaires et des infarctus du myocarde n’a pas été significativement différente entre les deux groupes.
Double blocage du SRAA
Deux larges essais randomisés et contrôlés [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] ont permis d’évaluer l'utilisation concomitante d'un IEC avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladies cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou souffrant de diabète de type 2, avec atteinte des organes-cibles. L’étude VA NEPHRON D était menée chez des patients souffrant de diabète de type 2 et de néphropathie diabétique.
Ces études n'ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'un risque accru d'hyperkaliémie, d’atteinte rénale aiguë et/ou d’une hypotension a été observé par rapport à la monothérapie. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques semblables, ces résultats sont également pertinents pour d'autres IEC et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne devraient donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) visait à évaluer le bénéfice de l’ajout de l'aliskiren à un traitement standard par un IEC ou par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II chez des patients atteints de diabète de type 2 et d’une néphropathie chronique ou de maladies cardiovasculaires, ou les deux.
L'étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'effets indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les AVC étaient, tous les deux, plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension et insuffisance rénale) ont été plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n’est pas totalement connu. Les diurétiques thiazidiques agissent sur le mécanisme tubulaire rénal de réabsorption des électrolytes, en augmentant directement l’excrétion du sodium et du chlore en quantités à peu près égales.
L’action diurétique de l’hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, accroît l’activité rénine plasmatique et la sécrétion d’aldostérone et, par voie de conséquence, augmente la perte de potassium urinaire et de bicarbonate, et abaisse la kaliémie. Le lien rénine-aldostérone est médié par l’angiotensine II ; par conséquent, l’administration concomitante d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II et d’un diurétique thiazidique tend à inverser la perte de potassium associée aux diurétiques thiazidiques.
Après administration orale, la diurèse commence dans les 2 heures suivant la prise, elle est maximale après 4 heures environ et dure de 6 à 12 heures environ. L’effet antihypertenseur persiste pendant une durée allant jusqu’à 24 heures.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Losartan
Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un métabolisme de premier passage, pour former un métabolite acide carboxylique actif et d’autres métabolites inactifs. La biodisponibilité systémique des comprimés de losartan est d’environ 33 %. Les concentrations moyennes de losartan et de son métabolite actif au pic de l’effet sont atteintes en 1 heure et 3 à 4 heures respectivement. La courbe des concentrations plasmatiques du losartan n’a pas été modifiée de façon cliniquement significative lorsque le médicament était administré avec un repas normal.
Distribution
Losartan
Le losartan et son métabolite actif sont liés à 99 % au moins aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres. Les études chez le rat indiquent que le losartan ne traverse que peu ou pas la barrière hémato-encéphalique.
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique ; il est excrété dans le lait maternel.
Biotransformation
Losartan
Environ 14 % d’une dose de losartan administrée par voie intraveineuse ou orale sont transformés en son métabolite actif. Après une administration orale et intraveineuse de losartan potassique marqué au 14C, la radioactivité en circulation dans le plasma est attribuée essentiellement au losartan et à son métabolite actif. Une très faible transformation du losartan en son métabolite actif a été observée chez environ 1 % des sujets étudiés.
En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs sont formés, notamment deux métabolites majeurs résultant de l’hydroxylation de la chaîne latérale butyle et un métabolite mineur, un N-2 tétrazole-glucuronide.
Élimination
Losartan
Les clairances plasmatiques du losartan et de son métabolite actif sont respectivement d’environ 600 ml/min et 50 ml/min. Les clairances rénales du losartan et de son métabolite actif sont respectivement d’environ 74 ml/min et 26 ml/min. Après administration orale, environ 4 % de la dose de losartan sont excrétés dans les urines sous forme inchangée et environ 6 % de la dose sont excrétés dans les urines sous forme de métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif est linéaire pour des doses orales de losartan potassique allant jusqu’à 200 mg.
Après administration orale, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif diminuent de façon poly-exponentielle, avec une demi-vie terminale d’environ 2 heures et de 6 à 9 heures respectivement. En cas d’administration d’une dose de 100 mg une fois par jour, ni le losartan ni son métabolite actif ne s’accumulent de façon significative dans le plasma.
Le losartan et ses métabolites sont éliminés par voies biliaire et urinaire. Chez l’homme, après administration d’une dose orale de losartan marqué au 14C, environ 35 % de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et 58 % dans les fèces.
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé mais est éliminé rapidement par voie rénale. Le suivi des concentrations plasmatiques pendant au moins 24 heures montre que la demi-vie plasmatique varie de 5,6 à 14,8 heures. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures.
Populations de patients particulières
Losartan/hydrochlorothiazide
Les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif et l’absorption de l’hydrochlorothiazide chez les patients hypertendus âgés ne sont pas significativement différentes de celles observées chez des patients hypertendus plus jeunes.
Losartan
Après administration orale chez des patients présentant une cirrhose alcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif étaient 5 et 1,7 fois plus élevées respectivement que chez le jeune volontaire de sexe masculin.
Des études pharmacocinétiques ont montré que l’ASC du losartan chez les sujets sains de sexe masculin n’est pas différente qu’ils soient japonais ou non. Cependant, l’ASC du métabolite acide carboxylique (E-3174) semble être différente entre les deux groupes, avec une exposition environ 1,5 fois plus élevée chez les sujets japonais comparés aux non-japonais. La significativité clinique de ces résultats n’est pas connue.
Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données précliniques n’ont mis en évidence aucun risque pour l’homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie générale, de génotoxicité et de potentiel cancérigène. Le potentiel toxique du losartan/hydrochlorothiazide a été évalué dans des études de toxicité chronique d’une durée pouvant atteindre six mois chez le rat et le chien après administration orale, et les changements observés avec l’association étaient principalement dus au losartan. L’administration de losartan/ hydrochlorothiazide a entraîné une diminution des paramètres des globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite), une augmentation de l’urémie, une diminution du poids cardiaque (sans corrélation histologique) et des modifications gastro-intestinales (lésions des muqueuses, ulcères, érosions, hémorragies). Il n’y a pas de preuve de la tératogénicité chez le rat ou le lapin traité par losartan/hydrochlorothiazide. La toxicité fœtale chez le rat, mise en évidence par une faible augmentation de côtes surnuméraires dans la génération F1, a été observée lorsque les femelles étaient traitées avant et pendant la gestation. Comme il a été observé dans les études avec le losartan seul, les effets indésirables fœtaux et néonataux, incluant toxicité rénale et mort fœtale, sont intervenus lorsque les rates enceintes étaient traitées par losartan/hydrochlorothiazide à la fin de la gestation et/ou pendant l’allaitement.
Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, copovidone, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, silice colloïdale.
Pelliculage
Hypromellose, talc, macrogol 6000, dioxyde de titane (E171).
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boîtes de 14, 28, 56, 90, 98 comprimés sous plaquettes blanches (PVC/PE/PVDC-Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
35 RUE DU VAL DE MARNE
75013 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 462 9 3 : Comprimés sous plaquettes blanches (PVC/PE/PVDC-Aluminium). Boîte de 14
· 34009 301 463 0 9 : Comprimés sous plaquettes blanches (PVC/PE/PVDC-Aluminium). Boîte de 28
· 34009 301 463 1 6 : Comprimés sous plaquettes blanches (PVC/PE/PVDC-Aluminium). Boîte de 56
· 34009 301 463 2 3 : Comprimés sous plaquettes blanches (PVC/PE/PVDC-Aluminium). Boîte de 90
· 34009 550 547 9 5 : Comprimés sous plaquettes blanches (PVC/PE/PVDC-Aluminium). Boîte de 98
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
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