Résumé des caractéristiques du produit - VINORELBINE ARROW 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

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	VINORELBINE ARROW 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 29/02/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VINORELBINE ARROW 10 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Vinorelbine....................................................................................................................... 10,00 mg

sous forme de tartrate de vinorelbine.................................................................................. 13,85 mg

Pour 1 mL de solution

Chaque flacon de 1 mL de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de vinorelbine (sous forme de tartrate)

Chaque flacon de 5 mL de solution à diluer pour perfusion contient 50 mg de vinorelbine (sous forme de tartrate)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution claire, incolore jaune pâle.

pH : 3,3-3,8

osmolarité : 330 mosm/L

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La vinorelbine est indiquée dans le traitement du :

· Cancer du poumon non à petites cellules (stade 3 ou 4) ;

· En monothérapie chez les patients présentant un cancer du sein métastasique (stade 4), lorsque le traitement par une chimiothérapie contenant une anthracycline et un taxane a échoué ou n'est pas approprié.

4.2. Posologie et mode d'administration

Uniquement pour administration intraveineuse après une dilution appropriée.

L’administration par voie intrathécale est contre-indiquée et peut être fatale.

Pour les instructions concernant la dilution du produit avant administration et autres manipulations, voir rubrique 6.6.

VINORELBINE ARROW doit être administrée sous la direction d'un médecin expérimenté dans les thérapies à base d'agents cytotoxiques.

Posologie

Cancer du poumon non à petites cellules

En monothérapie, la dose habituelle est de 25-30mg/m², administrée une fois par semaine.

En polychimiothérapie, la dose et la fréquence sont fonction du protocole. La dose habituelle peut être utilisée (25-30mg/m²), mais la fréquence d'administration doit être réduite, par exemple le 1^er et le 5^ème jour toutes les 3 semaines ou le 1^er et le 8^ème jour toutes les 3 semaines, selon le protocole.

Cancer du sein avancé ou métastatique

La dose habituelle est de 25-30mg/m², administrée une fois par semaine.

La dose maximale tolérée par administration est de 35,4 mg/m² de surface corporelle.

Dose totale maximale par administration : 60 mg.

Population particulière

Patients âgés

L’expérience clinique n’a pas permis d’identifier de différence significative entre les patients âgés pour le taux de réponse bien qu’il ne puisse être exclu une sensibilité plus importante chez ces patients. L’âge ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine (voir rubrique 5.2).

Patients souffrant d’insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine ne sont pas modifiés chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine supérieure à 2 fois la valeur normale et/ou transaminases supérieures à 5 fois la valeur normale). Néanmoins chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère, des mesures de précautions sont recommandées telles qu’une diminution de la dose de 20 mg/m² et une surveillance étroite des paramètres hématologiques (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients souffrant d’une insuffisance rénale

Ce produit étant peu éliminé par excrétion rénale, il n’y a pas de justification pharmacocinétique à réduire la dose de vinorelbine chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été établies et l’administration n’est donc pas recommandée.

Mode d’administration

Administration chez l’adulte

Voie intraveineuse stricte.

Pour les instructions de dilution avant administration, voir rubrique 6.6.

VINORELBINE ARROW peut être administrée en bolus lent (6-10 minutes) après dilution dans 20-50 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparation injectable ou de soluté glucosé à 50mg/mL (5 %) pour préparation injectable ou en perfusion de courte durée (20-30 minutes) après dilution dans 125 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparation injectable ou de soluté glucosé à 50mg/mL (5 %) pour préparation injectable. L'administration devra toujours être suivie d'un rinçage abondant de la veine par au moins 250 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparation injectable.

4.3. Contre-indications

· La voie intrathécale est contre-indiquée.

· Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Numération des granulocytes neutrophiles < 1 500/mm3 ou infection sévère, en cours ou récente (moins de 2 semaines).

· Numération plaquettaire < 100 000/mm3.

· L'allaitement doit être interrompu durant un traitement par la vinorelbine (voir rubrique 4.6).

· Femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception efficace (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Strictement par voie intraveineuse.

VINORELBINE ARROW doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation de la chimiothérapie.

La conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux (mesure du taux d'hémoglobine, du nombre de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes avant toute nouvelle perfusion), l'inhibition du système hématopoïétique étant le plus grand risque associé au traitement par la vinorelbine.

La neutropénie, non-cumulative, avec un nadir entre le 7ème et le 14ème jour après administration et rapidement réversible en 5 à 7 jours, constitue la toxicité limitante. Si le nombre de granulocytes neutrophiles est inférieur à 1 500/mm³ et/ou si la numération plaquettaire est inférieure à 100 000/mm³, le traitement doit être reporté jusqu'à normalisation de ces paramètres.

Une myélotoxicité accrue peut être attendue si la vinorelbine est administrée en même temps qu'une radiothérapie du bassin, de la colonne vertébrale ou des os longs ou en cas de radiothérapie antérieure (<3 semaines) dans les régions mentionnées.

Si le patient présente des signes ou des symptômes évocateurs d'une infection, il faut procéder sans tarder à des examens complémentaires.

Des pneumopathies interstitielles ont été plus fréquemment rapportées dans la population Japonaise. Cette population doit donc faire l’objet d’une attention particulière.

Une prudence particulière est recommandée chez les patients ayant des antécédents de pathologie cardiaque ischémique (voir rubrique 4.8).

La pharmacocinétique de la vinorelbine n’est pas modifiée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Pour l’adaptation de la posologie chez ce groupe particulier de patients, voir rubrique 4.2.

La pertinence clinique d'une atteinte de la fonction d'élimination hépatique n'a pas été étudiée.

Par conséquent aucune recommandation de dose ne peut être donnée. Cependant, dans une étude pharmacocinétique, la dose maximale administrée à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère était de 20 mg/m² (voir rubrique 5.2). En cas d'insuffisance hépatique sévère, la prudence est recommandée et un contrôle minutieux des paramètres hématologiques est impératif. Une réduction de la posologie peut également être nécessaire (voir rubriques 4.2).

VINORELBINE ARROW ne doit pas être administré en même temps qu'une radiothérapie si l’aire de traitement inclut le foie.

VINORELBINE ARROW ne doit pas entrer en contact avec l'œil : risque d'irritation sévère, voire ulcération de la cornée si le produit est projeté sous pression. Si le cas se produit, faire immédiatement un rinçage de l'œil avec du sérum physiologique, et contacter un ophtalmologiste.

Des examens neurologiques (éventuellement des contrôles EMG) doivent être effectués en cas de traitement continu par la vinorelbine ou chez les patients présentant un risque accru.

Après normalisation de l'activité intestinale suite à la survenue d'un iléus paralytique, le traitement peut être poursuivi.

Un traitement antiémétique est recommandé en raison de la survenue très fréquente de nausées et de vomissements.

Ce produit est spécialement contre-indiqué en association avec le vaccin contre la fièvre jaune et l’association avec les vaccins vivants atténués est déconseillée.

Des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent affecter la concentration de la vinorelbine, et des précautions sont donc à prendre (voir rubrique 4.5, interactions spécifiques à la vinorelbine). L’association avec la phénytoïne, la fosphénytoïne (comme tous les cytotoxiques) et l’itraconazole, le kétoconazole ou le posaconazole (comme tous les vinca-alcaloïdes) est déconseillée.

Pour les informations concernant la grossesse, l'allaitement, la fertilité, se référer à la rubrique 4.6.

Afin d'éviter le risque de bronchospasme - particulièrement en cas d'association avec la mitomycine C - une prophylaxie appropriée doit être envisagée. Les patients en consultation externe doivent être informés qu'en cas de dyspnée ils doivent consulter un médecin.

Une toxicité pulmonaire, y compris un bronchospasme aigu sévère, une pneumopathie interstitielle, un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) survenant lors de l’utilisation de vinorelbine sous forme pharmaceutique intraveineuse a été rapportée. Le délai moyen d’apparition du SDRA après l’administration de vinorelbine était d’une semaine (intervalle de 3 à 8 jours).

La perfusion doit être immédiatement interrompue chez les patients qui développent une dyspnée inexpliquée ou qui présentent des signes de toxicité pulmonaire.

Etant donné que la vinorelbine n'est éliminée qu'en faible partie par voie rénale, une réduction de dose ne se justifie pas sur le plan pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l'augmentation du risque thrombotique dans les pathologies tumorales, l'utilisation d'un traitement anticoagulant est fréquente. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections et l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse imposent, s'il est décidé de traiter le patient par des anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence du contrôle de l'INR (International Normalised Ratio).

Administration concomitante contre-indiquée

+ Vaccin contre la fièvre jaune

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).

Administration concomitante déconseillée

+ Vaccins vivants atténués (pour la fièvre jaune, voir administration concomitante contre-indiquée)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est augmenté chez les sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Il est recommandé d’utiliser un vaccin inactivé quand il existe (poliomyélite) (voir rubrique 4.4).

+ Phénytoïne (et, par extrapolation la fosphénytoïne)

Risque d'exacerbation des convulsions résultant de la diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique ou de perte d'efficacité du cytotoxique en raison de l'augmentation du métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Administration faisant l’objet d’une précaution d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Un contrôle plus fréquent de l’INR est nécessaire.

+ Macrolides (clarithromycine, érythromycine, télithromycine)

Risque de majoration de la toxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par la clarithromycine, l’érythromycine ou la télithromycine. Une surveillance clinique et biologique étroite est nécessaire. Si nécessaire, un autre antibiotique doit être utilisé.

+ Cobicistat

Majoration de la neurotoxicité de l’antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par le cobicistat. Une surveillance clinique étroite et l’adaptation éventuelle de la posologie de l’antimitotique sont nécessaire.

Administration concomitante à prendre en considération

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, éverolimus, sirolimus, tacrolimus)

Immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifératif.

Interactions spécifiques aux vinca-alcaloïdes

Administration concomitante déconseillée

+ Itraconazole, posaconazole, kétoconazole

Majoration de la neurotoxicité des vinca-alcaloïdes par diminution de leur métabolisme hépatique par l’itraconazole, le kétoconazole ou le posaconazole.

Administration faisant l’objet d’une précaution d’emploi

+ Inhibiteurs de protéases

Majoration de la toxicité de l’antimitotique, par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur de protéase. Surveillance clinique étroite et adaptation éventuelle de la posologie de l’antimitotique.

Administration concomitante à prendre en considération

+ Mitomycine C

Risque de toxicité pulmonaire, bronchospasme et de dyspnée est augmenté, dans de rares cas une pneumopathie interstitielle a été observée.

Les vinca-alcaloïdes sont des substrats de la glycoprotéine-P et en l’absence d’étude spécifique, une prudence particulière est recommandée quand VINORELBINE ARROW est associé à des puissants modulateurs de cette membrane de transport.

Interactions spécifiques à la vinorelbine

L'association de la vinorelbine avec d'autres médicaments ayant une toxicité connue sur la moelle augmente la probabilité d’effets indésirables myélosuppresseurs.

Le CYP3A4 est l'enzyme principale entrant dans le métabolisme de la vinorelbine. L'association avec un médicament qui induit (comme la phénytoïne, le phénobarbital, la rifampicine, la carbamazépine, Hypericum perforatum) ou qui inhibe (comme l'itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs des protéases du VIH, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithomycine, la néfazodone) cette iso-enzyme peut affecter la concentration en vinorelbine (voir rubrique 4.4).

L'association vinorelbine-cisplatine (une association très courante) ne montre aucune interaction en ce qui concerne les paramètres pharmacologiques de la vinorelbine. Cependant, une incidence plus élevée de granulocytopénie a été rapportée chez des patients ayant reçu un traitement combinant la vinorelbine et le cisplatine par rapport à ceux n'ayant reçu que la vinorelbine seule.

Lors d’une étude clinique de phase I associant la vinorelbine sous forme intraveineuse et le lapatinib, une augmentation de l’incidence des neutropénies de grade 3/4 a été suggérée. Dans cette étude, la dose recommandée de vinorelbine intraveineuse était de 22.5 mg/m² jour 1 et 8 toutes les 3 semaines en association avec 1000 mg de Lapatinib administré quotidiennement. Ce type d’association doit donc être administré avec prudence.

Il a été prouvé que la toxicité induite par le 5-fluorouracile pour les muqueuses peut être renforcée par la vinorelbine en particulier lorsque le 5-fluorouracile est utilisé à fortes doses et en perfusion continue en association avec l’acide folinique.

L'association de vinorelbine à forte dose et de mitomycine C peut entraîner des signes de toxicité pulmonaire accrue (bronchospasme, dyspnée) dans des cas individuels et pour lesquels une origine allergique est discutée. Etant donné que la mitomycine C augmente occasionnellement la toxicité pulmonaire potentielle d'autres vinca-alcaloïdes, une prudence particulière est requise lors de l'utilisation concomitante de vinorelbine et de mitomycine C chez les patients présentant une prédisposition allergique (asthme bronchique, allergies connues).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l'utilisation de la vinorelbine chez la femme enceinte sont insuffisantes. Dans des études de reproduction conduites chez l'animal, la vinorelbine a été embryotoxique ainsi que tératogène (voir rubrique 5.3). Sur la base des résultats de ces études chez l’animal et de l’action pharmacologique du médicament, il y a un risque potentiel d’anomalies embryonnaires et fœtales.

Durant la grossesse, la vinorelbine ne doit pas être utilisé, à moins que le bénéfice individuel attendu dépasse manifestement les risques potentiels. Si la grossesse survient durant le traitement, la patiente doit être informée des risques encourus par l'enfant à naître et soigneusement suivie. La possibilité d’un conseil génétique doit aussi être envisagée.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement et jusqu’à 3 mois après le traitement.

La vinorelbine étant génotoxique, un conseil génétique est recommandé y compris si la patiente souhaite avoir des enfants après le traitement.

Allaitement

On ne sait pas si la vinorelbine passe dans le lait maternel. Le passage dans le lait maternel n’a pas été étudié chez l’animal. Le risque pour le nourrisson ne pouvant être exclu, l'allaitement doit être interrompu avant de commencer un traitement par vinorelbine (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les hommes traités par la vinorelbine doivent être avertis de ne pas engendrer d'enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois (minimum 3 mois) après l'arrêt du traitement. Des conseils sur la conservation du sperme doivent être donnés avant tout traitement en raison de la possibilité d'une stérilité irréversible due à une thérapie par la vinorelbine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Sur la base du profil pharmacodynamique, la vinorelbine n’affecte pas l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Néanmoins, la prudence est recommandée en raison des effets indésirables du produit.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ayant été plus rapportés que dans des cas isolés figurent dans la liste ci-après de classes d’organes et fréquence. Les fréquences sont présentées selon la convention suivante : Très fréquent (> 1/10) ; fréquent (> 1/100 et < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1 000 et < 1/100) ; rare (>1/10 000 et < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). D’autres effets indésirables post-AMM ont été ajoutés selon la classification MedDRA avec la fréquence « indéterminée » (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : dépression médullaire avec neutropénie et anémie, troubles neurologiques, toxicité gastro-intestinale avec nausées, vomissements, stomatite et constipation, élévation transitoire des tests de la fonction hépatique, alopécie et phlébite locale.

Les effets indésirables sont décrits selon la classification OMS (grade 1=G1 ; grade 2=G2 ; grade 3=G3 ; grade 4=G4 ; grade 1-4=G1-4 ; grade 1-2=G1-2 ; grade 3-4=G3-4).

Infections et infestations

Fréquent : infection bactérienne, virale ou fongique à différents sites (respiratoire, urinaire, tube digestif) légère à modérée et généralement réversible avec un traitement approprié.

Peu fréquent : septicémie sévère avec autre atteinte viscérale, septicémie.

Très rare : septicémie compliquée et parfois fatale.

Fréquence indéterminée : neutropénie septique avec risque d'évolution fatale.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : dépression médullaire responsable principalement de neutropénie (G3 : 24,3% et G4 : 27,8%), réversible dans les 5 à 7 jours et non cumulative dans le temps, anémie (G3 - 4 : 7,4%).

Fréquent : une thrombocytopénie (G3 - 4 : 2,5 %) peut survenir mais elle est rarement sévère.

Fréquence indéterminée : neutropénie fébrile, pancytopénie, leucopénie.

Affections du système immunitaire

Rare : angioœdème

Fréquence indéterminée : réactions allergiques systémiques telles qu’anaphylaxie, choc anaphylactique ou réaction de type anaphylactoïde.

Affections endocriniennes

Fréquence indéterminée : sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique. (SIADH).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : hyponatrémie sévère.

Fréquence indéterminé : anorexie.

Affections du système nerveux

Très fréquent : troubles neurologiques (G3-4 : 2,7 %) incluant la perte des réflexes tendineux profonds, une faiblesse musculaire des extrémités inférieures a été rapportée après une chimiothérapie prolongée.

Peu fréquent : paresthésie sévère avec symptômes sensoriels et moteurs. Ces symptômes sont généralement réversibles.

Fréquence indéterminée : maux de tête, sensations vertigineuses, ataxie, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible.

Affections cardiaques

Rare : maladie cardiaque ischémique (angor et/ou modifications transitoires de l'électrocardiogramme, infarctus du myocarde, parfois fatales).

Très rare : tachycardie, palpitations et troubles du rythme cardiaque.

Affections vasculaires

Peu fréquent : hypotension, hypertension, bouffées de chaleur et refroidissement périphérique.

Rare : hypotension sévère, collapsus.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : dyspnée et bronchospasme peuvent survenir durant le traitement par la vinorelbine, comme avec les autres vinca-alcaloïdes.

Rare : pneumopathies interstitielles et parfois fatales.

Fréquence indéterminée : toux G1-2, syndrome de détresse respiratoire aiguë parfois mortel, embolie pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : stomatite (G1-4 : 15% avec la vinorelbine en monothérapie).

Nausées et vomissements (G1-2 : 30,4% et groupe 3-4 : 2,2%), un traitement anti-émétique peut réduire leur survenue.

La constipation est le principal symptôme (G3-4 : 2,7%) qui évolue rarement en iléus paralytique lorsque la vinorelbine est utilisée seule et (G3-4: 4,1%) en association avec une autre chimiothérapie.

Œsophagite.

Fréquent : une diarrhée, habituellement légère à modérée, peut survenir.

Rare : iléus paralytique, le traitement peut être repris après le rétablissement d’une mobilité intestinale normale, pancréatite.

Fréquence indéterminée : saignements gastro-intestinaux, douleurs abdominales.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent : des cas d’élévation transitoire des tests fonctionnels hépatiques (G1-2) sans symptôme clinique ont été rapportés (ASAT dans 27,6% des cas et ALAT dans 29,3% des cas).

Fréquence indéterminée : troubles de la fonction hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : une alopécie habituellement légère peut survenir (G3-4 : 4,1% en monothérapie).

Rare : des réactions cutanées généralisées ont été rapportées (rash, prurit, urticaire).

Fréquence indéterminée : érythème des pieds et des mains, hyperpigmentation cutanée (hyperpigmentation supraveineuse serpigineuse).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : myalgie. Arthralgie y compris douleur de la mâchoire.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : créatinine augmentée.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : réactions au site de l'injection pouvant inclure érythème, sensation douloureuse de brûlure, décoloration de la veine et phlébite locale (G3-4: 3,7% en monothérapie).

Fréquent : asthénie, fatigue, fièvre, douleur en différents endroits y compris douleur à la poitrine et douleur au site de la tumeur, ont été recensés chez des patients traités par la vinorelbine.

Rare : des nécroses locales ont été observées. Le placement correct de la canule intraveineuse ou du cathéter et l’injection en bolus associée au rinçage de la veine peut limiter ces effets.

Fréquence indéterminée : frissons G1-2.

Investigations

Fréquence indéterminée : perte de poids.

Comme les autres vinca-alcaloïdes, la vinorelbine a un pouvoir vésicant modéré.

Pour la forme orale de la vinorelbine, les effets indésirables suivant ont été observés : troubles neuromoteurs, altération du goût, troubles visuels, insomnie, dysphagie, œsophagite, prise de poids, dysurie, autres symptômes génito-urinaires.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage

Symptômes

Le surdosage peut provoquer une dépression médullaire grave, avec fièvre et infection ; des cas d'iléus paralytique ont aussi été rapportés. Un traitement symptomatique avec transfusion sanguine, traitement antibiotique à large spectre, ou décompression par un tube en cas d’iléus paralytique est recommandé. On ne connaît pas d'antidote spécifique.

Procédure d’urgence

Comme il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de vinorelbine administrée par voie intraveineuse, des mesures symptomatiques sont nécessaires en cas de surdosage, par exemple :

· contrôle continu des signes vitaux et surveillance attentive du patient,

· contrôle quotidien de la numération formule sanguine pour évaluer le besoin en transfusion et en facteurs de croissance, détecter le besoin en soins intensifs et pour réduire le risque d'infection,

· mesures de prévention ou de traitement de l'iléus paralytique,

· contrôle du système circulatoire et de la fonction hépatique,

· traitement antibiotique à large spectre pouvant être nécessaire en cas de complications dues à des infections.

Antidote

Il n’existe aucun antidote connu en cas de surdosage avec la vinorelbine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Vinca-alcaloides et analogues, code ATC : L01CA04 (L – Antinéoplasique et immunomodulateurs)

La vinorelbine est un médicament cytostatique de la famille de vinca-alcaloïdes, mais à la différence des autres vinca-alcaloïdes, la partie catharantine de la vinorelbine a été structurellement modifiée. Au niveau moléculaire, la vinorelbine agit sur l’équilibre dynamique de la tubuline au sein de l’appareil microtubulaire de la cellule.

La vinorelbine inhibe la polymérisation de la tubuline en se liant préférentiellement aux microtubules mitotiques, affectant à forte concentration seulement les microtubules axonaux. L'induction de la spiralisation de la tubuline est inférieure à celle produite par la vincristine. La vinorelbine bloque la mitose en phase G2-M, provoquant la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.

La sécurité et l’efficacité de la vinorelbine dans la population pédiatrique n’ont pas été établies.

Des données cliniques issues de deux études de phase II, non contrôlées (simple bras) utilisant la vinorelbine injectable chez 33 et 46 patients pédiatriques atteint de tumeurs solides récurrentes incluant des rhabdomyosarcomes, des sarcomes des tissus mous, des sarcomes d’Ewing, des liposarcomes, des sarcomes synoviaux, des fibrosarcomes, des cancers du système nerveux central, des ostéosarcomes, et des neuroblastomes, à des doses de 30 ou 33,75mg/m² jour 1 et 8 toutes les 3 semaines, ou 1 fois par semaine pendant 6 semaines toutes les 8 semaines n’a pas démontré d’efficacité clinique significative. Le profil de toxicité était similaire à celui reporté pour les patients adultes (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine ont été évalués dans le sang.

Après injection intraveineuse en bolus ou en perfusion, les concentrations sanguines de la vinorelbine décroissent de façon tri-exponentielle avec une phase terminale d'élimination lente.

La demi-vie d'élimination est d'environ 40 h. La clairance totale est élevée, proche du débit sanguin hépatique et en moyenne de 0,72 l/h/kg (extrêmes : 0,32-1,26 l/h/kg) alors que le volume de distribution à l'état d'équilibre est grand, en moyenne 21,2 l/kg caractérisant une large distribution tissulaire.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %). La vinorelbine est fortement liée aux cellules sanguines, en particulier aux plaquettes (78 %). La linéarité de la pharmacocinétique de la vinorelbine a été démontrée jusqu'au niveau de dose 45 mg/m².

La pénétration de la vinorelbine dans les tissus pulmonaires est importante, comme en témoigne le rapport moyen des concentrations tissu/sérum, détecté par biopsie chirurgicale pulmonaire qui est supérieur à 300. La vinorelbine n’a pas été détectée au niveau du système nerveux central.

Tous les métabolites de la vinorelbine sont formés par l’isoforme CYP3A4 des cytochromes P450 à l’exception de la 4-O-déacétyl-vinorelbine qui semble être formée par les carboxylestérases. La 4-O-déacétyl-vinorelbine est le seul métabolite actif et le principal métabolite détecté dans le sang. Le métabolisme de la vinorelbine ne fait intervenir ni glucuroconjugaison, ni sulfoconjugaison. L'élimination rénale est faible (< 20 % de la dose) et se fait essentiellement sous forme inchangée. L'excrétion biliaire est la voie d'élimination prédominante, sous forme de vinorelbine et de métabolites. La vinorelbine inchangée est le composé majoritaire.

Bien que l'impact des dysfonctions rénales sur l'élimination de la vinorelbine n'ait pas été évalué, il n'y a pas lieu de réduire la posologie chez les patients insuffisants rénaux car l'élimination rénale de vinorelbine est faible.

Une première étude a rapporté les effets de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la vinorelbine. L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la vinorelbine a tout d'abord été étudié chez des patients atteints de métastases hépatiques consécutives à un cancer du sein. L'étude concluait qu'une modification de la clairance était observée uniquement lorsque le taux d'envahissement hépatique était supérieur à 75 %. Par ailleurs, une étude de phase I a été menée chez des patients à fonction hépatique altérée : chez 6 patients en insuffisance modérée (bilirubinémie ≤ 2 fois la LSN et taux de transaminases ≤ 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 25 mg/m2 et 8 patients en insuffisance sévère (bilirubinémie ≤ 2 fois la LSN et/ou taux de transaminases ≤ 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 20 mg/m2. La clairance totale chez ces 2 groupes était similaire à celle de patients à fonction hépatique normale. Par conséquent, la pharmacocinétique de la vinorelbine n'est pas modifiée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée ou sévère. Néanmoins, par mesure de précaution, l’administration d’une dose réduite de 20 mg/m2 et une surveillance étroite des paramètres hématologiques sont recommandées chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Patients âgés

Une étude effectuée avec la vinorelbine chez des patients âgés (70 ans ou plus) atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) a montré que la pharmacocinétique de la vinorelbine n’est pas modifiée avec l’âge. Cependant, sachant que les personnes âgées sont fragiles, la prudence s’impose en cas d’augmentation de la dose de vinorelbine (voir rubrique 4.2).

Une forte corrélation a été établie entre l'exposition sanguine à la vinorelbine et la leucopénie ainsi que la neutropénie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë et chronique

Les signes de surdosage chez les animaux de laboratoire sont la perte de poils, des anomalies comportementales (épuisement, somnolence), des lésions pulmonaires, une perte de poids et une hypoplasie plus ou moins grave de la moelle osseuse.

Dans les études de toxicité aiguë et chronique, une myélotoxicité dose-dépendante a été observée chez plusieurs espèces animales et s'est étendue à toutes les cellules de la moelle osseuse.

Une atrophie des follicules lymphatiques et spléniques a également été observée dans certains cas. Lors d'expérimentations animales, des doses élevées ont entraîné une augmentation des enzymes hépatiques, signe d'hépatotoxicité.

Aucun effet hémodynamique n'a été observé chez les chiens ayant reçu la dose maximale tolérable. Comme pour les autres vinca-alcaloïdes, les études ECG chez le chien n'ont montré que des perturbations légères et insignifiantes dans la régression de l'éveil avec la vinorelbine. Dans une étude chez les primates, l'administration répétée de vinorelbine pendant 39 semaines n'a montré aucun effet sur le système cardiovasculaire.

Des cas isolés d'événements cardiovasculaires, tels que l'angine de poitrine et l'infarctus du myocarde, ont été rapportés dans la littérature pendant le traitement par vinca-alcaloïdes

Potentiel mutagène et carcinogène

La vinorelbine induit des dommages chromosomiques mais n'a pas été mutagénique avec le test d'Ames.

Lors des études effectuées chez l’animal, la vinorelbine a induit une aneuploïdie et une polyploïdie.

On peut supposer que la vinorelbine peut aussi avoir des effets génotoxiques chez l’homme (induction d’une aneuploïdie et d'une polyploïdie).

Les résultats des études de carcinogénicité chez la souris et le rat ont été négatifs, mais ces études n’ont évalué que des faibles doses.

Etudes de toxicité sur la reproduction

Lors des études de toxicité pour la reproduction, des effets ont été observés à doses sous-thérapeutiques. Une embryotoxicité et une fœtotoxicité, notamment un retard de croissance intra-utérine et un retard de l’ossification ont été constatés. Une tératogénicité (fusion des vertèbres, côtes absentes) a été observée à des doses toxiques pour la mère. Par ailleurs, la spermatogenèse et la sécrétion de la prostate et des vésicules séminales étaient réduites, mais la fertilité des rats n’était pas diminuée.

Sécurité pharmacologique

Les études de pharmacologie de sécurité mises en œuvre chez le chien et le singe n'ont pas révélé d'effet sur le système cardio-vasculaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

VINORELBINE ARROW ne doit pas être dilué dans des solutions alcalines (risque de précipitation).

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture :

3 ans.

Après ouverture : la solution à diluer pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2ºC et 8ºC et à 25°C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas normalement dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 ºC, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation après dilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· Flacon de 1 mL en verre incolore de type I avec un bouchon en caoutchouc bromobutylique et une capsule métallique avec un disque en polypropylène ; boîtes de 1 ou 10 flacons.

· Flacon de 5 mL en verre incolore de type I avec un bouchon en caoutchouc bromobutylique et une capsule métallique avec un disque en polypropylène ; boîtes de 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La préparation et l’administration des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les seringues et kits de perfusion doivent être manipulés avec précaution afin d'éviter les fuites (l'utilisation d'un embout Luer Lock est recommandée).

Tout renversement ou fuite de produit doit être épongé.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout contact avec l'œil doit être strictement évité. En cas de contact, faire immédiatement un lavage abondant de l'œil avec du sérum physiologique. En cas d'irritation, un ophtalmologiste doit être contacté.

En cas de contact avec la peau, la surface doit être abondamment rincée avec de l'eau.

Quand la manipulation est terminée, toute surface exposée au produit doit être nettoyée à fond et les mains et le visage doivent être lavés.

Il n'y a pas d'incompatibilité entre VINORELBINE ARROW et les flacons de verre, les poches de PVC, les flacons de polyéthylène ou les seringues de polypropylène.

VINORELBINE ARROW 10 mg/mL solution à diluer pour perfusion peut être administrée en bolus lent (6-10 minutes) après dilution dans 20-50 mL de solution de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) pour préparation injectable ou de soluté glucosé à 5 % pour préparation injectable ou en perfusion de courte durée (20-30 minutes) après dilution dans 125 mL de solution de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) pour préparation injectable ou de soluté glucosé à 5 % pour préparation injectable. L'administration devra toujours être suivie d'un rinçage abondant de la veine par au moins 250 mL solution de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) pour préparation injectable.

VINORELBINE ARROW 10 mg/mL solution à diluer pour perfusion ne doit être administrée que par voie intraveineuse. Il est extrêmement important de s'assurer que l'aiguille est correctement introduite dans la veine avant de commencer l'injection. Si VINORELBINE ARROW 10 mg/mL solution à diluer pour perfusion infiltre les tissus adjacents au cours de l'administration intraveineuse, une forte irritation peut apparaître. Dans ce cas, l'injection doit être interrompue. La veine doit être rincée avec du soluté physiologique et le reste de la dose administré par une autre veine. En cas d'extravasation, des glucocorticoïdes doivent être injectés par voie intraveineuse afin de réduire le risque de phlébite.

Tout produit inutilisé ou déchet contaminé doivent être éliminés en conformité avec les exigences locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EUGIA PHARMA (MALTA) LTD

VAULT 14, LEVEL 2,

VALLETTA WATERFRONT,

FLORIANA, FRN 1914,

MALTE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 573 819 9 8 : flacon de 1 mL. Boîte de 1.

· 34009 573 820 7 0 : flacon de 1 mL. Boîte de 10.

· 34009 573 821 3 1 : flacon de 5 mL. Boîte de 1.

· 34009 573 823 6 0 : flacon de 5 mL. Boîte de 10.