ANSM - Mis à jour le : 30/05/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CLARITHROMYCINE ACCORD 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Clarithromycine..................................................................................................................... 500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune clair, ovale et biconvexe portant la mention « C » et « 2 » gravés sur une face de part et d’autre de la barre de cassure, d’environ 18,60 mm de longueur et 8,85 mm de largeur.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

La clarithromycine est indiquée chez l’adulte et l’adolescent de plus de 12 ans pour le traitement des infections bactériennes sensibles à la clarithromycine ci-dessous, chez les patients ayant une hypersensibilité reconnue aux bêta-lactamines ou lorsqu’un traitement par bêta-lactamines est inapproprié pour d’autres raisons (voir rubrique 4.4 et 5.1) :

· Pharyngites à streptocoques.

· Sinusites bactériennes aiguës (après diagnostic approprié).

· Exacerbations des bronchites chroniques (après diagnostic approprié).

· Pneumonies bactériennes communautaires de gravité légère à modérée.

· Infections légères à modérément sévères de la peau et des tissus mous (impétigo, érysipèle, érythrasma).

· En association à un autre traitement antibactérien, et à un anti-sécrétoire en vue de l’éradication de Helicobacter pylori chez les adultes présentant une maladie ulcéreuse gastro-duodénale (voir rubrique 4.2). Cette indication est restreinte à l’adulte seulement.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La posologie de CLARITHROMYCINE ACCORD 500 mg, comprimé pelliculé dépend du type d’infection et de sa gravité. Elle doit être déterminée au cas par cas par un médecin.

Adultes

· Posologie usuelle : la dose quotidienne est de 250 mg deux fois par jour (une le matin et une le soir).

· Traitement à posologie élevée (infections sévères) : la dose usuelle peut être augmentée jusqu’à 500 mg deux fois par jour pour les infections sévères.

Adolescent de plus de 12 ans : comme pour les adultes.

Enfants de moins de 12 ans :

L’utilisation de CLARITHROMYCINE ACCORD n’est pas recommandée pour l’enfant de moins de 12 ans. Utiliser la clarithromycine sous d’autres formes pharmaceutiques plus appropriées (suspensions pédiatriques).

Eradication d’Helicobacter pylori chez l’adulte :

Le traitement doit être en accord avec les recommandations nationales disponibles concernant l’éradication de Helicobacter pylori.

Patient âgé :

Comme pour les adultes.

Insuffisant hépatique :

CLARITHROMYCINE ACCORD doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3 et 4.5).

Insuffisant rénal :

Une adaptation posologique n’est habituellement pas nécessaire sauf chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Dans ce cas, il peut être recommandé de réduire la posologie de moitié, c’est-à-dire 250 mg une fois par jour ou 250 mg deux fois par jour en cas d’infection sévère.

La durée du traitement ne doit pas dépasser 14 jours chez ces patients.

Durée du traitement :

La durée de traitement par la clarithromycine dépend de l’état clinique du patient, du type d’infection et de sa gravité. Dans tous les cas, la durée du traitement doit être déterminée par le médecin.

· La durée de traitement habituelle est de 6 à 14 jours.

· Le traitement doit être poursuivi au moins 2 jours après disparition des symptômes.

· En cas d’infections causées par des streptocoques bêta-hémolytiques, la durée minimum du traitement est de 10 jours afin de prévenir toute complication telle qu’une fièvre rhumatismale ou une glomérulonéphrite.

Mode d’administration

Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre d’eau).

CLARITHROMYCINE ACCORD peut être pris pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité connue à la substance active, aux macrolides, ou à l’un des excipients listés en rubrique 6.1.

L’association de la clarithromycine et des substances actives suivantes est contre-indiquée (voir rubrique 6.5) :

· Ergotamine, dihydroergotamine.

· Astemizole, cisapride, pimozide et terfenadine.

· Colchicine.

· Ticagrelor, ivabradine ou ranolazine.

· Inhibiteurs de la HMG-CoA reductase (statine) qui sont largement métabolisés par CYP3A4 (lovastatine ou simvastatine).

· L’administration concomitante de clarithromycine et de lomitapide est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

La clarithromycine est déconseillée chez les patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT (allongement congénital ou acquis de l’intervalle QT) ou de troubles du rythme cardiaque, incluant les torsades de pointes (voir rubrique 4.4 et 4.5).

La clarithromycine ne doit pas être administrée à des patients présentant des déséquilibres électrolytiques (hypokaliémie ou hypomagnésémie, en raison du risque d’allongement de l’intervalle QT).

La clarithromycine est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère associée à une insuffisance rénale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Avant toute prescription de clarithromycine, il convient de s’assurer qu’un antibiotique de la famille des macrolides correspond au traitement adapté. Cette sélection est basée sur la nature bactérienne de l’infection, l’indication de la spécialité et la prévalence des résistances à la clarithromycine ou aux autres macrolides.

Dans les zones à forte incidence de résistances à l’érythromycine A, il est particulièrement important de prendre en considération l’évolution de la réponse à la clarithromycine et aux autres antibiotiques. Comme pour d’autres macrolides, des taux élevés de résistance de Streptococcus pneumoniae ont été rapportés pour la clarithromycine dans quelques pays européens (voir rubrique 5.1). Ceci doit être pris en considération pour traiter des infections causées par Streptococcus pneumoniae.

Lors de pharyngites bactériennes, l’usage de la clarithromycine est recommandé uniquement lorsqu'un traitement par bêta-lactamines ne peut être envisagé.

Les médecins ne doivent pas prescrire de clarithromycine chez la femme enceinte sans avoir soigneusement évalué le rapport bénéfice/risque, particulièrement lors des trois premiers mois de grossesse (voir rubrique 4.6).

Il convient d’être prudent chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2).

La clarithromycine est éliminée principalement par voie hépatique. Il faut donc prendre des précautions particulières lors de l'administration de cet antibiotique aux patients présentant une insuffisance hépatique.

Des cas d’insuffisance hépatique fatale ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Certains patients présentaient une maladie hépatique préexistante ou prenaient d’autres médicaments hépatotoxiques. Il doit être conseillé aux patients d’arrêter le traitement et de contacter leur médecin s’ils développent des signes et des symptômes de maladie hépatique (exemple : anorexie, ictère, urines foncées, prurit ou sensibilité abdominale).

Des colites pseudomembraneuses ont été observées avec presque tous les antibiotiques, y compris les macrolides, et la sévérité de cette affection peut aller de légère à potentiellement fatale. Une diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) est rapportée en cas d'utilisation de presque tous les médicaments antibactériens, y compris la clarithromycine. La sévérité de cette diarrhée peut aller d’une diarrhée légère à une colite mortelle. Un traitement antibactérien induit une perturbation de la flore normale du côlon, ce qui peut donner lieu à une prolifération de C. difficile. Un diagnostic de DACD peut être envisagé chez tous les patients développant une diarrhée après l’utilisation d’antibiotiques. Une anamnèse médicale soigneuse est nécessaire car une DACD peut survenir plus de deux mois après l’administration de médicaments antibactériens. L’arrêt du traitement par clarithromycine doit alors être envisagé. Une analyse microbienne doit être effectuée et un traitement adapté instauré. Les médicaments antipéristaltiques doivent être évités.

Une exacerbation ou une aggravation d'une myasthénie grave a été rapportée chez les patients recevant un traitement par clarithromycine (voir rubrique 4.8).

Une attention particulière doit être portée lors d’une administration concomitante de clarithromycine et de triazolobenzodiazépines, tel que le triazolam et le midazolam (voir rubrique 4.5).

Il convient d’être prudent en cas d'administration concomitante de clarithromycine et d’autres médicaments ototoxiques, en particulier les aminoglycosides. Un suivi des fonctions vestibulaire et auditive doit être réalisé pendant et après le traitement.

Événements cardiovasculaires

Un allongement de la repolarisation cardiaque et de l’intervalle QT, entraînant un risque de développer de l’arythmie cardiaque et des torsades de pointes, ont été observés avec un traitement par macrolides, notamment la clarithromycine (voir rubrique 4.8). Par conséquent, comme les situations suivantes peuvent conduire à un risque accru d’arythmies ventriculaires (notamment torsades de pointes), la clarithromycine doit être utilisée avec prudence chez les patients suivants :

· Patients présentant des maladies coronariennes, une insuffisance cardiaque sévère, des troubles de la conduction ou une bradycardie cliniquement significative.

· La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une hypokaliémie (voir rubrique 4.3).

· Patients prenant de façon concomitante d'autres médicaments induisant un allongement de l'intervalle QT (voir rubrique 4.5).

· L’administration concomitante de clarithromycine avec l’astémizole, le cisapride, le pimozide et la terfénadine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

· La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients ayant un allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis documenté ou un antécédent d’arythmie ventriculaire (voir rubrique 4.3).

Les résultats des études épidémiologiques s’intéressant au risque de survenue d’effets indésirables cardiovasculaires liés aux macrolides sont variables. Certaines études observationnelles ont mis en évidence un risque de survenue rare à court terme d’arythmie, d’infarctus du myocarde et de mortalité cardiovasculaire associés aux macrolides, notamment la clarithromycine. Lors de la prescription de la clarithromycine, ces résultats doivent être pris en compte par rapport aux bénéfices du traitement.

Pneumonie : Suite à l’émergence d’une résistance de Streptococcus pneumoniae aux macrolides, il est important de réaliser des tests de sensibilité en cas de prescription de clarithromycine pour traiter une pneumonie communautaire. En cas de pneumonie nosocomiale, la clarithromycine doit être utilisée en association avec d’autres antibiotiques adaptés.

Infections de la peau et des tissus mous, de gravité légère à modérée : Ces infections sont généralement causées par Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes, deux espèces qui peuvent être résistantes aux macrolides. Il est donc important de réaliser des tests de sensibilité. Si l’utilisation d’antibiotiques de la famille des bêta-lactames s’avère impossible (par exemple en cas d'allergie), d’autres antibiotiques tels que la clindamycine peuvent constituer le traitement de premier choix. Les macrolides ne sont utilisés que pour certaines infections de la peau et des tissus mous, notamment les infections causées par Corynebacterium minutissimum (érythrasma), l’acné vulgaire et l’érysipèle, et si l’utilisation d’un traitement par pénicilline s’avère impossible.

En cas de réactions allergiques aiguës et sévères, telles qu’un choc anaphylactique, des réactions indésirables cutanées graves (SCAR) [par exemple, la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), un DRESS, un purpura rhumatoïde, un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique], le traitement par clarithromycine doit être arrêté immédiatement et un traitement adapté doit être instauré en urgence.

Médicaments inducteurs du CYP3A4 :

La clarithromycine doit être utilisée avec précaution chez les patients utilisant d’autres médicaments inducteurs de CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines) : L’association de clarithromycine et de lovastatine ou simvastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Une attention particulière doit être apportée en prescrivant de la clarithromycine avec d’autres statines. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités avec la clarithromycine et des statines. Les patients doivent surveiller les signes et les symptômes de myopathie.

Dans le cas où l’administration concomitante de clarithromycine et de statines ne peut être évitée, il est recommandé de prescrire la plus faible posologie de statines. L’utilisation d’une statine n’ayant pas un métabolisme dépendant du CYP3A (par exemple la fluvastatine) peut être envisagée (voir rubrique 4.5).

Antidiabétiques oraux/insuline : L’utilisation concomitante de clarithromycine et d’antidiabétiques oraux (tels que les sulfonyluriés) et/ou d’insuline peut induire une hypoglycémie significative. Il est recommandé de contrôler soigneusement la glycémie (voir rubrique 4.5).

Anticoagulants oraux : L'administration concomitante de clarithromycine et de warfarine entraîne un risque d’hémorragie sévère, d’élévation significative de l’INR (Rapport International Normalisé) et du temps de prothrombine (voir rubrique 4.5). L’INR et le temps de prothrombine doivent être régulièrement surveillés si les patients sont traités simultanément par clarithromycine et anticoagulants oraux. Des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante de la clarithromycine avec des anticoagulants oraux directs tels que dabigatran, rivaroxaban, apixaban et édoxaban, en particulier chez les patients présentant un risque élevé de saignement (voir rubrique 4.5).

Le traitement de H. pylori par la clarithromycine peut favoriser la prolifération de micro-organismes résistants.

L'utilisation prolongée ou répétée de clarithromycine peut conduire à la prolifération de germes (bactéries ou champignons) non sensibles. En cas de surinfection, ceci peut exiger l'arrêt d'administration de clarithromycine.

Il convient de prendre en compte la possibilité de résistance croisée entre la clarithromycine et les autres macrolides ainsi que la lincomycine et la clindamycine.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L’utilisation des substances actives suivantes est strictement contre-indiquée en raison du risque d’interactions médicamenteuses sévères (voir rubrique 4.3) :

+ Cisapride, pimozide, astemizole et terfenadine

Une augmentation des taux de cisapride est rapportée chez des patients ayant reçu simultanément de la clarithromycine et du cisapride. Cela peut entrainer un allongement de l’intervalle QT et des troubles du rythme cardiaque : tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes. Des effets similaires sont observés chez des patients ayant pris simultanément de la clarithromycine et du pimozide. Les macrolides peuvent perturber le métabolisme de la terfénadine, induisant une élévation des taux de terfénadine, pouvant provoquer des troubles du rythme cardiaque : allongement de l’intervalle QT, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes. Au cours d’une étude réalisée chez 14 volontaires sains, l’administration concomitante de clarithromycine et de terfénadine a entrainé une multiplication par deux à trois des taux sériques du métabolite acide de la terfénadine et un allongement de l’intervalle QT, sans effet clinique décelable. Des effets similaires sont observés en cas d'administration concomitante d’astémizole et d’autres macrolides.

+ Ergotamine/dihydroergotamine

Des rapports post-commercialisation de clarithromycine ont mis en évidence que l'administration concomitante de clarithromycine avec de l'ergotamine ou de la dihydroergotamine a été associée à un risque d’ergotisme dont les symptômes se caractérisent par des vasospasmes, d'une ischémie des extrémités et d'autres tissus y compris le système nerveux. L'administration concomitante de clarithromycine et de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

+ Colchicine

La colchicine est à la fois un substrat du CYP3A et du transporteur d'efflux de la P-glycoprotéine (Pgp). Etant donné que la clarithromycine et d'autres macrolides sont des inhibiteurs connus du CYP3A et de la Pgp, leurs inhibitions peuvent entraîner une augmentation de l'exposition à la colchicine en cas d'administration concomitante de clarithromycine et de la colchicine. Cette augmentation de l’exposition peut potentiellement être fatale, en particulier chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale, traités par un inhibiteur de la P-glycoprotéine ou par un inhibiteur puissant de l’enzyme CYP3A (voir rubriques 4.3 et 4.4).

+ Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase (statines)

L’administration concomitante de clarithromycine et de lovastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Leur métabolisme étant inhibé par la clarithromycine, ces produits sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques fortement augmentées, augmentant ainsi le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités avec la clarithromycine et des statines. Si un traitement par clarithromycine ne peut être évité, il est alors recommandé d'interrompre tout traitement par de la lovastatine ou de la simvastatine le temps du traitement.

Il convient d’être prudent en prescrivant la clarithromycine avec des statines. Dans les situations où l’utilisation concomitante de clarithromycine avec des statines ne peut être évitée, il est recommandé de prescrire la plus faible posologie de statines. L’utilisation d’une statine n’ayant pas un métabolisme dépendant du CYP3A (par exemple la fluvastatine) peut être envisagée. Les patients doivent surveiller les signes et symptômes de myopathie.

Effet des autres médicaments sur la clarithromycine

Les inducteurs du CYP3A4 (c’est-à-dire rifampicine, phenytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) peuvent contribuer au métabolisme de clarithromycine. Par conséquence, la clarithromycine est susceptible de voir sa concentration thérapeutique diminuer et entraîner une baisse de son efficacité. De plus, il peut être nécessaire de surveiller les concentrations plasmatiques en inducteur CYP3A, qui peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par la clarithromycine (voir également le paragraphe sur l’administration des inhibiteurs CYP3A). L'administration concomitante de rifabutine et de clarithromycine entraîne une augmentation et une réduction respective de leurs concentrations sériques suivie d'une augmentation du risque d'uvéite liée à la rifabutine.

Les médicaments suivants sont connus ou suspectés d’induire une élévation des concentrations plasmatiques de clarithromycine. Un ajustement de la posologie en clarithromycine ou un traitement alternatif pourront être envisagés.

+ Efavirenz, nevirapine, rifampicine, rifabutine, rifapentine

Les inducteurs puissants du système métabolique du cytochrome P450 tels qu’éfavirenz, nerivapine, rifampicine, rifabutine et rifampicine peuvent contribuer au métabolisme de clarithromycine et donc diminuer les concentrations plasmatiques en clarithromycine, tandis que celles de la 14-OH-clarithromycine, métabolite également microbiologiquement actif, sont potentiellement augmentées. Puisque les activités microbiologiques de la clarithromycine et de la 14-OH-clarithromycine sont différentes selon les bactéries, l’effet thérapeutique attendu peut être modifié par l’administration concomitante de clarithromycine et d’inducteurs enzymatiques.

+ Etravirine

L’exposition à la clarithromycine a été diminuée par l’étravirine. Cependant, les concentrations du métabolite actif, la 14-OH-clarithromycine, ont augmentées. Puisque la 14-OH-clarithromycine réduit l’activité contre le Complex Mycobacterium Avium (MAC), l’activité totale contre ce pathogène peut être altérée. De ce fait des alternatives à la clarithromycine doivent être considérées pour le traitement du MAC.

+ Fluconazole

L'administration concomitante du fluconazole (200 mg par jour) et clarithromycine (500 mg deux fois par jour) chez 21 volontaires sains a conduit à l'augmentation de la concentration minimum de clarithromycine à l'état d'équilibre moyen (Cmin) et de l'aire sous la courbe (ASC) de 33 % et 18 % respectivement. Les concentrations à l'état d'équilibre du métabolite actif 14(R)-hydroxylé-clarithromycine n'ont pas été modifiées significativement par l'administration concomitante avec le fluconazole. Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire.

+ Anticoagulants oraux

Chez des patients recevant un traitement avec la warfarine, une potentialisation des effets anticoagulants peut survenir avec la prise de clarithromycine. De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux chez des patients recevant des agents antibactériens, y compris les macrolides, ont été observés. Le risque peut varier en fonction de l’infection sous-jacente, l’âge et l’état général du patient si bien que la contribution des macrolides dans l’augmentation de l’INR (International Normalized Ratio) est difficile à évaluer. Il est recommandé de surveiller fréquemment l’INR pendant et peu après l’administration concomitante de macrolides et d’un anticoagulant oral.

+ Ritonavir

L'administration concomitante du ritonavir (200 mg toutes les 8 heures) et de la clarithromycine (500 mg toutes les 12 heures) a entraîné une augmentation de 31 %, 182 % et 77 % respectivement de la Cmax, Cmin et de l'ASC, ainsi le ritonavir inhibe le métabolisme de la clarithromycine. La formation du métabolite actif 14(R)-hydroxylé-clarithromycine a été presque complètement inhibée. En conséquence, une réduction du dosage n'est pas nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale. Cependant chez les patients insuffisants rénaux, une réduction de la posologie doit être envisagée : la dose de clarithromycine doit être réduite de 50 % si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 ml/min, et de 75 % si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min. Des doses de clarithromycine supérieures à 1 mg/jour ne doivent pas être co-administrées avec le ritonavir.

Un ajustement de dose identique doit être envisagé chez les patients ayant une fonction rénale réduite lorsque le ritonavir est utilisé avec d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH, tels que l’atazanavir et le saquinavir (voir rubrique ci-dessous, interactions médicamenteuses bidirectionnelles).

Effet de la clarithromycine sur les autres médicaments

Interactions sur base du CYP3A :

L’administration concomitante de clarithromycine, un inhibiteur du CYP3A, et d’un médicament principalement métabolisé par le CYP3A peut entrainer une élévation des concentrations de ce médicament, et donc augmenter ou prolonger les effets thérapeutiques et les effets indésirables du médicament administré simultanément. Une attention particulière doit être portée chez les patients soumis à un traitement avec d'autres médicaments connus pour être un substrat du CYP3A. En particulier, les patients traités par des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite tel que carbamazepine et/ou majoritairement métabolisés par cet enzyme.

Une adaptation de la posologie peut être envisagée. Les concentrations sériques des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A doivent être, si possible, étroitement surveillées chez les patients traités simultanément par clarithromycine.

Les médicaments ou classes thérapeutiques suivants sont connus ou suspectés d’être métabolisé par le même isoenzyme CYP3A: alprazolam, astémizole, carbamazépine, cilostazol, cisapride, ciclosporine, disopyramide, alcaloïdes de l’ergot, lovastatine, méthylprednisolone, midazolam, oméprazole, anticoagulants oraux (par exemple warfarine, rivaroxaban, apixaban), antipsychotiques atypiques (tel que quétiapine), pimozide, quinidine, rifabutine, sildénafil, simvastatine, sirolimus, tacrolimus, terfénadine, triazolam et vinblastine.

Les médicaments induisant des interactions par les mêmes mécanismes mais par l’intermédiaire d’autres isoenzymes du système du cytochrome P450 comprennent la phénytoïne, la théophylline et le valproate.

L’utilisation de clarithromycine est aussi contre-indiquée en association avec les alcaloïdes de l’ergot de seigle, le midazolam par voie orale, les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase qui sont largement métabolisés par le CYP3A4 (p. ex. lovastatine et simvastatine), la colchicine, le ticagrelor, l’ivabradine et la ranolazine (voir rubrique 4.3).

Anticoagulants oraux directs (AOD)

Les AOD dabigatran et édoxaban sont des substrats pour le transporteur d’efflux P-gp. Le rivaroxaban et l’apixaban sont métabolisés via le CYP3A4 et sont également des substrats de la P-gp. Des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante de la clarithromycine avec ces agents en particulier chez les patients présentant un risque élevé de saignement (voir rubrique 4.4).

Hypoglycémiants oraux/Insuline :

L’administration concomitante de clarithromycine et d’hypoglycémiants oraux et/ou insuline peut engendrer une hypoglycémie significative. Avec certaines molécules hypoglycémiantes telles que nateglinide, pioglitazone, repaglinide et rosiglitazone, l’inhibition de l’enzyme CYP3A par la clarithromycine peut entrainer une hypoglycémie. Il est recommandé de surveiller avec attention le taux de glucose.

Antiarythmiques :

Après la commercialisation du médicament, des cas de torsades de pointes ont été rapportés en cas d'utilisation concomitante de clarithromycine et de quinidine ou de disopyramide. En cas d'administration concomitante de clarithromycine et de ces médicaments, surveiller l’électrocardiogramme afin de détecter un allongement de l'intervalle QT. Les taux sériques de quinidine et de disopyramide doivent être étudiés pendant le traitement par clarithromycine.

Oméprazole :

La clarithromycine (500 mg toutes les 8 heures) a été administrée en association avec de l’oméprazole (40 mg par jour) à des sujets adultes sains. Les concentrations plasmatiques de l’oméprazole à l’état d’équilibre ont augmenté (augmentation de la Cmax, de l’ASC0-24 et du t1/2 de respectivement 30%, 89% et 34%) en cas d'administration concomitante de clarithromycine. La valeur moyenne du pH gastrique sur 24 heures était de 5,2 en cas d'administration d’oméprazole seul et de 5,7 en cas d'administration concomitante avec la clarithromycine.

Sildénafil, tadalafil et vardénafil :

Chacun de ces inhibiteurs de la phosphodiestérase sont en partie métabolisés par le CYP3A et celui-ci peut être inhibé par la clarithromycine pendant une administration concomitante. L'administration concomitante de la clarithromycine avec sildénafil, tadalafil et vardénafil peut augmenter l'exposition à ces inhibiteurs de phosphodiestérase.

Il faudra envisager une diminution des dosages de sildénafil, tadalafil et vardénafil lors d'une association avec la clarithromycine.

Théophylline, carbamazépine :

Les résultats des études cliniques indiquent que les taux circulants de théophylline ou de carbamazépine augmentent légèrement mais de manière statistiquement significative (p ≤ 0,05) en cas d'administration concomitante avec la clarithromycine. Une diminution éventuelle de la posologie doit être envisagée.

Toltérodine :

Le métabolisme principal de toltérodine se fait par le biais de l'isoforme de 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6). Une partie de la population est déficiente en CYP2D6 et la voie métabolique décrite pour ces patients est via le CYP3A. Dans ce sous-groupe, l’inhibition du CYP3A conduit à des concentrations plasmatiques significativement augmentées de toltérodine. Une réduction de la posologie de toltérodine peut s’avérer nécessaire en présence d’inhibiteurs du CYP3A tels que la clarithromycine chez les métaboliseurs faibles par CYP2D6.

Triazolobenzodiazépines (par exemple alprazolam, midazolam, triazolam) :

L'administration concomitante du midazolam et des comprimés de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), augmente de façon significative l'aire sous la courbe (ASC) du midazolam d'un facteur 2.7 par voie intraveineuse et d'un facteur 7 par voie orale. L'association de midazolam et de clarithromycine est donc déconseillée par voie orale. Afin d'ajuster la posologie du midazolam, une surveillance attentive du patient est conseillée si le midazolam par voie intraveineuse est administré en association à la clarithromycine.

La même précaution est conseillée pendant une association à d'autres benzodiazépines surtout ceux métabolisés par l'enzyme CYP3A4 tels que le triazolam et l'aprazolam. Une interaction entre la clarithromycine et les benzodiazépines non-métabolisés (témazépame, nitrazépame, lorazépame) par le CYP3A4 n'est probablement pas à prévoir.

Après la commercialisation du médicament, des cas d’interactions médicamenteuses et des effets sur le système nerveux central (SNC) (par exemple une somnolence et une confusion) ont été rapportés en cas d'utilisation concomitante de clarithromycine et de triazolam. Il est recommandé de surveiller les patients afin de vérifier si les effets pharmacologiques sur le SNC n’augmentent pas.

Interactions avec les autres médicaments

Digoxine :

La digoxine est un substrat du transporteur d'efflux de la P-glycoprotéine (Pgp). Etant donné que la clarithromycine est un inhibiteur connu de la Pgp, son inhibition peut entraîner une augmentation de l'exposition à la digoxine en cas d'administration concomitante de clarithromycine et de digoxine. Après la commercialisation du médicament, une augmentation des concentrations sériques de digoxine a également été rapportée chez des patients ayant reçu simultanément de la clarithromycine et de la digoxine. Certains patients ont présenté des signes cliniques compatibles avec une toxicité de la digoxine, tels que des troubles du rythme cardiaque potentiellement fatals. Les concentrations sériques de digoxine doivent être attentivement surveillées en cas d'administration concomitante de clarithromycine et de digoxine.

Zidovudine :

Une administration orale et simultanée de la clarithromycine et de la zidovudine chez des patients adultes infectés par le VIH peut entraîner une diminution des concentrations de zidovudine à l'état d'équilibre. Du fait que la clarithromycine semble interférer avec l’absorption de zidovudine en cas d’administration concomitante par voie orale, cette interaction peut être évitée en grande partie en respectant un intervalle d’au moins de 4 heures entre la prise de clarithromycine et la prise de zidovudine. Cette interaction ne semble pas se produire chez les patients pédiatriques VIH-positifs ayant pris simultanément une suspension de clarithromycine et de la zidovudine ou de la didéoxyinosine. Cette interaction n’est pas envisagée en cas d'administration de clarithromycine en perfusion intraveineuse.

Phénytoïne et valproate :

Des rapports spontanés ou des publications ont révélé des interactions entre les inhibiteurs du CYP3A (y compris la clarithromycine) avec des médicaments non-connus comme étant métabolisés par le CYP3A (y compris la phénytoïne et le valproate).

Une détermination des taux sériques de ces médicaments est donc recommandée en cas d'administration concomitante de clarithromycine. Une augmentation des concentrations a été rapportée.

Hydroxychloroquine et chloroquine :

La clarithromycine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant ces médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT en raison du potentiel d’induction d’arythmie cardiaque et d’événements indésirables cardiovasculaires graves.

Corticoïdes :

Des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante de la clarithromycine avec des corticoïdes systémiques et inhalés qui sont principalement métabolisés par le CYP3A en raison d’une augmentation potentielle d’exposition systémique aux corticoïdes. En cas d’utilisation concomitante, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter d’éventuels effets indésirables liés aux corticoïdes systémiques.

Interactions médicamenteuses bidirectionnelles

Atazanavir :

La clarithromycine et l'atazanavir sont à la fois des substrats et des inhibiteurs du CYP3A, avec une mise en évidence d'une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. Une co-administration de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et d'atazanavir (400 mg une fois par jour) a doublé l'exposition à la clarithromycine et une diminution de 70 % de l'exposition à la 14(R)-hydroxyl-clarithromycine avec une augmentation de 28 % de l'ASC de l'atazanavir.

Compte tenu de la large marge thérapeutique de la clarithromycine, il n'est pas nécessaire de réduire la posologie chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), la dose de clarithromycine doit être réduite de 50 %.

Chez les patients pour lesquels la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, la dose de clarithromycine doit être réduite de 75 %. Dans ces cas une autre présentation de clarithromycine peut être plus adaptée comme les sachets et les suspensions pédiatriques (toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées). Il est déconseillé de co-administrer des doses de plus de 1000 mg de clarithromycine avec des inhibiteurs de protéase.

Inhibiteur calcique :

Il est conseillé d’être prudent en cas d’administration concomitante de clarithromycine et d’inhibiteur calcique métabolisé par CYP3A4 (p. ex verapamil, amlodipine, diltiazem) à cause d’un risque d’hypotension. Les concentrations plasmatiques en clarithromycine, aussi bien que celles des inhibiteurs calciques peuvent augmenter en cas de co-administration. Hypotension, bradyarythmie et acidose lactique ont été observées chez des patients prenant de la clarithromycine et du vérapamil simultanément.

Itraconazole :

La clarithromycine et l'itraconazole sont à la fois des substrats et des inhibiteurs du CYP3A conduisant à une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. La clarithromycine peut augmenter les taux plasmatiques de l'itraconazole et d'autre part l'itraconazole peut également augmenter les taux plasmatiques de clarithromycine.

Les patients prenant de l'itraconazole et de la clarithromycine conjointement devront être étroitement surveillés en cas d'apparition de signes ou de symptômes suggérant une augmentation ou une prolongation de l'effet pharmacologique.

Saquinavir :

La clarithromycine et le saquinavir sont à la fois des substrats et des inhibiteurs du CYP3A avec une mise en évidence d'une interaction médicamenteuse bidirectionnelle.

Chez douze volontaires sains, une administration concomitante de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et de saquinavir (capsule molle de gélatine, 1200 mg trois fois par jour) a conduit à des valeurs de 177 % et 187 % plus élevées pour l'aire sous la courbe (ASC) à l'état d'équilibre et pour la concentration maximale (Cmax) du saquinavir comparativement au saquinavir seul.

Dans cette association, les valeurs de l'ASC et de la Cmax pour la clarithromycine étaient d'environ 40 % plus élevées comparativement à la clarithromycine seule.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’administration concomitante des deux substances actives pour un temps donnée à des doses/formulations étudiées.

Les données pharmacocinétiques constatées dans les études effectuées avec la forme capsule molle de gélatine pour le saquinavir ne pourraient pas être représentatives de celles observées avec les gélules de gélatine.

Les données pharmacocinétiques constatées dans les études effectuées avec le saquinavir « non-boosté » ne pourraient pas être représentatives de celles observées lors d'une bithérapie saquinavir/ritonavir.

Il est nécessaire de tenir compte des effets potentiels du ritonavir sur la clarithromycine pendant une administration concomitante du saquinavir avec le ritonavir (voir section ci-dessus « Effet des autres médicaments sur la clarithromycine »).

Vérapamil :

Une hypotension, une bradyarythmie et une acidose lactique ont été observées chez des patients ayant pris simultanément de la clarithromycine et du vérapamil.

Il a été démontré que la clarithromycine n’interagit pas avec les contraceptifs oraux.

L’administration concomitante de clarithromycine et de lomitapide est contre-indiquée en raison de la possibilité d’augmentation importante des transaminases (voir rubrique 4.3).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

La sécurité de l’utilisation de la clarithromycine au cours de la grossesse n’a pas été établie. Compte tenu de résultats variables obtenus lors d’études chez l’animal et des données cliniques disponibles chez l’homme, la possibilité d’effets indésirables sur le développement embryofœtal ne peut être exclue.

Certaines études observationnelles évaluant l’exposition à la clarithromycine pendant le premier et le deuxième trimestre ont rapporté un risque accru de fausse couche comparativement à la non-utilisation d’antibiotiques ou à l’utilisation d’autres antibiotiques pendant la même période. Les études épidémiologiques disponibles sur le risque de malformations congénitales importantes lors de l’utilisation de macrolides incluant la clarithromycine pendant la grossesse fournissent des résultats contradictoires.

Les études chez l’animal n’ont pas montré de toxicité relative à la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.

Par conséquent, l’utilisation pendant la grossesse n’est pas recommandée sans avoir soigneusement évalué les bénéfices par rapport aux risques.

Allaitement

La clarithromycine et son métabolite actif sont excrétés dans le lait maternel en petites quantités. Il a été estimé qu’un nourrisson nourri exclusivement au sein recevrait environ 1,7 % de la dose maternelle de clarithromycine, ajustée en fonction du poids. Une diarrhée et une infection fongique des muqueuses sont possibles chez le nourrisson, ce qui peut exiger l'arrêt de l'allaitement. Par ailleurs, il ne faut pas négliger le risque de sensibilisation.

En conséquence, le bénéfice du traitement par CLARITHROMYCINE ACCORD pour la mère doit être évalué au regard des risques potentiels pour l'enfant.

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet de la clarithromycine sur la fertilité chez les humains. Chez les rats, les données limitées disponibles n’indiquent pas d’effet sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. La somnolence, les vertiges, les sensations vertigineuses, la confusion et la désorientation étant des effets indésirables connus, ceci doit être pris en compte pour la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

a) Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les adultes et les enfants prenant de la clarithromycine sont : douleurs abdominales, diarrhées, nausées, vomissements et altération du goût.

Ces effets indésirables sont généralement légers et correspondent au profil de sécurité connu des antibiotiques de la famille des macrolides (voir « Liste des effets indésirables » à la rubrique 4.8).

Aucune différence significative n’a été observée sur l’incidence de ces effets indésirables gastro-intestinaux au cours des études cliniques, entre les patients avec et ceux sans infection mycobactérienne préexistante.

b) Tableau résumant les effets indésirables

Le tableau suivant mentionne les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et après la commercialisation de la clarithromycine en comprimés à libération immédiate, granulés pour suspension buvable, poudre pour solution injectable, comprimés à libération prolongée et comprimés à libération modifiée.

Les réactions considérées comme étant au moins éventuellement liées à l’administration de clarithromycine sont présentées par classe de système d’organes et par fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1.000 à < 1/100), très rare (< 1/10.000) et fréquence indéterminée (effets indésirables mentionnés après la commercialisation du médicament ; ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité, quand la gravité a pu être évaluée.

Classe de systèmes d'organes	Très fréquent (≥ 1/10)	Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1.000 à < 1/100)	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations			Cellulite1, candidose, gastro-entérite2, infection3, infection vaginale	Colite pseudomem- braneuse, érysipèle, érythrasma
Affections hématologiques et du système lymphatique			Leucopénie, neutropénie4, thrombocythémie3, éosinophilie4	Agranulocytose, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire5			Réaction anaphylactique1, hypersensibilité	Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition			Anorexie, diminution de l’appétit	Hypoglycémie6
Affections psychiatriques		Insomnie	Anxiété, nervosité3	Trouble psychotique, attitude confuse, dépersonnalisation, dépression, désorientation, hallucinations, rêves anormaux
Affections du système nerveux		Dysgueusie, céphalées, modifications du goût	Diminution de la conscience1, dyskinésie1, étourdissements, somnolence7, tremblements	Convulsions, agueusie, parosmie, anosmie, myasthénie (voir rubrique 4.4)
Affections de l'oreille et du labyrinthe			Étourdissements, perte d’audition, acouphènes	Surdité
Affections cardiaques			Infarctus cardiaque1, fibrillation auriculaire1, allongement de l'intervalle QT à l’électrocardiogramme8, extrasystoles1, palpitations	Torsades de pointes8, tachycardie ventriculaire8, fibrillation ventriculaire
Affections vasculaires		Vasodilation1		Hémorragie9
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			Asthme1, épistaxis2, embolie pulmonaire1
Affections hépatobiliaires		Diarrhée10, vomissements, dyspepsie, nausées, douleur abdominale	Oesophagite1, reflux gastro-oesophagien2, gastrite, proctalgie2, stomatite, glossite, distension abdominale4, constipation, sécheresse buccale, éructations, flatulence,	Pancréatite aiguë, modification de la couleur de la langue, coloration anormale des dents
Affections hépatobiliaires		Anomalies des tests de fonction hépatique	Cholestase4, hépatite4, augmentation des taux d’alanine aminotransférase, augmentation des taux d’aspartate aminotransférase, augmentation des taux de gammaglutamyltransférase4	Insuffisance hépatique 11, ictère hépatocellulaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Éruption cutanée, hyperhidrose	Dermatite bulleuse1, prurit, urticaire, éruption cutanée maculo-papuleuse3	Syndrome de Stevens- Johnson5, nécrolyse épidermique toxique5, éruption cutanée médicamenteuse s'accompagnant d’une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS), acné, purpura rhumatoïde, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)
Affections musculo-squelettiques et systémiques			Spasmes musculaires3, raideur des muscles squelettiques, myalgies2, arthralgies	Rhabdomyolyse2,12, myopathie
Affections du rein et des voies urinaires			Augmentation des taux sanguins de créatinine1, augmentation des taux d’urée sanguine1	Insuffisance rénale, néphrite interstitielle
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Phlébite à l’endroit d'injection1	Douleur à l’endroit d'injection1, inflammation à l’endroit d'injection1	Malaise4, pyrexie3, asthénie, douleur dans la poitrine4, frissons4, fatigue4
Investigations			Rapport anormal albumine/globuline1, augmentation des taux sanguins de phosphatase alcaline4, Augmentation des taux sanguins de lactate déshydrogénase4	Élévation de l’INR (rapport international normalisé)9, allongement du temps de prothrombine9, coloration anormale des urines

¹ Effets indésirables uniquement rapportés avec la poudre pour solution injectable

² Effets indésirables uniquement rapportés avec les comprimés à libération prolongée

³ Effets indésirables uniquement rapportés avec les granulés pour suspension buvable

⁴ Effets indésirables uniquement rapportés avec les comprimés à libération immédiate

^{5, 8, 10, 11, 12} Voir rubrique 4.8.a

^{6, 7, 9} Voir rubrique 4.8.c

¹³ La décoloration des dents est habituellement réversible à l’aide d’un nettoyage dentaire professionnel.

c. Description d’effets indésirables sélectionnés

Une phlébite ou une douleur au point d'injection, une douleur au point de ponction veineuse ou une inflammation au point d'injection sont des effets indésirables spécifiques à la forme intraveineuse de clarithromycine.

De très rares cas d’insuffisance hépatique fatale ont été rapportés et ont généralement été associés à une maladie sous-jacente sévère et/ou à la prise concomitante d’autres médicaments (voir rubrique 4.4).

Une attention particulière doit être accordée à la diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD), qui est rapportée en cas d'utilisation de presque tous les médicaments antibactériens, y compris la clarithromycine, et qui peut aller d’une diarrhée bénigne à une colite fatale (voir rubrique 4.4).

En cas de réactions sévères et aiguës d’hypersensibilité telles qu’une anaphylaxie, un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, le traitement par clarithromycine doit être arrêté immédiatement et un traitement adapté doit être instauré en urgence (voir rubrique 4.4).

Comme avec les autres macrolides, un allongement de l’intervalle QT, une tachycardie ventriculaire et des torsades de pointes sont rarement rapportés avec la clarithromycine (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Des cas de colite pseudomembraneuse sont rapportés avec quasiment tous les médicaments antibactériens, y compris la clarithromycine, et la gravité varie de légère à susceptible de menacer le pronostic vital. Par conséquent, il est important d'envisager un tel diagnostic chez des patients présentant une diarrhée à la suite de l'administration d'agents antibactériens (voir rubrique 4.4).

Dans certains cas de rhabdomyolyse, la clarithromycine était co-administrée avec des statines, des fibrates, de la colchicine ou de l’allopurinol (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Après la commercialisation du médicament, des cas de toxicité de la colchicine, parfois fatals, ont été rapportés en cas d'utilisation concomitante de clarithromycine et de colchicine, surtout chez des patients âgés et/ou des patients ayant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 4.5).

De rares cas d’hypoglycémie ont été rapportés, parfois chez des patients ayant reçu un traitement concomitant par des antidiabétiques oraux ou de l’insuline (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Après la commercialisation du médicament, des cas d’interactions médicamenteuses et des effets sur le système nerveux central (SNC) (par exemple somnolence et confusion) ont été rapportés en cas d'utilisation concomitante de clarithromycine et de triazolam. Il est recommandé de surveiller le patient afin de vérifier si les effets pharmacologiques sur le SNC n’augmentent pas (voir rubrique 4.5).

Il existe un risque d’hémorragie sévère, d’élévation significative de l’INR et du temps de prothrombine en cas d'administration concomitante de clarithromycine et de warfarine. Il convient de contrôler fréquemment l’INR et le temps de prothrombine si les patients reçoivent simultanément de la clarithromycine et des anticoagulants oraux (voir rubriques 4.4 et 4.5).

De rares cas de résidus de comprimés de clarithromycine à libération prolongée dans les selles ont été rapportés, la plupart de ces cas étant survenus chez des patients ayant des troubles gastro-intestinaux anatomiques (tels qu’une iléostomie ou une colostomie) ou fonctionnels s'accompagnant d’un temps de transit gastro-intestinal plus court. Dans plusieurs cas, les résidus de comprimés s’observaient en cas de diarrhée.

Chez les patients observant des résidus de comprimés dans leurs selles et ne présentant aucune amélioration de leur affection, il est recommandé d’utiliser une autre forme galénique de clarithromycine (par exemple une suspension) ou un autre antibiotique.

Populations particulières : effets indésirables chez les patients immunodéprimés (voir section e.).

d. Population pédiatrique

Des études cliniques ont été réalisées avec une suspension pédiatrique de clarithromycine chez des enfants âgés de 6 mois à 12 ans. Les enfants de moins de 12 ans doivent donc utiliser la suspension pédiatrique de clarithromycine.

e. Autres populations particulières

Patients immunodéprimés

Chez les patients atteints du SIDA et chez les autres patients immunodéprimés ayant pris des posologies plus élevées de clarithromycine pendant une longue durée en raison d’infections mycobactériennes, il était souvent difficile de distinguer les effets indésirables potentiellement associés à l’administration de clarithromycine des signes de l’infection à VIH (virus de l’immunodéficience humaine) ou d’une maladie concomitante.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients adultes traités par une posologie de 1000 mg ou 2000 mg de clarithromycine par jour ont été : nausées, vomissements, altération du goût, douleurs abdominales, diarrhées, éruptions cutanées, flatulences, céphalées, constipation, altération de l’audition, élévation des taux sériques de glutamate-oxaloacétate transaminase (SGOT) et de glutamate-pyruvate transaminase (SGPT). D’autres effets indésirables peu fréquents ont été rapportés : dyspnée, insomnie et sécheresse buccale. Les incidences de ces effets étaient comparables pour les patients ayant été traités avec des doses de 1 000 mg et 2 000 mg mais étaient généralement environ 3 à 4 fois plus élevées chez les patients ayant reçu une posologie quotidienne totale de 4 000 mg de clarithromycine.

Chez ces patients immunodéprimés, les valeurs biologiques ont été évaluées en analysant les valeurs se situant en dehors des valeurs hautement anormales (les limites extrêmes supérieure et inférieure) pour le test spécifié. Selon ces critères, environ 2 à 3% des patients ayant reçu 1000 ou 2000 mg de clarithromycine par jour ont présenté une forte augmentation des taux de SGOT et de SGPT ainsi qu’un nombre anormalement faible de globules blancs et de plaquettes sanguines. Un pourcentage plus faible de patients appartenant à ces deux groupes de posologie a présenté également une augmentation des taux d’urée.

Des fréquences légèrement plus élevées de valeurs anormales ont été mesurées chez les patients ayant reçu 4000 mg par jour, pour tous les paramètres à l’exception du nombre de globules blancs.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes d'une intoxication

Des rapports indiquent qu'une ingestion d'une grande quantité de clarithromycine peut provoquer des symptômes gastro-intestinaux. Un patient avec des antécédents de trouble bipolaire a ingéré 8 grammes de clarithromycine, celui-ci a exhibé un changement de son état mental, des comportements paranoïaques, une hypokaliémie et une hypoxémie.

Traitement de l’intoxication

Il n'existe pas d'antidote spécifique à ce surdosage. Les taux sériques de la clarithromycine ne peuvent pas être réduits par l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale.

La prise en charge des effets indésirables qui accompagnent un surdosage devrait comprendre un lavage gastrique et un traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : macrolides, code ATC : J01FA09

Mécanisme d’action

La clarithromycine, un dérivé semi-synthétique de l’érythromycine A, exerce son activité bactéricide en se liant aux sous-unités 50S ribosomiales des bactéries sensibles qui aboutit à une inhibition de la synthèse protéique. La clarithromycine présente une efficacité importante contre un grand nombre d’organismes aérobies et anaérobies à gram positif et négatif. Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la clarithromycine sont généralement deux fois plus faibles que celles de l’érythromycine.

Le métabolite 14-hydroxylé de la clarithromycine se caractérise également par une activité antimicrobienne. Les CMI de ce métabolite sont égales ou augmentées d’un facteur 2 par rapport aux CMI de la molécule mère. Cependant, l’activité du métabolite 14-hydroxylé est deux fois plus importante que celle de la molécule mère vis-à-vis d’H. influenzae.

Relations PK/PD

La clarithromycine diffuse largement dans la plupart des tissus et des liquides organiques. En raison d’une importante pénétration tissulaire, les concentrations intracellulaires se trouvent être plus importantes que les concentrations plasmatiques.

Les paramètres pharmacodynamiques les plus importants pour prédire l’activité d’un macrolide n’ont pas été définitivement établis. Le temps pendant lequel la concentration plasmatique est supérieure à la CMI (T/CMI) est le paramètre le mieux corrélé à l’efficacité de la clarithromycine. Cependant, les concentrations de clarithromycine trouvées dans les tissus respiratoires et le fluide respiratoire sont plus élevées que dans le sang. L’usage des paramètres basés sur ces concentrations sériques peut alors échouer dans la prédiction exacte de la réponse au traitement des infections de l’appareil respiratoire.

Mécanismes de résistance

Les mécanismes de résistance aux antibiotiques de la famille des macrolides comprennent un mécanisme d’altération du site cible, ou d’une modification et/ou d’un efflux actif de l’antibiotique.

Le mécanisme de résistance peut être induit par l’intermédiaire de chromosomes ou plasmides, ou être constitutif.

Les bactéries résistantes aux macrolides synthétisent des enzymes, permettant la méthylation du résidu adénine de l’ARN ribosomal et par conséquent l’inhibition de la liaison de l’antibiotique au ribosome. Les organismes résistants aux macrolides présentent en général une résistance croisée aux lincosamides et aux streptogramines de type B par méthylation du site de fixation au ribosome. La clarithromycine est classée parmi ces puissants inducteurs de cette enzyme. De plus, les macrolides se caractérisent par une action bactériostatique en inhibant la peptidyltransférase des ribosomes.

Une résistance croisée totale est connue avec la clarithromycine, l’érythromycine et l’azithromycine.

Les staphylocoques résistants à la méthicilline et les pneumocoques résistants à la pénicilline sont aussi résistants aux macrolides tels que la clarithromycine.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques pour la clarithromycine, qui séparent les souches sensibles des souches résistantes ont été établies par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) 2010-04-27 (v 1.1) :

^A. Les concentrations critiques non liées à l’espèce ont été déterminées principalement sur les données de PK/PD. Elles sont indépendantes des distributions de CMI des espèces spécifiques. Ces valeurs sont à utiliser seulement pour les espèces non-mentionnées dans ce tableau ou dans les notes en bas de page. Des données pharmacodynamiques n’étant pas suffisantes pour calculer les concentrations critiques des macrolides tels que les lincosamines et les streptogramines, une inscription DI (données insuffisantes) a été ajoutée.

^B. Détermination de la sensibilité aux macrolides suivants (azithromycine, clarithromycine et roxithromycine) des bactéries citées dans le tableau à partir de la sensibilité à l’érythromycine.

^C. La clarithromycine est indiquée pour l’éradication de H. pylori (CMI ≤ 0.25 mg/L pour les souches sauvages isolées).

^D. La corrélation entre le CMI des macrolides pour le H. influenzae et les données cliniques est faible. C’est ainsi que H. influenzae (souche sauvage) a été classé comme intermédiaire concernant les seuils de sensibilité pour les macrolides et les antibiotiques associés.

DI : Données insuffisante pour établir que l’espèce en question est une bonne cible pour un traitement avec ce médicament.

La clarithromycine est indiquée pour l’éradication de H. pylori lorsque les concentrations minimales inhibitrices (CMI) ≤ 0.25 µg/ml ont été établies comme seuils de sensibilité par le Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour les espèces considérées. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

# La prévalence de résistance est ≥10% dans au moins l’un des Etats Membres de l’Europe.

* Espèces pour lesquelles une activité a été démontrée dans les essais cliniques (si sensible).

+ Indique les espèces où une haute prévalence de résistance (plus de 50%) a été observée dans un ou plusieurs secteur/pays/région d’Europe.

§ Le seuil de sensibilité pour les macrolides et les antibiotiques associés place la souche sauvage H. influenzae comme une espèce à sensibilité intermédiaire.

Autres informations

La sensibilité et la résistance des Streptococcus pneumoniae et des Streptococcus spp. à la clarithromycine peut être prévue en évaluant leur sensibilité à l’érythromycine.

La plupart des essais cliniques, contrôlés et randomisés, montrent que la combinaison de la clarithromycine 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours avec un autre antibiotique tel que l’amoxicilline ou le métronidazole et par exemple l’oméprazole (pour des doses thérapeutiques connues) permet un taux d’éradication de H. pylori de 80% chez les patients présentant des ulcères gastro-duodénaux.

Comme attendu, un taux d’éradication plus faible est observé chez les patients présentant un taux minimal d’isolats d’H. pylori résistants au métronidazole. Il est donc prudent de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance et les recommandations thérapeutiques locales afin de faire le choix d’un traitement combiné et approprié pour une thérapie d’éradication du H. pylori.

De plus, il est possible de développer une résistance secondaire envers des agents antimicrobiens chez les patients souffrant d’une infection persistante (c'est-à-dire chez des patients avec des souches primaires sensibles). Il faut en tenir compte afin d’établir un nouveau schéma de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La clarithromycine est rapidement bien absorbée par le tractus gastro-intestinal, principalement par le jéjunum. Elle subit un important métabolisme de premier passage après administration orale. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 250 mg de clarithromycine est d'environ de 50 %. L'alimentation retarde légèrement l'absorption de la clarithromycine, mais n'affecte pas son degré de biodisponibilité. Il est donc possible de prendre des comprimés de clarithromycine indépendamment des repas.

En raison de sa structure chimique (6-O-méthyl-érythromycine), la clarithromycine est plutôt résistante à la dégradation par l'acide gastrique. Après une administration orale de 250 mg de clarithromycine deux fois par jour, des pics de concentrations plasmatiques de 1 - 2 µg/ml ont été observés. Des concentrations de 2.8 µg/ml sont atteintes après une prise de 500 mg de clarithromycine deux fois par jour.

Après une administration de 250 mg de clarithromycine deux fois par jour, les pics de concentrations plasmatiques de 0.6 µg/ml du métabolite 14-hydroxylé microbiologiquement actif sont atteints. L'état d'équilibre est atteint en 2 jours après la prise.

Distribution

La diffusion de clarithromycine se fait dans plusieurs compartiments de l'organisme avec un volume de distribution estimé à 200 - 400 L.

La clarithromycine se concentre dans quelques tissus du corps avec des concentrations plusieurs fois plus élevées que celles de la clarithromycine en circulation. Des taux élevés ont été trouvés dans les amygdales et les tissus pulmonaires. La clarithromycine pénètre aussi le mucus gastrique.

Aux concentrations thérapeutiques, le taux de fixation de clarithromycine aux protéines plasmatiques est de 80 % environ.

Biotransformation et élimination

La clarithromycine est métabolisée rapidement et en grande partie au niveau hépatique. Le métabolisme hépatique implique le système du cytochrome P-450. La clarithromycine est biotransformée en 3 métabolites : la N-déméthyl-clarithromycine, la descladinosyl-clarithromycine et le dérivé 14-hydroxylé de la clarithromycine.

La pharmacocinétique de la clarithromycine est non-linéaire, provoquée par la saturation du métabolisme hépatique à doses élevées. La demi-vie d'élimination augmente de 2-4 heures après une administration de 250 mg de clarithromycine deux fois par jour à 5 heures après une administration de 500 mg de clarithromycine deux fois par jour. La demi-vie du métabolite 14-hydroxylé actif s'étend de 5 à 6 heures après une administration de 250 mg de clarithromycine deux fois par jour.

Après une administration de clarithromycine radioactive, 70-80% de la radioactivité a été retrouvée dans les selles. Approximativement 20-30% de la clarithromycine est récupérée sous forme active inchangée dans les urines. La proportion est augmentée quand la dose est augmentée. Une insuffisance rénale provoque une augmentation de la concentration plasmatique de clarithromycine à moins que la dose soit diminuée.

La clairance plasmatique totale a été évaluée à approximativement 700 ml/min et une clairance rénale à 170 ml/min.

Populations particulières

Insuffisance rénale : une insuffisance rénale expose au risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et du métabolite actif.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études cliniques d'une durée de 4 semaines ont montré que la toxicité de clarithromycine est dépendante de la dose et de la durée de traitement. Les premiers signes de toxicité se sont manifestés principalement dans le foie chez toutes les espèces où des lésions sont apparues, chez les chiens et les singes dans les 14 jours.

Les niveaux d'exposition systémique pour laquelle la toxicité est apparue ne sont pas connus en détail. En effet, les doses toxiques (300 mg/kg/jour) sont clairement plus élevées que les doses thérapeutiques recommandées chez l'homme. D'autres tissus affectés incluent l'estomac, le thymus et les tissus lymphoïdes aussi bien que les reins. A des doses thérapeutiques proches, des injections conjonctivales et des larmoiements ont été observés chez le chien.

Chez quelques chiens et singes, des doses de 400 mg/kg/jour ont entraîné une opacité cornéenne et/ou des œdèmes.

La clarithromycine n’a pas montré d’effet génotoxique au cours des tests in vitro et in vivo.

Les études de toxicité reproductive comprenant l'administration d'une dose deux fois plus élevée que la dose thérapeutique chez le lapin (i.v.) et dix fois plus que chez le singe (p.o.) ont révélé une augmentation de l'incidence d'avortements spontanés. Ces doses sont associées à la toxicité chez la mère.

Des études menées chez le rat n'ont pas démontré d'embryotoxicité ou d'effets tératogènes. Cependant, des malformations cardiovasculaires ont été observées dans deux études chez le rat traité par une dose de 150 mg/kg/jour. Chez la souris à des doses 70 fois plus élevées que la dose thérapeutique, des fissures palatines d'une incidence variable (3-30 %) ont été observés.

La clarithromycine a été trouvée dans le lait des animaux qui allaitent.

Chez des rats et des souris de 3 jours, les valeurs de DL50 étaient d'environ la moitié de celles des animaux adultes. Les animaux jeunes ont montré des profils de toxicité similaires à ceux des animaux adultes bien que dans quelques études une néphrotoxicité augmentée a été rapportée chez les rats nouveau-nés.

Une légère réduction des taux d'érythrocytes, des plaquettes sanguines et des leucocytes a été observée chez les animaux jeunes.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec la clarithromycine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone K30, talc, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, acide stéarique 50.

Pelliculage :

Opadry jaune 20H52875: hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), propylène glycol (E1520), vanilline, hydroxypopylcellulose, talc (E553b), jaune de quinoléine (E104).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce produit ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

7, 10, 12, 14, 16, 20, 21, 28, 30, 250 ou 500 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

635 RUE DE LA CHAUDE RIVIERE

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 428 6 8 : Comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium). Boîte de 7

· 34009 301 428 7 5 : Comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium). Boîte de 10

· 34009 301 428 8 2 : Comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium). Boîte de 12

· 34009 301 428 9 9 : Comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium). Boîte de 14

· 34009 301 429 0 5 : Comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium). Boîte de 16

· 34009 301 429 1 2 : Comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium). Boîte de 20

· 34009 301 429 2 9 : Comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium). Boîte de 21

· 34009 301 429 3 6 : Comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium). Boîte de 28

· 34009 301 429 4 3 : Comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium). Boîte de 30

· 34009 550 538 0 4 : Comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium). Boîte de 250

· 34009 550 538 1 1 : Comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium). Boîte de 500

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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