ANSM - Mis à jour le : 16/12/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

SPACYR 2 mg/mL, solution injectable ou pour perfusion en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Baclofène ............................................................................................................................... 2 mg

Pour 1 mL de solution

Chaque mL contient 2 mg (2 000 microgrammes) de baclofène.

Chaque seringue préremplie de 20 mL contient 40 mg (40 000 microgrammes) de baclofène.

Excipients à effet notoire :

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable / pour perfusion.

Solution limpide et incolore.

pH : 5,5 - 7,5.

Osmolalité : 255 mOsm/kg - 320 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Adultes

SPACYR est indiqué chez les patients souffrant de spasticité chronique sévère consécutive à un traumatisme, à une sclérose en plaques ou à toute autre pathologie médullaire ne répondant pas au baclofène oral ou à d’autres médicaments antispastiques administrés par voie orale et/ou chez les patients présentant des effets indésirables intolérables aux doses orales efficaces.

SPACYR est efficace chez les patients souffrant de spasticité chronique sévère d’origine cérébrale consécutive, par exemple, à une paralysie cérébrale, à un traumatisme cérébral ou à un accident vasculaire cérébral.

Population pédiatrique

SPACYR est indiqué chez les patients âgés de 4 à 18 ans souffrant de spasticité chronique sévère d’origine médullaire ou cérébrale (associée à un traumatisme, une sclérose en plaques ou à toute autre pathologie médullaire) ne répondant pas à d’autres médicaments antispastiques administrés par voie orale (y compris le baclofène oral) et/ou chez les patients présentant des effets indésirables intolérables aux doses orales efficaces.

4.2. Posologie et mode d'administration  

L’efficacité du baclofène par voie intrathécale a été démontrée dans le cadre d’études cliniques en utilisant une pompe certifiée UE. Il s’agit d’un système d’administration implantable équipé d’un réservoir rechargeable qui est implanté en sous-cutané, généralement dans la paroi abdominale. Ce système est connecté à un cathéter intrathécal sous-cutané jusqu’à l’espace sous-arachnoïdien.

L’administration de SPACYR à l’aide d’un système implantable ne doit être pratiquée que par un médecin expérimenté possédant les compétences requises.

Il est extrêmement important de respecter scrupuleusement les instructions spécifiques du fabricant en ce qui concerne l’implantation, la programmation de la pompe et/ou le remplissage du réservoir.

Posologie

SPACYR 0,05 mg/1 mL est destiné à être administré sous forme de doses-tests en bolus unique (via un cathéter inséré dans l’espace sous-arachnoïdien ou par ponction lombaire) et, lors du traitement chronique, la solution de SPACYR 0,5 mg/mL, 1 mg/mL ou 2 mg/mL est administrée par voie intrathécale au moyen d’une pompe implantable (pompes certifiées UE) qui délivre la solution de manière continue dans l’espace sous-arachnoïdien. Afin de déterminer la posologie optimale chaque patient doit subir une phase de test initiale avec un bolus intrathécal, suivie d’une période individuelle de détermination de la dose qui se déroulera avec une extrême prudence avant l’instauration d’un traitement d’entretien.

Les phases de test, d’implantation et d’ajustement posologique du traitement intrathécal doivent se dérouler dans le cadre d’une hospitalisation dans des centres disposant d’une expérience spécifique en matière de surveillance médicale rapprochée, avec des médecins ayant les qualifications adéquates. Du matériel de réanimation doit être immédiatement disponible en cas de réaction représentant une menace pour le pronostic vital ou d’apparition d’effets indésirables très graves.

Seules les pompes fabriquées dans un matériau dont la compatibilité avec le produit est établie et équipées d’un filtre antibactérien intégré doivent être utilisées.

Avant l’administration de SPACYR, l’espace sous-arachnoïdien des patients présentant une spasticité post-traumatique doit être évalué au moyen d’une technique d’imagerie appropriée (myélographie) selon les indications cliniques. Si à l’imagerie des signes d’arachnoïdite sont observés, le traitement par SPACYR ne doit pas être instauré.

Avant l’administration de SPACYR, il convient de contrôler que la solution est bien limpide et incolore. Seules les solutions limpides et pratiquement exemptes de particules peuvent être utilisées. Si elle est trouble ou présente une coloration, la solution ne doit pas être utilisée mais doit être éliminée.

La solution contenue dans le médicament est stable, isotonique, pyrogène et exempte d’antioxydant et son pH est de 5,5 – 7,5.

Chaque seringue est à usage unique strict.

Phase de sélection chez l’adulte

Avant l’implantation de la pompe et l’instauration de la perfusion chronique du baclofène, les patients doivent présenter une réponse positive à la dose-test intrathécale dans le cadre d’une phase de test initiale. Généralement, on administre une dose de test en bolus par ponction lombaire ou par un cathéter intrathécal en vue d’obtenir une réponse positive. Avant la sélection, les patients doivent être exempts d’infection car la présence d’une infection systémique pourrait empêcher l’évaluation correcte de la réponse.

La phase de test initiale doit être effectuée avec une solution à faible concentration contenant 50 microgrammes de baclofène dans 1 mL.

Le protocole de la phase de sélection est le suivant. Chez l’adulte, la dose de test initiale est généralement de 25 ou 50 microgrammes, administrée lentement dans l’espace intrathécal par barbotage (alternance d’administration intrathécale de baclofène et d’aspiration de liquide céphalo-rachidien pour obtenir un mélange approprié) sur une durée d’au moins une minute. La réponse est jugée positive en cas de réduction significative du tonus musculaire et/ou de la fréquence et/ou de la sévérité des spasmes. Si la réponse n’atteint pas le niveau souhaité, la dose peut être augmentée par paliers de 25 microgrammes à intervalle d’au moins 24 heures, jusqu’à une dose de test maximale de 100 microgrammes.

Après chaque injection de bolus, le patient doit faire l’objet d’une surveillance pendant 4 à 8 heures.

Une dose intrathécale unique produit généralement son effet une demi-heure à 1 heure après administration. L’effet spasmolytique maximal est observé environ 4 heures après administration et persiste pendant environ 4 à 8 heures. Le délai d’action, le pic d’action et la durée d’action du médicament varient d’un patient à l’autre et dépendent de la posologie, de la sévérité des symptômes, ainsi que du mode et de la vitesse d’administration.

On observe une grande variabilité en termes de sensibilité au baclofène intrathécal entre les patients. Des signes de surdosage sévère (coma) ont été observés chez un adulte après une dose de test unique de 25 microgrammes.

Les patients qui ne répondent pas à une dose de test de 100 microgrammes ne doivent pas recevoir de doses supplémentaires et ne sont pas éligibles pour des perfusions intrathécales continues.

Du matériel de réanimation et un personnel formé doivent être immédiatement disponibles durant les phases de sélection, d’ajustement posologique et de remplissage de la pompe.

Un monitorage des fonctions respiratoire et cardiaque est indispensable au cours de cette phase, tout particulièrement chez les patients souffrant d’une maladie cardio-pulmonaire et de déficit des muscles respiratoires ou chez ceux sous traitement par des préparations de type benzodiazépines ou des opiacés, qui sont exposés à un risque accru de dépression respiratoire.

Phase de sélection chez la population pédiatrique

La dose-test initiale recommandée par ponction lombaire, chez les patients âgés de 4 à 18 ans est de 25 à 50 microgrammes/jour, administrée lentement dans l’espace intrathécal par barbotage sur une durée d’au moins une minute. Chez les patients n’ayant pas répondu, la dose peut être augmentée par paliers de 25 microgrammes/jour à des intervalles d’au moins 24 heures. La dose de test ne doit pas dépasser 100 microgrammes/jour chez les patients pédiatriques.

Phase de détermination de la dose

Lorsqu’une réponse positive du patient vis-à-vis du baclofène est établie, la perfusion intrathécale peut être instaurée. Le plus souvent, le baclofène est administré au moyen d’une pompe de perfusion implantée dans le tissu de la paroi thoracique ou abdominale. Pour limiter les risques en phase péri-opératoire, l’implantation de la pompe doit impérativement être effectuée dans des centres expérimentés.

Une infection est susceptible d’accroitre le risque de complications chirurgicales et de rendre plus difficiles les tentatives d’ajustement de la dose.

La réponse à une dose donnée pouvant être très différente d’un patient à l’autre, l’ajustement posologique doit être personnalisé et réalisé avec le plus grand soin.

Après l’implantation, si la durée de l’effet positif de la dose de test est supérieure à 12 heures, cette dose sera utilisée comme dose quotidienne initiale. Si la durée de l’effet positif de la dose de test est inférieure à 12 heures, alors la dose quotidienne initiale correspondra au double de la dose de test. La dose ne doit pas être augmentée au cours des premières 24 heures. Après les premières 24 heures, la dose peut être ajustée lentement, jour après jour, jusqu’à l’obtention de l’effet souhaité.

L’action antispastique du baclofène est effective 6 à 8 heures après le début de la perfusion continue et atteint son niveau maximal dans les 24 à 48 heures.

Patients adultes présentant une spasticité d’origine médullaire : Après les premières 24 heures, chez les patients adultes, la dose quotidienne doit être lentement augmentée par paliers de 10 % à 30 %, pas plus d’une fois toutes les 24 heures, jusqu’à l’obtention de l’effet clinique souhaité.

Patients adultes présentant une spasticité d’origine cérébrale : Après les premières 24 heures, la dose quotidienne doit être lentement augmentée par paliers de 5 % à 15 %, pas plus d’une fois toutes les 24 heures, jusqu’à l’obtention de l’effet clinique souhaité.

Si on utilise une pompe programmable, la posologie ne doit être augmentée qu’une fois par 24 heures. Pour les pompes non programmables raccordées à un cathéter de 76 cm avec un débit de 1 mL de solution par jour, il est recommandé de n’évaluer la réponse qu’à intervalles de 48 heures. Si la dose quotidienne a été augmentée de manière significative sans que l’on n’observe aucun effet clinique, le bon fonctionnement de la pompe et la perméabilité du cathéter doivent être vérifiés.

Pendant la phase de test, ainsi que pendant la période de détermination de la dose après l’implantation, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive au sein d’un établissement hospitalier disposant de tout l’équipement et le personnel nécessaires. Du matériel de réanimation doit être immédiatement disponible en cas de réaction engageant le pronostic vital ou d’apparition d’effets indésirables très graves. Afin de limiter les risques en phase péri-opératoire, l’implantation de la pompe ne doit avoir lieu que dans des centres disposant d’un personnel expérimenté.

Traitement d’entretien chez l’adulte

L’objectif clinique consiste à maintenir un tonus musculaire le plus proche que possible de la normale et à limiter la fréquence et la sévérité des spasmes sans engendrer d’effets indésirables intolérables. On doit dès lors utiliser la plus faible dose requise pour obtenir une réponse satisfaisante. Le maintien d’un certain degré de spasticité est souhaitable afin d’éviter une sensation de « paralysie » par le patient. Par ailleurs, un certain degré de clonie musculaire et de spasmes occasionnels peuvent être important afin de soutenir la fonction circulatoire et, éventuellement, prévenir une thrombose veineuse profonde.

Chez les patients présentant une spasticité d’origine médullaire, la dose d’entretien pour les perfusions continues à long terme de baclofène par voie intrathécale est normalement de 300 à 800 microgrammes de baclofène/jour. La plus faible et la plus forte dose quotidienne ayant été administrée chez des patients au cours de la phase de détermination de la dose ont été respectivement de 12 microgrammes et 2 003 microgrammes (études aux États-Unis). L’expérience relative aux doses supérieures à 1 000 microgrammes/jour est limitée. Pendant les premiers mois du traitement, la posologie doit être contrôlée et ajustée à une fréquence particulièrement soutenue.

Chez les patients présentant une spasticité d’origine cérébrale, les doses d’entretien décrites lors du traitement à long terme par perfusion intrathécale continue de SPACYR sont comprises entre 22 et 1 400 microgrammes de baclofène par jour, avec des doses quotidiennes moyennes de 276 microgrammes après une période d’observation de 1 an et de 307 microgrammes au bout de 2 ans. Chez les enfants de moins de 12 ans, les doses requises sont habituellement plus faibles (intervalle : 24 à 1 199 microgrammes/jour ; moyenne : 274 microgrammes/jour).

Traitement d’entretien initial chez la population pédiatrique

Chez les enfants âgés de 4 à 18 ans atteints de spasticité d’origine cérébrale et médullaire, la dose d’entretien initiale pour la perfusion continue à long terme de baclofène est comprise entre 25 et 200 microgrammes/jour (dose médiane : 100 microgrammes/jour). La dose quotidienne totale tend à augmenter au cours de la première année de traitement. Par conséquent, la dose d’entretien doit être ajustée au cas par cas en fonction de la réponse clinique. L’expérience relative aux doses supérieures à 1 000 microgrammes/jour est limitée.

Mode d’administration

Dans la majorité des cas, le baclofène s’administre sous forme de perfusion continue immédiatement après l’implantation. Dès que le patient est stabilisé en termes de dose journalière et en ce qui concerne les aspects fonctionnels et dans la mesure où la pompe le permet, on peut passer à un mode d’administration plus complexe afin de permettre un contrôle optimal de la spasticité aux différents moments de la journée. Par exemple, les patients qui présentent davantage de spasmes pendant la nuit nécessiteront éventuellement une augmentation de 20 % du débit horaire de perfusion. Ces modifications du débit doivent être programmées pour débuter deux heures avant le moment où l’on souhaite l’apparition de l’effet clinique attendu.

Chez la plupart des patients, des augmentations progressives de la dose sont nécessaires pour maintenir une réponse optimale au cours d’un traitement chronique en raison de la diminution de la réponse ou de la progression de la maladie. Chez les patients présentant une spasticité d’origine médullaire, la dose quotidienne peut être augmentée progressivement par paliers de 10 – 30 % afin de maintenir un contrôle adéquat des symptômes. Lorsque la spasticité est d’origine cérébrale, les augmentations de dose doivent être plafonnées à 20 % (intervalle : 5 % - 20 %).

Dans les deux cas, la dose quotidienne peut également être réduite de 10 % - 20 % si les patients présentent des effets indésirables.

Si une augmentation significative de la dose semble soudainement nécessaire, cela doit faire penser à un problème lié au cathéter (plicature, rupture ou déplacement) ou à un dysfonctionnement de la pompe.

Afin d’éviter une faiblesse excessive, la posologie du baclofène doit être ajustée avec précaution lorsque la spasticité contribue à la maintenance fonctionnelle.

Environ 5 % des patients traités à long terme deviennent réfractaires à une augmentation de la dose. Ce phénomène pourrait être la conséquence d’un échec thérapeutique. On ne dispose pas d’une expérience suffisante pour pouvoir émettre des recommandations sur la conduite à tenir lors d’un échec du traitement. Ce phénomène a néanmoins été occasionnellement traité en milieu hospitalier en observant une « fenêtre thérapeutique » consistant en une réduction progressive de la dose de baclofène intrathécal sur une période de 2 à 4 semaines et le passage à une autre méthode de traitement de la spasticité (p. ex., sulfate de morphine sans conservateur par voie intrathécale). Après cette période, la sensibilité vis-à-vis du baclofène intrathécal pourrait être rétablie ; le traitement doit alors être repris à la dose initiale en perfusion continue, suivi d’une phase de détermination de la dose afin d’éviter un surdosage. Pour ce faire, le patient doit être hospitalisé.

La prudence est de rigueur lors du passage du baclofène à la morphine et vice versa (voir rubrique 4.5).

Pendant toute la durée du traitement, les effets thérapeutiques et indésirables de SPACYR doivent être régulièrement contrôlés. Ces contrôles pourront être plus fréquents pendant la phase de détermination de la dose que pendant la phase de traitement chronique.

Le fonctionnement du dispositif de perfusion doit être contrôlé régulièrement. Une infection locale ou un dysfonctionnement du cathéter pourraient entraîner une interruption de l’administration intrathécale du baclofène, dont les conséquences peuvent engager le pronostic vital (voir rubrique 4.4).

Arrêt du traitement

Sauf cas d’urgence associé à un surdosage, le traitement par le baclofène doit toujours être interrompu de façon progressive, en procédant à des réductions successives de la dose. Le baclofène ne doit pas être arrêté brutalement (voir rubrique 4.4, « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

Symptômes de sevrage

L’arrêt brutal de l’administration intrathécale du baclofène, pour quelque raison que ce soit, a pu donner lieu à des séquelles telles qu’une fièvre importante, des altérations de l’état mental, une augmentation de la spasticité (effet rebond) et une rigidité musculaire et, dans de rares cas, ces symptômes ont évolué vers des crises d’épilepsie /un état épileptique, une rhabdomyolyse, une défaillance multi-viscérale et le décès (voir rubrique 4.4).

Les signes de sevrage peuvent éventuellement être confondus avec des signes de surdosage. L’hospitalisation du patient est également requise.

Traitement en cas de symptômes de sevrage

Il est important d’assurer rapidement un diagnostic et un traitement adéquat dans un service d’urgence ou une unité de soins intensifs afin d’éviter l’apparition des effets sur le système nerveux central et des effets systémiques liés au sevrage du baclofène intrathécal, effets pouvant engager le pronostic vital (voir rubrique 4.4).

Groupes de patients particuliers

Chez les patients présentant un ralentissement de la circulation du liquide céphalo rachidien consécutif, par exemple, à une obstruction due à une inflammation ou à un traumatisme, le ralentissement de la diffusion du baclofène est susceptible de réduire l’efficacité antispastique et d’accroître les réactions indésirables (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Chez des patients atteints d’insuffisance hépatique et traités par le baclofène, aucune étude n’a été réalisée. Aucun ajustement posologique n’est recommandé dans la mesure où le foie ne joue aucun rôle significatif dans le métabolisme du baclofène administré par voie intrathécale. Par conséquent, l’insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d’impact sur l’exposition systémique au baclofène (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Chez des patients atteints d’insuffisance rénale et traités par le baclofène, aucune étude n’a été réalisée. En cas d’insuffisance rénale, il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose en tenant compte de l’état clinique du patient et du degré d’altération de la fonction rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Chez les enfants âgés de moins de 4 ans, la sécurité d’emploi et l’efficacité du baclofène pour le traitement de la spasticité sévère d’origine cérébrale ou médullaire n’ont pas été établies.

Les enfants doivent présenter une masse corporelle suffisante pour l’implantation de la pompe.

Chez la population pédiatrique, le traitement par le baclofène intrathécal doit être impérativement prescrit par des médecins spécialistes possédant les connaissances et l’expérience requises.

Chez les enfants de moins de 4 ans, l’expérience relative au traitement est limitée.

Patients âgés

Plusieurs patients âgés de plus de 65 ans, ont été traités par le baclofène au cours d’études cliniques sans que l’on ne constate de problèmes spécifiques. L’expérience relative au baclofène en comprimés a toutefois montré que les effets indésirables pouvaient être plus fréquents chez ces patients. Chez les patients plus âgés, l’apparition d’effets indésirables doit donc être surveillée avec précaution.

Administration : spécifications particulières

SPACYR 0,5 mg/mL, 1 mg/mL et 2 mg/mL sont destinés à être utilisés avec des pompes à perfusion. La concentration à utiliser dépend de la posologie requise et de la capacité du réservoir de la pompe.

Se référer au mode d’emploi fourni par le fabricant, qui contient toutes les recommandations spécifiques.

La concentration de baclofène nécessaire lors du remplissage de la pompe dépend de la dose journalière totale et du débit de perfusion de la pompe. Si des concentrations de baclofène autres que 0,05 mg/mL, 0,5 mg/mL, 1 mg/mL ou 2 mg/mL sont requises, il est possible d’utiliser SPACYR en flacons pour obtenir une dilution à plus faible concentration. La dilution doit être réalisée en respectant les règles d’asepsie à l’aide d’une solution injectable de chlorure de sodium stérile sans conservateur. Pour cette opération, il convient de suivre les instructions fournies par le fabricant de la pompe.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Épilepsie réfractaire au traitement.

Le médicament ne doit pas être administré par une voie autre que la voie intrathécale. SPACYR ne doit pas être administré par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou péridurale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le baclofène ne doit être administré qu’avec prudence chez les patients présentant :

· une altération de la circulation du LCR due à une constriction des canaux,

· une épilepsie ou autre maladie convulsive cérébrale,

· des symptômes de paralysie bulbaire ou une paralysie partielle des muscles respiratoires,

· un état de confusion aiguë ou chronique,

· un état psychotique, une schizophrénie ou une maladie de Parkinson,

· des antécédents de dysréflexie autonome,

· une insuffisance cérébrovasculaire et respiratoire,

· une hypertonie préexistante du sphincter vésical,

· une insuffisance rénale,

· un ulcère gastroduodénal,

· un dysfonctionnement hépatique sévère.

Les patient(e)s présentant d’autres facteurs de risque suicidaire doivent être surveillé(e)s attentivement pendant qu’ils/elles sont traité(e)s par Gablofen par voie intrathécale. Les patient(e)s (ainsi que leurs soignant(e)s) doivent être conscient(e)s de la nécessité de surveiller l’aggravation des symptômes cliniques, les comportements ou les idées suicidaires et les changements de comportement inhabituels, et il doit leur être demandé de consulter immédiatement un médecin si ces symptômes apparaissent.

Chez les patients présentant une spasticité consécutive à une lésion cérébrale, il est recommandé de ne pas initier un traitement intrathécal à long terme par le baclofène avant que les symptômes de spasticité ne soient stabilisés (c’est-à-dire au moins un an après la lésion).

Les conditions préalables au traitement intrathécal par le baclofène comprennent la capacité à tolérer et à répondre positivement à une injection intrathécale d’une dose unique maximale de 100 microgrammes de baclofène administré en bolus en utilisant une solution pour administration intrathécale contenant 50 microgrammes de baclofène dans 1 mL.

Avant de débuter le traitement par le baclofène, tout traitement non satisfaisant par d’autres médicaments antispastiques doit être graduellement arrêté.

Prise en charge médicale

L’implantation du système de perfusion ne doit avoir lieu qu’après une stricte évaluation de la réponse du patient à des injections intrathécales en bolus de baclofène à 0,05 mg/1 mL. L’administration intrathécale initiale et/ou à la détermination de la dose, ainsi que l’implantation du système de perfusion peuvent être associés à des risques tels que la dépression générale des fonctions générales du SNC, un collapsus cardiovasculaire et une dépression respiratoire. Ces étapes doivent strictement être réalisées dans le cadre d’une hospitalisation, dans un centre disposant des équipements de réanimation requis, conformément aux instructions figurant dans la rubrique posologie. Du matériel de réanimation doit être immédiatement disponibles en cas de symptômes engageant le pronostic vital. Le médecin traitant doit disposer d’une expérience suffisante du traitement chronique par perfusion intrathécale.

Surveillance des patients

Le patient doit faire l’objet d’un suivi attentif après l’implantation chirurgicale de la pompe et, en particulier, durant la phase initiale d’utilisation de la pompe et lors des modifications de la concentration de baclofène ou/et de la vitesse de perfusion, jusqu’à ce que la réponse du patient soit stabilisée. Le médecin traitant, le patient et le personnel hospitalier, ainsi que toute autre personne impliquée dans la prise en charge du patient, doivent être clairement informés des risques liés à cette méthode de traitement. Ils doivent connaître, en particulier, les symptômes de surdosage ou de sevrage soudain, et les mesures nécessaires ainsi que les procédures d’entretien de la pompe et du site d’implantation.

Zone inflammatoire à l’extrémité du cathéter implanté

Il a été signalé des cas d’atteinte neurologique grave suite à cas de l’apparition de zone inflammatoire à l’extrémité du cathéter implanté. Cependant, le lien de causalité avec le baclofène intrathécal n’a pas pu être établi. Les symptômes associés le plus fréquemment à cette zone inflammatoire sont : 1) diminution de la réponse thérapeutique (aggravation de la spasticité, réapparition d’une spasticité précédemment bien contrôlée, symptômes de sevrage, mauvaise réponse à l’augmentation des doses ou augmentations fréquentes ou importantes de la posologie), 2) douleur, 3) déficit/dysfonctionnement neurologique. Les cliniciens doivent surveiller attentivement les éventuels nouveaux signes ou symptômes neurologiques chez les patients sous traitement intrarachidien, en particulier en cas d’utilisation de préparations pharmaceutiques ou de mélanges comprenant des opioïdes. Il convient d’envisager une consultation en neurochirurgie, en cas de survenu de signes ou de symptômes neurologiques évocateurs d’une inflammation, car ceux-ci peuvent s’apparenter aux symptômes ressentis par les patients atteints de spasticité sévère du fait même de leur maladie. Dans certains cas, un examen d’imagerie peut être utile pour confirmer ou exclure le diagnostic d’inflammation.

Implantation de la pompe

Les patients doivent être exempts d’infection avant l’implantation de la pompe car le risque de complications post opératoires pourrait être augmenté. Par ailleurs, une infection systémique risque de rendre plus difficile l’ajustement de la dose.

Remplissage du réservoir de la pompe

Le remplissage du réservoir de la pompe doit être effectué par des médecins spécialement formés, conformément aux instructions fournies par le fabricant de la pompe. La périodicité du remplissage doit être soigneusement calculée de façon à éviter un épuisement du médicament dans le réservoir, ce qui pourrait mener à une récidive de la spasticité sévère (voir la rubrique « Phénomène de sevrage »).

Le remplissage doit être réalisé dans le plus strict respect des règles d’asepsie afin d’éviter toute contamination microbienne et des infections. Une période d’observation adaptée à la situation clinique doit être prévue après chaque remplissage ou manipulation du réservoir de la pompe. La plus extrême prudence est de mise lors du remplissage d’une pompe implantée équipée d’un port avec accès direct au cathéter intrathécal. L’injection directe dans le cathéter via le port d’accès risque d’entraîner un surdosage engageant le pronostic vital.

Risque de contamination en raison de la surface externe non stérile de la seringue préremplie

La solution et son trajet dans les seringues préremplies sont stériles, tandis que la surface externe des seringues préremplies ne l’est pas. Lors du remplissage du réservoir de la pompe intrathécale stérile avec des seringues préremplies, la contamination des environnements aseptiques doit être évitée.

Remarques supplémentaires concernant l’ajustement de la dose

Parfois, un certain degré de spasticité peut être nécessaire au maintien de la position debout et de l’équilibre ou à d’autres fonctions. Dans ce cas, afin d’éviter un affaiblissement excessif et donc de prévenir les chutes, le baclofène doit être administré avec précaution.

Il peut être important de préserver un certain niveau de tonus musculaire et de tolérer des spasmes occasionnels pour favoriser la fonction circulatoire et prévenir la formation éventuelle de thromboses veineuses profondes.

Phénomène de sevrage

L’arrêt brutal du baclofène, quelle qu’en soit la cause, peut s’accompagner d’une augmentation de la spasticité (effet rebond), d’un prurit, de paresthésies (picotements ou brûlures) et d’une hypotension. Cela peut donner lieu à des séquelles notamment un état d’hyperactivité avec spasmes rapides et incontrôlés, à une élévation de la température corporelle et à des symptômes évocateurs d’un syndrome malin des neuroleptiques, tels que des altérations de l’état mental et une rigidité musculaire. Dans de rares cas, ces symptômes ont évolué ensuite vers des crises d’épilepsie/un état de mal épileptique, une dégradation musculaire (rhabdomyolyse), des troubles de la coagulation (coagulopathie), une défaillance multi-viscérale et le décès.

Tous les patients traités au baclofène intrathécal sont potentiellement exposés à un risque de sevrage. Aussi, les patients et leurs aidants doivent être avertis de l’importance de respecter le calendrier des visites pour les remplissages de la pompe et connaître les signes et symptômes d’un sevrage au baclofène, en particulier ceux apparaissant précocement (p. ex., priapisme).

Les symptômes précoces d’un sevrage au baclofène comprennent la récidive de la spasticité initialement présente, des démangeaisons, une hypotension, des paresthésies et un priapisme. Certains des signes cliniques associés au syndrome de sevrage peuvent ressembler à ceux d’une dysréflexie autonome, d’une infection ou d’une septicémie, d’une hyperthermie maligne, d’un syndrome malin des neuroleptiques ou d’autres troubles accompagnant un état hypermétabolique ou une rhabdomyolyse étendue.

Les autres symptômes éventuels d’un arrêt brutal peuvent être : hallucinations, état psychotique, maniaque ou paranoïaque, céphalées sévères et insomnies. Une dysautonomie avec insuffisance cardiaque a été observée une fois, chez un patient présentant un syndrome ressemblant à un syndrome de l’homme raide.

Dans la plupart des cas, les symptômes de sevrage apparaissent dans les heures ou les quelques jours qui suivent l’interruption du traitement intrathécal. Quelques raisons fréquentes d’arrêt brutal du traitement intrathécal sont les dysfonctionnements du cathéter (en particulier sa déconnexion), un volume faible dans le réservoir de la pompe ou l’épuisement de la batterie de la pompe.

Afin d’éviter un arrêt brutal de l’administration intrathécale du baclofène, une attention particulière doit être portée à la programmation et au contrôle du système de perfusion, à la fréquence et aux modalités de remplissage de la pompe ainsi qu’aux signaux d’alarme émis par celle-ci.

Traitement des symptômes d’arrêt/de sevrage

Il est important d’établir et de confirmer rapidement le diagnostic et d’assurer le traitement dans un service d’urgences ou une unité de soins intensifs afin d’éviter les effets sur le système nerveux central ainsi que les effets systémiques liés au sevrage du baclofène, effets pouvant engager le pronostic vital. Le traitement recommandé consiste à reconduire l’administration du baclofène à une posologie identique ou proche de celle initialement établie. En cas de non possible ré-administration du baclofène dans un court délai, un traitement par des agonistes des récepteurs GABA tels que le baclofène par voie orale ou entérale ou des benzodiazépines par voie orale, entérale ou intraveineuse peut prévenir la survenue de séquelles potentiellement fatales. Toutefois, il n’a pas été établi que l’administration du baclofène par voie orale ou entérale soit suffisante pour empêcher la progression des symptômes de sevrage au baclofène.

Insuffisance rénale

Après administration orale de baclofène, des atteintes neurologiques sévères ont été décrites chez des patients atteints d’insuffisance rénale. La prudence est donc de rigueur lors de l’administration de baclofène intrathécal chez des patients atteints d’insuffisance rénale.

Patients âgés (> 65 ans)

Les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets indésirables du baclofène oral pendant la phase de détermination de la dose et cela pourrait être également applicable au baclofène intrathécal.

Scoliose

Le développement d’une scoliose ou l’aggravation d’une scoliose existante ne peut être exclu chez un nombre limité de patients sous SPACYR. Pendant le traitement par SPACYR, le patient doit être surveillé afin de détecter l’apparition de signes de scoliose.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Cependant, si Gablofen est dilué dans une solution de chlorure de sodium, la teneur en sodium sera plus élevée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

L’expérience disponible concernant l’utilisation de baclofène intrathécal en association avec des médicaments systémiques est trop limitée pour permettre de prédire les interactions médicamenteuses spécifiques ; il a toutefois été suggéré que la faible exposition systémique au baclofène observée après administration intrathécale pourrait réduire le risque d’interactions pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2).

Dans la mesure du possible, le traitement avec les antispastiques oraux concomitants doit être arrêté afin d’éviter un surdosage potentiel ou des interactions indésirables, de préférence avant l’instauration de la perfusion de baclofène et sous surveillance médicale stricte. Une réduction ou un arrêt brutal du traitement antispastique concomitant doit être évité au cours d’un traitement chronique par le baclofène.

Alcool et autres substances agissant sur le SNC

L’administration concomitante de baclofène et d’autres médicaments ayant un effet suppresseur sur les fonctions du système nerveux central (p. ex., analgésiques, neuroleptiques, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques) peut amplifier l’action du baclofène. La consommation concomitante d’alcool doit en particulier être évitée car les interactions avec l’alcool sont aléatoires.

Antidépresseurs tricycliques

L’administration concomitante du baclofène oral et de certains médicaments spécifiques pour le traitement de la dépression (antidépresseurs tricycliques) est susceptible d’accroître les effets et induire un important relâchement musculaire. Il convient de prendre en compte le risque d’interaction lors de l’administration concomitante de baclofène et d’antidépresseurs tricycliques.

Antihypertenseurs

Comme l’utilisation concomitante du baclofène oral et de médicaments antihypertenseurs est susceptible d’accentuer la baisse de la pression artérielle, il peut s’avérer nécessaire de surveiller la pression artérielle. Si nécessaire, la posologie du médicament antihypertenseur doit être réduite.

Lévodopa/inhibiteur de la dopa-décarboxylase

Lors de l’utilisation concomitante du baclofène oral et de lévodopa/inhibiteur de la dopa-décarboxylase, il existe un risque d’augmentation des effets indésirables tels que les hallucinations visuelles, les états de confusion, les céphalées et les nausées. Une aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson a également été signalée. La prudence est de rigueur lors de l’utilisation du baclofène intrathécal chez des patients traités par lévodopa/inhibiteur de la dopa-décarboxylase.

Morphine

L’utilisation combinée de morphine et de baclofène intrathécal a provoqué de l’hypotension chez un patient.

On ne peut exclure la survenue de troubles respiratoires et de troubles du SNC. Par conséquent, il convient de garder à l’esprit l’augmentation du risque d’apparition de ces troubles lors de l’administration concomitante avec des opiacés ou des benzodiazépines.

Anesthésiques

L’utilisation concomitante du baclofène intrathécal et d’anesthésiques généraux (p. ex., fentanyl, propofol) peut augmenter le risque de troubles cardiaques et de crises convulsives. Il convient donc d’être prudent lors de l’administration d’anesthésiques chez des patients traités par le baclofène intrathécal.

A ce jour, aucune information n’est disponible concernant l’administration concomitante du baclofène et d’autres médicaments administrés par voie intrathécale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il existe des peu de données sur l’utilisation du baclofène intrathécal chez la femme enceinte. Après administration intrathécale, de faibles quantités de baclofène sont détectées dans le plasma maternel (voir rubrique 5.2). Le baclofène traversant la barrière placentaire, il a été mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le baclofène ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf si le bénéfice attendu chez la mère est supérieur aux risques éventuels pour l’enfant.

Allaitement

Le baclofène est excrété dans le lait maternel, mais les concentrations atteintes ne devraient pas être cliniquement pertinentes étant donnée la faible concentration plasmatique du baclofène chez les mères traitées par le baclofène intrathécal. SPACYR peut être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Les études réalisées chez l’animal ont mis en évidence qu’un effet délétère du baclofène intrathécal sur la fertilité est improbable (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être considérablement altérée au cours du traitement par le baclofène intrathécal. La consommation d’alcool amplifie ce phénomène.

Des effets dépresseurs sur le système nerveux central (SNC), tels que des somnolences et une sédation, ont été signalés chez certains patients sous baclofène intrathécal. Les autres effets signalés comprennent l’ataxie, les hallucinations, la diplopie et les symptômes de sevrage.

Chez les patients traités par le baclofène intrathécal, l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines complexes doit être régulièrement évaluée par le médecin traitant.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables sont classés par fréquence, du plus fréquent au moins fréquent, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent :	Manque d’appétit.
Peu fréquent :	Déshydratation.
Affections psychiatriques
Fréquent :	Dépression, confusion, désorientation, agitation, anxiété.
Peu fréquent :	Pensées suicidaires, tentative de suicide, paranoïa, hallucinations, dysphorie, euphorie.
Affections du système nerveux
Très fréquent :		Somnolences.
Fréquent :		Convulsion, léthargie, dysarthrie, céphalée, paresthésie, insomnies, sédation, sensations vertigineuses. Les convulsions et céphalées sont plus fréquentes chez les patients atteints de spasticité d’origine cérébrale.
Peu fréquent :		Ataxie, hypothermie, troubles de la mémoire, nystagmus.
Affections oculaires
Fréquent :		Troubles de l’accommodation avec vision floue ou diplopie.
Affections cardiaques
Peu fréquent :		Bradycardie.
Affections vasculaires
Fréquent :		Hypotension orthostatique.
Peu fréquent :		Thrombose veineuse profonde, hypertension, bouffées vasomotrices, pâleur.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :		Dépression respiratoire, pneumonie d’aspiration, dyspnée, bradypnée.
Affections gastro-intestinales
Fréquent :		Vomissements, constipation, diarrhée, nausées, sécheresse de la bouche, hypersécrétion salivaire. Les nausées et vomissements sont plus fréquents chez les patients atteints de spasticité d’origine cérébrale.
Peu fréquent :		Iléus, hypogueusie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :		Urticaire, prurit.
Peu fréquent :		Alopécie, hyperhidrose, dysphagie.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent :		Hypotonie.
Fréquent :		Hypertonie.
Fréquence indéterminée :		Scoliose.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :		Rétention urinaire, incontinence urinaire. La rétention urinaire est plus fréquente chez les patients atteints de spasticité d’origine cérébrale.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent :		Dysfonctionnement sexuel.
Fréquence indéterminée :		Dysfonctionnement érectile.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent :		Œdème périphérique, œdème de la face, douleur, pyrexie, frissons, asthénie.
Rare :		Symptômes de sevrage engageant le pronostic vital à la suite d’une interruption brutale de l’administration du médicament.

Il n’est pas toujours possible d’établir de façon fiable le lien de causalité entre les effets indésirables observés et l’administration intrathécale du baclofène dans la mesure où certains des effets indésirables observés peuvent également être des symptômes de la maladie sous-jacente. Les effets indésirables particulièrement fréquents, tels que les sensations vertigineuses, les étourdissements, les somnolences, les céphalées, les nausées, les chutes de la pression artérielle et la faiblesse musculaire, sont habituellement imputables au médicament.

Les crises convulsives, les céphalées, les nausées, les vomissements et la rétention urinaire sont plus fréquents chez les patients atteints de spasticité d’origine cérébrale que chez les patients atteints de spasticité d’origine médullaire.

Des kystes ovariens ont été détectés par palpation chez environ 5 % des patientes atteintes de sclérose en plaques et traitées par le baclofène oral durant au moins 1 an. Dans la plupart des cas, ces kystes ont disparu spontanément alors que les patientes continuaient de recevoir le médicament. Il est établi que des kystes ovariens peuvent apparaître spontanément parmi une certaine proportion de la population féminine en bonne santé.

Effets indésirables dus au système de perfusion

Les effets en question peuvent comprendre : apparition d’une zone inflammatoire à l’extrémité du cathéter, déplacement/plicature/rupture (déchirure) du cathéter avec complications éventuelles, infection au site d’implantation, méningite, septicémie, sérome et hématome au niveau de la poche de la pompe avec risque éventuel d’inflammation, défaillance de la pompe et fuite de LCR, ainsi que perforation cutanée à long terme, et surdosage ou sous-dosage dus à une manipulation incorrecte, un lien de causalité avec le baclofène ne pouvant être exclu dans certains cas (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Dès les premiers signes de surdosage au baclofène intrathécal, le patient ambulatoire doit être hospitalisé.

Les éventuels signes et symptômes de surdosage doivent être attentivement surveillés pendant toute la durée du traitement, et tout particulièrement au cours de la phase de test initiale et la phase de détermination de la dose, mais également lors de la reprise de l’administration du baclofène après une interruption du traitement.

L’apparition des signes de surdosage peut être soudaine ou insidieuse.

Un surdosage peut se produire, par exemple, si le contenu du cathéter passe accidentellement dans l’espace intrathécal lors de la vérification de la perméabilité ou du positionnement du cathéter. Des erreurs de programmation, une augmentation de dose trop rapide, l’administration concomitante de baclofène oral ou un dysfonctionnement de la pompe représentent d’autres causes possibles de surdosage.

Dans un cas, un patient adulte a présenté des signes de surdosage sévère (coma) après l’injection d’une dose unique de 25 microgrammes de baclofène par voie intrathécale.

Symptômes de surdosage : hypotonie musculaire excessive, étourdissements, sensations vertigineuses, somnolences, sédation, convulsions, perte de connaissance, hypothermie, hypersalivation, nausées et vomissements.

Une dépression respiratoire, une apnée et un coma surviennent en cas de surdosage majeur. Des crises convulsives peuvent apparaitre lors de l’augmentation de la dose ou, plus fréquemment, lors de la phase de convalescence suite à un surdosage.

Traitement

Il n’existe aucun antidote spécifique pour le traitement d’un surdosage au baclofène. En règle générale, les mesures suivantes doivent être mises en place :

· La solution de baclofène intrathécal résiduelle doit être retirée de la pompe dès que possible.

· Les patients présentant une dépression respiratoire doivent être intubés, si nécessaire, jusqu’à élimination du baclofène.

· Si la ponction lombaire n’est pas contre-indiquée, il est possible d’aspirer 30 à 40 mL de LCR au stade précoce de l’intoxication afin de réduire la concentration de baclofène dans le LCR.

· Maintien de la fonction cardiovasculaire.

En cas de spasmes, du diazépam doit être administré avec vigilance par voie intraveineuse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : système musculo-squelettique ; myorelaxants à action centrale ; autres agents à action centrale. Code ATC : M03BX01

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action précis du baclofène comme médicament myorelaxant et antispastique n’est pas entièrement connu. Le baclofène inhibe la transmission du réflexe monosynaptique aussi bien que polysynaptique dans la moelle épinière en stimulant les récepteurs de GABA_B. Le baclofène est un analogue chimique du neurotransmetteur inhibiteur GABA (acide gamma-aminobutyrique).

Le baclofène n’agit pas sur la transmission neuromusculaire. Le baclofène exerce un effet antinociceptif. Lors de maladies neurologiques s’accompagnant de spasmes des muscles squelettiques, les propriétés du baclofène se manifestent non seulement sous la forme d’une action bénéfique sur les contractions réflexes du muscle mais également par une réduction notable de l’intensité des spasmes douloureux et du clonus. Le baclofène améliore la mobilité des patients, leur assure une plus grande autonomie, et facilite la kinésithérapie. Chez l’être humain, comme chez l’animal, il a été montré que le baclofène a des effets dépresseurs généraux sur le système nerveux central, provoquant une sédation, des somnolences et une dépression respiratoire et cardiovasculaire. De plus, un effet inhibiteur dose-dépendant a été démontré sur la fonction érectile masculine, en raison de la stimulation du récepteur GABA_B.

Bolus intrathécal

Le médicament commence généralement à agir une demi-heure à une heure après administration d’un bolus intrathécal. L’effet spasmolytique maximal se manifeste environ 4 heures après administration et cet effet persiste durant 4 à 8 heures. Le délai d’action, la réponse maximale et la durée d’action peuvent varier d’un patient à l’autre en fonction de la dose et de la sévérité des symptômes, ainsi que de la méthode et de la vitesse de l’administration du médicament.

Perfusion continue

L’effet antispastique du baclofène intrathécal apparait 6 à 8 heures après l’instauration de la perfusion continue. L’effet maximal est atteint dans un délai de 24 à 48 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La voie d’administration intrathécale et le ralentissement de la circulation du LCR doivent être prises en compte lors de l’interprétation des paramètres cinétiques suivants :

Absorption

La perfusion directe dans l’espace sous-arachnoïdien du rachis permet d’éviter le processus d’absorption et permet l’accès direct aux sites des récepteurs dans la corne postérieure de la moelle épinière.

L’introduction du baclofène directement dans l’espace intrathécal permet d’atteindre des concentrations efficaces dans le SNC, avec des concentrations plasmatiques au moins 100 fois inférieures à celles observées après administration orale.

Distribution

Après administration intrathécale unique sous forme d’un bolus/perfusion à court terme, le volume de distribution, calculé d’après la concentration dans le LCR, est compris entre 22 et 157 mL. La valeur moyenne d’environ 75 mL correspond approximativement au volume du LCR chez l’être humain, ce qui confirme le volume de distribution principal du baclofène.

Lors de la perfusion intrathécale continue de doses journalières de 50 à 1 200 microgrammes, des concentrations à l’équilibre de baclofène de 130 à 1 240 nanogrammes/mL dans le LCR de la région lombaire sont atteintes en 1 à 2 jour(s).

Lors de la perfusion intrathécale continue de doses journalières de 95 à 190 microgrammes, à l’état d’équilibre, un gradient de concentration de baclofène variant entre1,8/1 et 8,7/1 (moyenne = 4/1) s’établit entre le LCR lombaire et le LCR des citernes sous-arachnoïdiennes. Ceci est important sur le plan clinique car la spasticité des extrémités inférieures peut être traitée efficacement sans produire d’effets importants sur les membres supérieurs, tout en limitant les effets indésirables au niveau du système nerveux central dus à l’effet du médicament sur les centres cérébraux.

Les concentrations plasmatiques de baclofène dans le cadre d’une perfusion intrathécale aux doses utilisées dans la pratique clinique sont inférieures à 5 nanogrammes/mL (≤ 10 nanogrammes/mL chez les enfants) et sont donc inférieures aux seuils de quantification analytique. Lors de la perfusion intrathécale, les concentrations plasmatiques ne dépassent pas 5 nanogrammes/mL, ce qui confirme que le baclofène ne franchit que lentement la barrière hémato-encéphalique.

Élimination

Après administration unique intrathécale sous forme d’un bolus /perfusion à court terme de 50 à 135 microgrammes de baclofène, la demi-vie d’élimination dans le LCR est comprise entre 1 et 5 heure(s). Après l’injection d’un bolus unique comme après la perfusion continue dans l’espace sous-arachnoïdien à l’aide d’une pompe implantée, la clairance moyenne dans le LCR est d’environ 30 mL/heure (ce qui correspond au cycle de renouvellement physiologique du LCR).

Par conséquent, la quantité de baclofène perfusée en 24 heures est presque totalement éliminée du LCR sur cette même période. L’élimination systémique du baclofène se fait presque entièrement par voie rénale sous forme inchangée. Le métabolite (bêta-(p-chlorophényl)-gamma-acide hydroxybutyrique) qui se forme en faibles quantités dans le foie par désamination oxydative est inactif. Les études menées suggèrent que le baclofène n’est pas métabolisé dans le LCR. Les autres voies d’élimination ne sont pas jugées significatives conformément aux informations disponibles à ce jour.

Les études effectuées chez l’animal montrent clairement que la substance active s’accumule dans le LCR suite à l’administration de doses élevées. La pertinence clinique de cette observation et les éventuelles conséquences n’ont pas été évaluées.

Patients âgés

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible concernant l’administration de baclofène intrathécal chez les patients âgés. Les données relatives à l’administration d’une dose unique de la formulation orale suggèrent que l’élimination du médicament est plus lente chez les patients âgés que chez les jeunes adultes, cependant l’exposition systémique au baclofène demeure similaire. L’extrapolation de ces résultats dans le cadre d’administration de doses répétées suggère qu’il n’existe aucune différence pharmacocinétique significative entre les jeunes adultes et les patients âgés.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques, les concentrations plasmatiques correspondantes sont inférieures ou égales à 10 nanogrammes/mL.

Insuffisance hépatique

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible concernant l’administration du baclofène chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Cependant, dans la mesure où le foie ne joue pas un rôle important dans l’élimination du baclofène, il est improbable que les propriétés pharmacocinétiques du médicament soient altérées de façon cliniquement significative chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible concernant l’administration du baclofène chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Étant donné que le baclofène est principalement éliminé sous forme inchangée par les reins, une accumulation de la substance active inchangée ne peut être exclue chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Tolérance locale

Les études histologiques effectuées dans le cadre de la perfusion intrathécale continue de baclofène chez le rat (2 ‑ 4 semaines) et le chien (2 ‑ 4 mois) n’ont révélé aucun signe de réaction ou d’inflammation locales dues au baclofène.

Après 3 mois de perfusion intrathécale chez le mouton, une légère masse inflammatoire a été observée lors de l’examen histopathologique, sans manifestations cliniques consécutives.

Génotoxicité et cancérogenèse

Les tests de génotoxicité in vivo et in vitro n’ont mis en évidence aucun effet mutagène.

Une étude de 2 ans chez le rat (par voie orale) a montré que le baclofène n’avait pas d’effet cancérogène. Cette étude a montré une augmentation dose-dépendante de l’incidence de kystes ovariens et une augmentation moins marquée de l’incidence de l’hypertrophie et/ou d’hémorragie des glandes surrénales. La pertinence clinique de ces observations n’est pas connue.

Toxicité sur la reproduction

Le baclofène n’a eu aucun effet sur la fertilité des rates. Les effets éventuels sur la fertilité des mâles n’ont pas été évalués. Le baclofène n’a pas été tératogène chez la souris, le rat et le lapin à des doses correspondant à au moins 125 fois la dose intrathécale maximale en mg/kg. Il a été montré que le baclofène administré par voie orale augmentait l’incidence des omphalocèles (hernies ventrales) chez les fœtus de rats ayant reçu environ 500 fois la dose intrathécale maximale exprimée en mg/kg. Cette anomalie n’a pas été constatée chez la souris ou le lapin.

Un retard de croissance fœtale (ossification) a été associé au baclofène oral à des doses entraînant également une toxicité maternelle chez le rat et le lapin. Le baclofène a provoqué un élargissement de l’arc vertébral chez les fœtus de rats à dose intra-péritonéale élevée.

Il est improbable que le baclofène intrathécal ait des effets délétères sur le développement prénatal ou postnatal d’après les études par voie orale chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium.

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Il a été montré que le glucose est incompatible avec le baclofène, une réaction chimique se produisant entre les deux substances.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Seringues préremplies transparentes et incolores en verre de type I (Ph. Eur.). Les bouchons sont constitués de caoutchouc halobutyle. Chaque seringue est conditionnée dans un blister en plastique (conditionnement intermédiaire).

Présentation

1 seringue préremplie de 20 mL.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Chaque seringue préremplie est à usage unique strict.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

La solution et son trajet sont stériles ; l’extérieur de la seringue n’est pas stérile.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PIRAMAL CRITICAL CARE B.V.

ROUBOSLAAN 32 (GROUND FLOOR),

2252 TR,

VOORSCHOTEN,

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 143 7 9 : 1 seringue(s) préremplie(s) en verre de 20 mL.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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