ANSM - Mis à jour le : 14/11/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

RIVAROXABAN EG 15 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Rivaroxaban........................................................................................................................... 15 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 43 mg de lactose (sous forme monohydratée), voir rubrique 4.4.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé (comprimé)

Comprimés pelliculés de couleur rouge, ronds, biconvexes, d'environ 6 mm de diamètre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Adultes

Prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et des embolies systémiques chez les patients adultes atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque, tels que : insuffisance cardiaque congestive, hypertension artérielle, âge ≥ 75 ans, diabète, antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire.

Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), et prévention des récidives de TVP et d’EP chez l’adulte (voir rubrique 4.4 pour les patients présentant une EP hémodynamiquement instable).

Population pédiatrique

Traitement des événements thromboemboliques veineux (ETEV) et prévention des récidives sous forme d’ETEV chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans et pesant entre 30 et 50 kg, après au moins 5 jours d’anticoagulation initiale par voie parentérale.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Prévention des AVC et des embolies systémiques chez les adultes

La dose recommandée, qui est également la dose maximale recommandée, est de 20 mg en une seule prise par jour.

Le traitement par RIVAROXABAN EG doit être poursuivi aussi longtemps que le bénéfice en termes de prévention des AVC et des embolies systémiques prévaut sur le risque de saignement (voir rubrique 4.4).

En cas d’oubli d’une dose de RIVAROXABAN EG, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre son traitement normalement dès le lendemain, à la dose quotidienne recommandée. La dose ne doit pas être doublée un même jour pour compenser une dose oubliée.

Traitement des TVP, traitement des EP et prévention des récidives de TVP et d’EP chez les adultes

La dose recommandée pour le traitement initial des TVP ou des EP en phase aiguë est de deux prises par jour de 15 mg pendant les trois premières semaines, puis de 20 mg en une seule prise par jour pour la poursuite du traitement et la prévention des récidives de TVP et d’EP.

Un traitement de courte durée (minimum 3 mois) doit être envisagé chez les patients présentant une TVP ou une EP provoquée par des facteurs de risque majeurs transitoires (c.-à-d. une intervention chirurgicale majeure récente ou un traumatisme). Une durée de traitement plus longue doit être envisagée chez les patients présentant une TVP ou une EP provoquée sans lien avec des facteurs de risque majeurs transitoires, une TVP ou une EP non provoquée, ou des antécédents de récidives de TVP ou d’EP.

Lorsqu’une prévention prolongée des récidives de TVP et d’EP est indiquée (à l’issue d’un traitement d’au moins 6 mois pour les TVP et les EP), la dose recommandée est de 10 mg en une prise quotidienne. Chez les patients pour lesquels le risque de récidives de TVP ou d’EP est jugé élevé, par exemple en présence de comorbidités complexes ou lorsqu’une récidive de TVP ou d’EP s’est produite au cours d’une prévention prolongée avec RIVAROXABAN EG 10 mg en une prise quotidienne, la dose de 20 mg de RIVAROXABAN EG en une prise quotidienne doit être envisagée.

La durée du traitement et la dose sélectionnée doivent être définies au cas par cas après évaluation approfondie du bénéfice du traitement par rapport au risque de saignement (voir rubrique 4.4).

Afin d’accompagner le changement de dose de 15 mg à 20 mg après le Jour 21, un kit d’initiation pour les 4 premières semaines de traitement par RIVAROXABAN EG pour le traitement des TVP et des EP est disponible.

En cas d’oubli d’une dose pendant la phase de traitement à deux prises par jour de 15 mg (Jours 1–21), le patient doit prendre immédiatement RIVAROXABAN EG afin d’assurer une prise de 30 mg de RIVAROXABAN EG par jour. Dans ce cas, il est possible de prendre simultanément deux comprimés de 15 mg. Le patient doit ensuite poursuivre son traitement normalement dès le lendemain, à la dose recommandée de deux prises par jour de 15 mg.

En cas d’oubli d’une dose pendant la phase de traitement à un comprimé par jour, le patient doit prendre immédiatement RIVAROXABAN EG et poursuivre son traitement normalement dès le lendemain, à la dose recommandée. La dose ne doit pas être doublée le même jour pour compenser une dose oubliée.

Traitement des ETEV et prévention des récidives sous forme d’ETEV chez les enfants et les adolescents

Le traitement par RIVAROXABAN EG chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans doit être instauré après au moins 5 jours d’anticoagulation initiale par voie parentérale (voir rubrique 5.1).

Pour les enfants et les adolescents, la dose est calculée en fonction du poids corporel :

· Poids corporel de 30 à 50 kg : une dose de 15 mg de rivaroxaban une fois par jour est recommandée. Il s’agit de la dose quotidienne maximale.

· Poids corporel de 50 kg ou plus : une dose de 20 mg de rivaroxaban une fois par jour est recommandée. Il s’agit de la dose quotidienne maximale.

· Pour les patients dont le poids corporel est inférieur à 30 kg, se reporter au résumé des caractéristiques du produit du rivaroxaban sous forme de granulés pour suspension buvable.

Le poids de l’enfant doit être surveillé et la dose régulièrement réévaluée afin de s’assurer du maintien de la dose thérapeutique. Les ajustements posologiques doivent être effectués uniquement sur la base de changements du poids corporel.

Chez les enfants et les adolescents, le traitement doit être poursuivi pendant au moins 3 mois. Le traitement peut être prolongé jusqu’à 12 mois si cela s’avère cliniquement nécessaire.

Aucune donnée n’est disponible chez les enfants pour étayer une réduction de la dose après 6 mois de traitement. Le rapport bénéfice/risque d’une poursuite du traitement au-delà de 3 mois doit être évalué au cas par cas en tenant compte du risque de récidive de thrombose par rapport au risque de saignement éventuel.

En cas d’oubli d’une dose, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible après s’en être rendu compte, mais uniquement s’il s’agit du même jour que l’oubli. Si cela n’est pas possible, le patient doit sauter la dose en question et poursuivre en prenant la dose suivante, conformément à ce qui a été prescrit. Le patient ne doit pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.

Relais des anti-vitamine K (AVK) par RIVAROXABAN EG

· Prévention des AVC et des embolies systémiques : le traitement par AVK doit être interrompu. Le traitement par RIVAROXABAN EG doit être instauré une fois que le rapport international normalisé (INR) est ≤ 3,0.

· Traitement d’une TVP, d’une EP et prévention des récidives chez les adultes ; traitement des ETEV et prévention des récidives chez les patients pédiatriques : le traitement par AVK doit être interrompu. Le traitement par RIVAROXABAN EG doit être instauré une fois que l’INR est ≤ 2,5.

Lors du passage des AVK à RIVAROXABAN EG, les valeurs de l’INR seront faussement élevées suite à la prise de RIVAROXABAN EG. L’INR ne convient pas pour mesurer l’activité anticoagulante de RIVAROXABAN EG et ne doit donc pas être utilisé (voir rubrique 4.5).

Relais de RIVAROXABAN EG par les anti-vitamine K (AVK)

Il existe un risque d’anticoagulation inadéquate lors du relais de RIVAROXABAN EG par les AVK.

Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors du relais par un autre anticoagulant. Il est à noter que RIVAROXABAN EG peut contribuer à l’élévation de l’INR.

En cas de relais de RIVAROXABAN EG par un AVK, l’AVK doit être administré conjointement jusqu’à ce que l’INR soit ≥ 2,0.

Lors des deux premiers jours du relais, l’AVK doit être utilisé à sa posologie initiale standard, puis la posologie doit être adaptée sur la base des mesures de l’INR. Lorsque les patients reçoivent simultanément RIVAROXABAN EG et l’AVK, l’INR doit être mesuré à partir de 24 heures après la dernière dose de RIVAROXABAN EG et avant la dose suivante. Une fois le traitement par RIVAROXABAN EG interrompu, des mesures fiables de l’INR ne peuvent être obtenues que 24 heures après la dernière dose (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Patients pédiatriques

Les enfants qui passent de RIVAROXABAN EG à un AVK doivent poursuivre RIVAROXABAN EG pendant 48 heures après la première dose d’AVK. Après 2 jours de co-administration, l’INR doit être mesuré avant la dose suivante prévue de RIVAROXABAN EG. Il est conseillé de poursuivre la co-administration de RIVAROXABAN EG et d’AVK jusqu’à ce que la valeur de l’INR soit ≥ 2,0. Une fois que RIVAROXABAN EG a été arrêté, l’INR peut être mesuré de manière fiable 24 heures après la dernière dose (voir ci-dessus et rubrique 4.5).

Relais des anticoagulants parentéraux par RIVAROXABAN EG

Chez les patients adultes et pédiatriques recevant un anticoagulant parentéral, arrêter l’anticoagulant parentéral et instaurer le traitement par RIVAROXABAN EG 0 à 2 heures avant l’heure à laquelle l’administration suivante du médicament parentéral (héparines de bas poids moléculaire, par exemple) aurait été prévue ou au moment de l’arrêt du médicament parentéral en cas d’administration continue (héparine non fractionnée intraveineuse, par exemple).

Relais de RIVAROXABAN EG par les anticoagulants parentéraux

Arrêter RIVAROXABAN EG et administrer la première dose d’anticoagulant parentéral à l’heure à laquelle la dose suivante de RIVAROXABAN EG aurait dû être prise.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Adultes

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les données cliniques sont limitées mais révèlent une augmentation significative des concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Chez ces patients, RIVAROXABAN EG doit donc être utilisé avec prudence. L'utilisation n’est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 mL/min) ou sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les posologies recommandées sont les suivantes :

· Pour la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire, la dose recommandée est de 15 mg en une seule prise par jour (voir rubrique 5.2).

· Pour le traitement des TVP, le traitement des EP et la prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP : les patients doivent être traités par deux prises par jour de 15 mg pendant les 3 premières semaines. Ensuite, lorsque la dose recommandée est de 20 mg en une seule prise par jour, une diminution de la dose de 20 mg en une seule prise par jour à la dose de 15 mg en une seule prise par jour doit être envisagée si le risque de saignement du patient prévaut sur le risque de récidives de TVP et d’EP. La dose de 15 mg est recommandée sur la base du modèle pharmacocinétique et n’a pas été étudiée dans cette situation clinique (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2).

Dans les cas où la dose recommandée est de 10 mg en une seule prise par jour, aucun ajustement posologique par rapport à la dose recommandée n’est nécessaire.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 mL/min) (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

· Enfants et adolescents présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire de 50 à 80 mL/min/1,73 m²) : aucun ajustement posologique n’est nécessaire, selon les données disponibles chez les adultes et les données limitées disponibles chez les patients pédiatriques (voir rubrique 5.2).

· Enfants et adolescents présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (débit de filtration glomérulaire < 50 mL/min/1,73 m²) : RIVAROXABAN EG n’est pas recommandé car aucune donnée clinique n’est disponible (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

RIVAROXABAN EG est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris chez les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Aucune donnée clinique n’est disponible chez les enfants présentant une insuffisance hépatique.

Population âgée

Aucun ajustement posologique (voir rubrique 5.2).

Poids corporel

Aucun ajustement posologique pour les adultes (voir rubrique 5.2).

Pour les patients pédiatriques, la dose est déterminée en fonction du poids corporel.

Sexe

Aucun ajustement posologique (voir rubrique 5.2).

Patients bénéficiant d’une cardioversion

RIVAROXABAN EG peut être instauré ou poursuivi chez des patients susceptibles de bénéficier d’une cardioversion.

Pour la cardioversion guidée par échocardiographie transoesophagienne (ETO) chez des patients n’ayant pas été traités auparavant par anticoagulants, le traitement par RIVAROXABAN EG doit être débuté au moins 4 heures avant la cardioversion afin d’assurer une anticoagulation adéquate (voir rubriques 5.1 et 5.2). Avant la cardioversion et pour tous les patients, il convient de s’assurer que le patient a bien pris RIVAROXABAN EG conformément à ce qui a été prescrit. Les décisions relatives à l’instauration et à la durée de traitement doivent prendre en compte les recommandations en vigueur sur le traitement anticoagulant des patients bénéficiant d’une cardioversion.

Patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui bénéficient d’une ICP (intervention coronaire percutanée) avec pose de stent

Il existe une expérience limitée sur l’utilisation du rivaroxaban à une dose réduite de 15 mg une fois par jour (ou de 10 mg de rivaroxaban une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée [clairance de la créatinine de 30 à 49 mL/min]), en complément d’un inhibiteur du récepteur P2Y12 pour une durée maximale de 12 mois chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui requièrent une anticoagulation orale et qui bénéficient d’une ICP avec pose de stent (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du rivaroxaban chez les enfants âgés de 0 à < 18 ans n’ont pas été établies dans l’indication de prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire. Aucune donnée n’est disponible. L’utilisation du rivaroxaban n’est donc pas recommandée chez les enfants âgés de moins de 18 ans dans des indications autres que le traitement des ETEV et la prévention des récidives sous forme d’ETEV.

Mode d’administration

Adultes

RIVAROXABAN EG doit être administré par voie orale.

Les comprimés doivent être pris au cours des repas (voir rubrique 5.2).

Ecrasement des comprimés

Pour les patients qui sont dans l’incapacité d’avaler les comprimés entiers, le comprimé de RIVAROXABAN EG peut être écrasé et mélangé à de l’eau ou de la compote de pommes, immédiatement avant utilisation, pour être administré par voie orale. L’administration des comprimés pelliculés écrasés de 15 mg ou 20 mg de RIVAROXABAN EG doit être immédiatement suivie par une prise d’aliments.

Le comprimé écrasé peut également être administré au moyen d’une sonde gastrique (voir rubriques 5.2 et 6.6).

Enfants et adolescents pesant entre 30 et 50 kg

RIVAROXABAN EG est pour usage par voie orale.

Il doit être conseillé au patient d’avaler le comprimé avec du liquide. Il doit également être pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être pris à intervalles d’environ 24 heures.

Dans le cas où le patient recrache immédiatement la dose ou s’il vomit dans les 30 minutes après avoir reçu la dose, une nouvelle dose doit être administrée. Cependant, si le patient vomit plus de 30 minutes après la dose, la dose ne doit pas être réadministrée et la dose suivante doit être prise comme prévu.

Le comprimé ne doit pas être divisé dans le but de n’administrer qu’une partie du comprimé.

Ecrasement des comprimés

Pour les patients qui ne sont pas capables d’avaler les comprimés entiers, le rivaroxaban sous forme de granulés pour suspension buvable doit être utilisé.

Si la suspension buvable n’est pas immédiatement disponible, lorsque des doses de 15 mg ou de 20 mg de rivaroxaban sont prescrites, celles-ci peuvent être préparées en écrasant le comprimé de 15 mg ou de 20 mg et en le mélangeant avec de l’eau ou de la compote de pomme juste avant l’utilisation et l’administration par voie orale.

Le comprimé écrasé peut également être administré par sonde naso-gastrique ou sonde de gastrostomie (voir rubriques 5.2 et 6.6).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Saignement évolutif cliniquement significatif.

Lésion ou maladie, si considérée comme étant à risque significatif de saignement majeur. Cela peut comprendre : ulcération gastro-intestinale en cours ou récente, présence de tumeurs malignes à haut risque de saignement, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrismes vasculaires ou anomalies vasculaires majeures intrarachidiennes ou intracérébrales.

Traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple, héparine non-fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc), dérivés de l’héparine (fondaparinux, etc), anticoagulants oraux (warfarine, dabigatran étexilate, apixaban, etc) sauf dans des circonstances spécifiques de relais de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2) ou en cas d’administration d’HNF aux doses nécessaires pour le maintien de la perméabilité d’un cathéter central veineux ou artériel (voir rubrique 4.5).

Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C (voir rubrique 5.2).

Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Comme pour tout traitement anticoagulant, une surveillance clinique est recommandée pendant toute la durée du traitement.

Risque hémorragique

Comme avec les autres anticoagulants, les patients traités par rivaroxaban doivent être surveillés étroitement à la recherche de tout signe de saignement.

Le rivaroxaban doit être utilisé avec prudence dans les situations présentant un risque hémorragique accru. Le traitement par rivaroxaban doit être interrompu en cas d’hémorragie sévère (voir rubrique 4.9).

Au cours des études cliniques, des saignements des muqueuses (c.-à-d., épistaxis, saignement gingival, gastro-intestinal, génito-urinaire, dont des saignements vaginaux anormaux ou une augmentation des saignements menstruels) et des anémies ont été observés de manière plus fréquente durant le traitement au long cours par rivaroxaban par rapport au traitement par AVK. Si nécessaire, des dosages de l’hémoglobine/des mesures de l’hématocrite pourraient permettre de détecter un saignement occulte et d’évaluer la pertinence clinique d’un saignement manifeste, en complément d’une surveillance clinique appropriée.

Plusieurs sous-groupes de patients, comme détaillés ci-dessous, présentent un risque majoré de saignement. Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche de signes et de symptômes de complications hémorragiques et d’anémie après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.8).

Toute chute inexpliquée du taux d’hémoglobine ou de la pression artérielle doit amener à rechercher la présence de saignement.

Bien que le traitement par rivaroxaban ne nécessite pas de surveillance biologique de routine, la mesure des concentrations plasmatiques du rivaroxaban à l’aide de tests quantitatifs anti-facteur Xa étalonnés peut être utile dans des situations exceptionnelles pour lesquelles la connaissance de l’exposition au rivaroxaban peut aider à la décision clinique, comme dans le cas d’un surdosage ou d’une intervention chirurgicale en urgence (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Population pédiatrique

Il existe peu de données chez les enfants présentant des thromboses des veines et des sinus cérébraux et ayant une infection du SNC (voir rubrique 5.1). Le risque de saignement doit être évalué attentivement avant et pendant le traitement par rivaroxaban.

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale sévère chez des patients adultes (clairance de la créatinine < 30 mL/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban peuvent être augmentées de manière significative (d’un facteur 1,6 en moyenne), ce qui peut majorer le risque de saignement.

Le rivaroxaban doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 15 et 29 mL/min. L’utilisation du rivaroxaban n’est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min (voir rubriques 4.2 et 5.2).

RIVAROXABAN EG doit être utilisé avec prudence chez les patients insuffisants rénaux recevant de façon concomitante d’autres médicaments augmentant les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (voir rubrique 4.5).

RIVAROXABAN EG n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (débit de filtration glomérulaire < 50 mL/min/1,73 m²) car aucune donnée clinique n’est disponible.

Interaction avec d’autres médicaments

L’utilisation du rivaroxaban n’est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par un antifongique azolé (tel que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole et le posaconazole) ou un inhibiteur de la protéase du VIH (ritonavir, par exemple). Ces substances actives sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp) et peuvent donc augmenter les concentrations plasmatiques du rivaroxaban à un niveau cliniquement significatif (d’un facteur 2,6 en moyenne), ce qui peut majorer le risque de saignement. Aucune donnée clinique n’est disponible chez les enfants recevant, de façon concomitante, un traitement systémique par de puissants inhibiteurs du CYP 3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.5).

Une attention particulière est nécessaire chez les patients traités simultanément par des médicaments modifiant l’hémostase, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l’acide acétylsalicylique et les antiagrégants plaquettaires ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Chez les patients à risque de maladie ulcéreuse gastro-intestinale, un traitement prophylactique approprié peut être envisagé (voir rubrique 4.5).

Autres facteurs de risque hémorragique

Comme les autres médicaments antithrombotiques, le rivaroxaban n’est pas recommandé chez les patients présentant un risque accru de saignement, notamment dans les cas suivants :

· syndromes hémorragiques congénitaux ou acquis,

· hypertension artérielle sévère non contrôlée,

· maladie gastro-intestinale sans ulcération active pouvant potentiellement entraîner des complications hémorragiques (par exemple, maladie inflammatoire chronique des intestins, œsophagite, gastrite et reflux gastro-œsophagien),

· rétinopathie vasculaire,

· bronchectasie ou antécédents de saignement pulmonaire.

Patients atteints de cancer

Les patients atteints d'une maladie maligne peuvent présenter simultanément un risque plus élevé de saignements et de thrombose. Le bénéfice individuel du traitement antithrombotique doit être évalué par rapport au risque de saignement chez les patients atteints d'un cancer actif, en fonction de la localisation de la tumeur, du traitement antinéoplasique et du stade de la maladie. Les tumeurs localisées dans les voies gastro-intestinales ou génito-urinaires ont été associées à un risque accru de saignements pendant le traitement par le rivaroxaban.

Chez les patients atteints de néoplasmes malins à haut risque de saignements, l'utilisation du rivaroxaban est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Patients porteurs de valves artificielles

Le rivaroxaban ne doit pas être utilisé dans le cadre d’une thromboprophylaxie chez les patients ayant subi récemment un remplacement de valve aortique par voie transcathéter (RVAT). La sécurité et l’efficacité du rivaroxaban n’ont pas été étudiées chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques ; aucune donnée ne permet donc d’établir que le rivaroxaban puisse maintenir une anticoagulation appropriée chez cette population de patients. Le traitement par rivaroxaban n’est pas recommandé chez ces patients.

Patients présentant un syndrome des antiphospholipides

Les anticoagulants oraux à action directe (AOD) incluant le rivaroxaban ne sont pas recommandés chez les patients présentant des antécédents de thrombose chez lesquels a été diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients positifs aux trois tests antiphospholipides (anticoagulant circulant lupique, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux plus élevés de récidives d’événements thrombotiques que ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K.

Patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui bénéficient d’une ICP avec pose de stent

Les données cliniques disponibles sont issues d’une étude interventionnelle dont l’objectif principal était d’évaluer la sécurité chez des patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire ayant bénéficié d’une ICP avec pose de stent. Les données d’efficacité dans cette population sont limitées (voir rubriques 4.2 et 5.1). Aucune donnée n’est disponible chez ce type de patient présentant des antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC)/accident ischémique transitoire (AIT).

Patients présentant une EP hémodynamiquement instable ou patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire

Le rivaroxaban n’est pas recommandé comme alternative à l’héparine non fractionnée chez les patients présentant une embolie pulmonaire hémodynamiquement instable ou susceptibles de bénéficier d’une thrombolyse ou d’une embolectomie pulmonaire dans la mesure où la sécurité et l’efficacité du rivaroxaban n’ont pas été établies dans ces situations cliniques.

Anesthésie péridurale/rachidienne ou ponction péridurale/lombaire

La réalisation d’anesthésie neuraxiale (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des médicaments antithrombotiques en prévention de complications thrombo-emboliques entraîne un risque d’apparition d’un hématome péridural ou rachidien pouvant provoquer une paralysie prolongée ou permanente.

Ce risque peut être majoré par l’utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l’utilisation concomitante de médicaments modifiant l’hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponction lombaire ou péridurale répétée ou traumatique. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance fréquente avec recherche de signes et symptômes d’atteinte neurologique (par exemple, engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques apparaissent, il est nécessaire de réaliser un diagnostic et un traitement de toute urgence. Avant toute intervention neuraxiale, le médecin doit évaluer les bénéfices potentiels ainsi que le risque encouru chez les patients sous anticoagulants ou chez les patients devant être placés sous anticoagulants en vue d’une prévention antithrombotique. Il n’existe aucune expérience clinique de l’utilisation du rivaroxaban 15 mg dans ces situations.

Afin de réduire le risque potentiel de saignement lors de la réalisation d’une anesthésie neuraxiale (rachidienne/péridurale) ou d’une ponction lombaire chez les patients recevant un traitement par rivaroxaban, le profil pharmacocinétique du rivaroxaban doit être pris en compte. Il est préférable de réaliser la pose ou le retrait d’un cathéter péridural ou une ponction lombaire lorsque l’effet anticoagulant du rivaroxaban est estimé faible. Cependant, le délai précis pour atteindre un effet anticoagulant suffisamment faible chez chaque patient n’est pas connu et il convient d’évaluer ce délai par rapport à l’urgence d’une procédure diagnostique.

Sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques générales, il doit s’écouler au moins 2 fois la demi-vie du produit avant le retrait d’un cathéter péridural, c.-à-d. au moins 18 heures chez les patients adultes jeunes, et au moins 26 heures depuis la dernière prise de rivaroxaban chez les patients âgés (voir rubrique 5.2). Après le retrait du cathéter, au moins 6 heures doivent s’écouler avant l’administration de la dose suivante de rivaroxaban.

En cas de ponction traumatique, la prise de rivaroxaban doit être retardée de 24 heures.

Aucune donnée n’est disponible concernant la synchronisation du placement ou retrait du cathéter neuraxial chez les enfants sous rivaroxaban. Dans ce cas, il convient d’arrêter le rivaroxaban et d’envisager une anticoagulation parentérale à courte durée d’action.

Recommandations posologiques avant et après des gestes invasifs et interventions chirurgicales

Si un geste invasif ou une intervention chirurgicale est requis(e), le traitement par rivaroxaban 15 mg doit être interrompu au moins 24 heures avant l’intervention si possible, et doit reposer sur l’appréciation clinique du médecin.

Si la procédure ne peut être différée, la majoration du risque de saignement doit être évaluée au regard de l’urgence de l’intervention.

Le traitement par rivaroxaban doit être réinstauré dès que possible après le geste invasif ou l’intervention chirurgicale à condition que la situation clinique le permette et qu’une hémostase adéquate ait pu être obtenue, telle que déterminée par le médecin traitant (voir rubrique 5.2).

Population âgée

Le risque hémorragique peut augmenter avec l’âge (voir rubrique 5.2).

Réactions cutanées

Pendant la période de surveillance post-commercialisation du rivaroxaban, des réactions cutanées graves, incluant un syndrome de Stevens-Johnson/une nécrolyse épidermique toxique et un syndrome DRESS, ont été rapportées lors de l’utilisation du rivaroxaban (voir rubrique 4.8). Le risque d’apparition de ces réactions chez les patients semble être plus élevé en début de traitement : dans la majorité des cas, la réaction survient dans les premières semaines de traitement. Le rivaroxaban doit être arrêté dès la première apparition d’une éruption cutanée sévère (par exemple, une éruption diffuse, intense et/ou bulleuse) ou de tout autre signe d’hypersensibilité accompagné de lésions des muqueuses.

Excipients

RIVAROXABAN EG contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L’ampleur des interactions dans la population pédiatrique n’est pas connue. Les données d’interactions mentionnées ci-dessous, recueillies chez des adultes, et les avertissements signalés à la rubrique 4.4 doivent être pris en compte pour la population pédiatrique.

Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp

L’administration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour) a entraîné une augmentation de 2,6 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,7 fois la valeur moyenne de la C_max du rivaroxaban, avec une majoration significative des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban ; de même, l’administration concomitante de rivaroxaban et de ritonavir (600 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 2,5 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,6 fois la valeur moyenne de la C_max du rivaroxaban, avec une majoration significative des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban. Ces associations peuvent entraîner un risque majoré de saignement. L’utilisation du rivaroxaban n’est donc pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par un antifongique azolé, tel que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole ou le posaconazole, ou des inhibiteurs de la protéase du VIH. Ces substances actives sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.4).

Les substances actives inhibant de manière importante une seule des voies d’élimination du rivaroxaban, à savoir le CYP3A4 ou la P-gp, devraient augmenter, dans une moindre mesure, les concentrations plasmatiques du rivaroxaban.

Par exemple, l’administration de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), considérée comme un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,4 fois la valeur moyenne de la C_max du rivaroxaban L’interaction avec la clarithromycine semble ne pas être cliniquement pertinente chez la plupart des patients mais pourrait être potentiellement significative chez les patients à haut risque. (Pour les patients insuffisants rénaux, voir rubrique 4.4).

L’érythromycine (500 mg trois fois par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l’ASC et de la C_max moyenne du rivaroxaban. L’interaction avec l’érythromycine semble ne pas être cliniquement pertinente chez la plupart des patients mais pourrait être potentiellement significative chez les patients à haut risque.

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, l’érythromycine (500 mg trois fois par jour) a entraîné une augmentation de 1,8 fois la valeur moyenne de l’ASC et une augmentation de 1,6 fois la valeur moyenne de la C_max du rivaroxaban par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, l’érythromycine a entraîné une augmentation de 2,0 fois la valeur moyenne de l’ASC et une augmentation de 1,6 fois la valeur moyenne de la C_max du rivaroxaban par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. L’effet de l’érythromycine s’additionne à celui de l’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Le fluconazole (400 mg une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,3 fois la valeur moyenne de la C_max du rivaroxaban. L’interaction avec le fluconazole semble ne pas être cliniquement pertinente chez la plupart des patients mais pourrait être potentiellement significative chez les patients à haut risque. (Pour les patients insuffisants rénaux, voir rubrique 4.4).

Les données cliniques disponibles avec la dronédarone étant limitées, la co-administration avec le rivaroxaban doit être évitée.

Anticoagulants

Après administration concomitante d’énoxaparine (40 mg en dose unique) et de rivaroxaban (10 mg en dose unique), un effet additif sur l’activité anti-facteur Xa a été observé, sans effet supplémentaire sur les tests de coagulation (TQ, TCA). L’énoxaparine n’a pas eu d’incidence sur les caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban.

Compte tenu du risque accru de saignement, une prudence particulière est nécessaire en cas de traitement concomitant avec tout autre anticoagulant (voir rubriques 4.3 et 4.4).

AINS/antiagrégants plaquettaires

Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n’a été observé après administration concomitante de rivaroxaban (15 mg) et de naproxène 500 mg. La réponse pharmacodynamique peut néanmoins s’avérer plus marquée chez certaines personnes.

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lors de l’administration concomitante de rivaroxaban et d’acide acétylsalicylique 500 mg.

Aucune interaction pharmacocinétique avec le rivaroxaban (15 mg) n’a été observée lors de l’utilisation de clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis dose d’entretien de 75 mg), mais une augmentation significative du temps de saignement a été constatée dans un sous-groupe de patients sans corrélation avec les taux d’agrégation plaquettaire, de la P-sélectine ou du récepteur GPIIb/IIIa.

La prudence est nécessaire si les patients sont traités simultanément par des AINS (dont l’acide acétylsalicylique) ou des antiagrégants plaquettaires car ces médicaments augmentent habituellement le risque de saignement (voir rubrique 4.4).

ISRS/IRSN

Comme avec les autres anticoagulants, il est possible que les patients soient exposés à un risque accru de saignement en cas d’utilisation concomitante d’ISRS ou d’IRSN en raison des effets rapportés de ces médicaments sur les plaquettes. Lors de leur utilisation concomitante au cours du programme clinique du rivaroxaban, des taux numériquement supérieurs de saignements majeurs ou non majeurs cliniquement pertinents ont été observés dans tous les groupes de traitement.

Warfarine

Le passage de la warfarine, un anti-vitamine K (INR de 2,0 à 3,0), au rivaroxaban (20 mg) ou du rivaroxaban (20 mg) à la warfarine (INR de 2,0 à 3,0) a entraîné une augmentation du temps de Quick/INR (Néoplastine) au-delà d’un effet purement additif (des INR individuels allant jusqu’à 12 peuvent être observés), alors que les effets sur le TCA, sur l’inhibition de l’activité du facteur Xa et sur l’ETP (Endogenous Thrombin Potential) ont été additifs.

Si les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban doivent être testés pendant la période de relais, l’activité anti-facteur Xa, le PiCT et le HepTest peuvent être utilisés, ces tests n’ayant pas été affectés par la warfarine. Dès le quatrième jour après la dernière dose de warfarine, tous les tests (y compris le TQ, le TCA, l’inhibition de l’activité du facteur Xa et l’ETP) ont reflété uniquement l’effet du rivaroxaban.

Si les effets pharmacodynamiques de la warfarine doivent être testés pendant la période de relais, la mesure de l’INR peut être utilisée à la C_min du rivaroxaban (24 heures après la prise précédente du rivaroxaban), ce test n’étant affecté que de façon minime par le rivaroxaban pendant cette période.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre la warfarine et le rivaroxaban.

Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, a entraîné une diminution d’environ 50 % de l’ASC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction de ses effets pharmacodynamiques. L’utilisation concomitante de rivaroxaban et d’autres inducteurs puissants du CYP3A4 (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis [Hypericum perforatum], par exemple) peut également entraîner une réduction des concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Par conséquent, l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée à moins que le patient ne bénéficie d’une surveillance étroite des signes et symptômes de thrombose.

Autres traitements concomitants

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lors de l’administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP3A4), de digoxine (substrat de la P-gp), d’atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp) ou d’oméprazole (inhibiteur de la pompe à protons). Le rivaroxaban n’a pas d’effet inhibiteur ou inducteur sur les isoformes principaux du CYP, tels que le CYP3A4.

Paramètres de laboratoire

Les valeurs des paramètres de la coagulation (TQ, TCA, HepTest, par exemple) sont modifiées comme le laisse prévoir le mode d’action du rivaroxaban (voir rubrique 5.1).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

La sécurité et l’efficacité du rivaroxaban n’ont pas été établies chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Compte tenu du risque potentiel de toxicité sur la reproduction, du risque intrinsèque de saignement et du passage de la barrière placentaire par le rivaroxaban, RIVAROXABAN EG est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse au cours du traitement par rivaroxaban.

Allaitement

La sécurité et l’efficacité du rivaroxaban n’ont pas été établies chez les mères allaitantes. Les données recueillies chez l’animal indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. Par conséquent, RIVAROXABAN EG est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). Un choix doit donc être fait entre l’arrêt de l’allaitement ou l’interruption/la non prise du traitement.

Fertilité

Aucune étude spécifique n’a été menée chez l’être humain pour évaluer les effets du rivaroxaban sur la fertilité. Aucun effet n’a été observé dans une étude sur la fertilité des mâles et des femelles chez le rat (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le rivaroxaban a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que des syncopes (fréquence : peu fréquent) et des sensations vertigineuses (fréquence : fréquent) ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Les patients présentant ces effets indésirables ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

La sécurité du rivaroxaban a été évaluée dans treize études pivots de phase III (voir tableau 1).

Au total, 69 608 patients adultes inclus dans 19 études de phase III et 488 patients pédiatriques inclus dans deux études de phase II et deux études de phase III ont été exposés au rivaroxaban.

Tableau 1 : Nombre de patients étudiés, dose quotidienne totale et durée maximale du traitement dans les études de phase III menées dans la population adulte et pédiatrique

Indication	Nombre de patients*	Dose quotidienne totale	Durée maximale du traitement
Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes bénéficiant d’une chirurgie programmée de la hanche ou du genou	6 097	10 mg	39 jours
Prévention des ETEV chez les patients présentant une affection médicale	3 997	10 mg	39 jours
Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP), de l’embolie pulmonaire (EP) et prévention des récidives	6 790	Jours 1–21 : 30 mg Jour 22 et suivants : 20 mg Après au moins 6 mois : 10 mg ou 20 mg	21 mois
Traitement des ETEV et prévention des récidives sous forme d’ETEV chez les nouveau-nés nés à terme et chez les enfants âgés de moins de 18 ans après l’instauration d’un traitement anticoagulant conventionnel	329	Dose ajustée selon le poids corporel pour atteindre une exposition similaire à celle observée chez les adultes traités pour une TVP avec 20 mg de rivaroxaban une fois par jour	12 mois
Prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire	7 750	20 mg	41 mois
Prévention des événements athérothrombotiques suite à un SCA	10 225	5 mg ou 10 mg respectivement, co-administrés avec de l’AAS ou de l’AAS associé au clopidogrel ou à la ticlopidine	31 mois
Prévention des événements athérothrombotiques chez les patients présentant une MC/MAP	18 244	5 mg co-administrés avec de l’AAS ou 10 mg seuls	47 mois
	3 256**	5 mg co-administrés avec de l’AAS	42 mois

* Patients exposés à au moins une dose de rivaroxaban.

** Dans l’étude VOYAGER PAD.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant du rivaroxaban ont été les saignements (voir rubrique 4.4. et « Description de certains effets indésirables » ci-dessous) (tableau 2). Parmi les saignements rapportés, les plus fréquents ont été l’épistaxis (4,5 %) et l’hémorragie du tractus gastro-intestinal (3,8 %).

Tableau 2 : Taux de survenue des saignements* et des anémies chez les patients exposés au rivaroxaban au cours des études de phase III terminées chez des patients adultes et pédiatriques

Indication	Tout saignement	Anémie
Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes bénéficiant d’une chirurgie programmée de la hanche ou du genou	6,8 % des patients	5,9 % des patients
Prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients présentant une affection médicale	12,6 % des patients	2,1 % des patients
Traitement de la TVP, de l’EP et prévention des récidives	23 % des patients	1,6 % des patients
Traitement des ETEV et prévention des récidives sous forme d’ETEV chez les nouveau-nés nés à terme et chez les enfants âgés de moins de 18 ans après l’instauration d’un traitement anticoagulant conventionnel	39,5 % des patients	4,6 % des patients
Prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire	28 pour 100 patients-années	2,5 pour 100 patients-années
Prévention des événements athérothrombotiques suite à un SCA	22 pour 100 patients-années	1,4 pour 100 patients-années
Prévention des événements athérothrombotiques chez les patients présentant une MC/MAP	6,7 pour 100 patients-années	0,15 pour 100 patients-années**
	8,38 pour 100 patients-années#	0,74 pour 100 patients-années***#

* Pour toutes les études sur le rivaroxaban, tous les événements hémorragiques sont recueillis, rapportés et adjudiqués.

** Dans l’étude COMPASS, il y a une faible incidence des anémies car une approche sélective du recueil des événements indésirables a été utilisée.

*** Une approche sélective du recueil des événements indésirables a été utilisée.

^# Dans l’étude VOYAGER PAD.

Tableau listant les effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables rapportés avec le rivaroxaban chez les patients adultes et pédiatriques sont résumées dans le tableau 3 ci-dessous par classe de systèmes d’organes (classification MedDRA) et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit :

très fréquent (≥ 1/10)

fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

très rare (< 1/10 000)

fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Tableau 3 : Ensemble des effets indésirables rapportés chez les patients adultes dans les études cliniques de phase III ou lors d’une utilisation post-commercialisation* ainsi que dans deux études de phase II et deux études de phase III menées chez des patients pédiatriques

^A : effets observés dans la prévention des ETEV chez les patients adultes bénéficiant d’une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou

^B : effets observés très fréquemment chez les femmes âgées de < 55 ans dans le traitement de la TVP, de l’EP et la prévention des récidives

^C : effets observés peu fréquemment dans la prévention des événements athérothrombotiques suite à un SCA (suite à une intervention coronaire percutanée)

* Une approche sélective prédéfinie du recueil des événements indésirables a été utilisée dans certaines études de phase III. L’incidence des effets indésirables n’a pas augmenté et aucun nouvel effet indésirable médicamenteux n’a été identifié à la suite de l’analyse de ces études.

Description de certains effets indésirables

En raison du mode d’action pharmacologique, l’utilisation du rivaroxaban peut être associée à un risque accru de saignement occulte ou manifeste au niveau de tout organe ou tissu, ce qui peut entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes, les symptômes et la sévérité (y compris les évolutions fatales) dépendront de la localisation et du degré ou de l’étendue du saignement et/ou de l’anémie (voir rubrique 4.9 « Prise en charge des saignements »). Au cours des études cliniques, des saignements des muqueuses (c.-à-d. épistaxis, saignement gingival, gastro-intestinal, génito-urinaire, dont des saignements vaginaux anormaux ou une augmentation des saignements menstruels) et des anémies ont été observés de manière plus fréquente durant le traitement au long cours par rivaroxaban par rapport au traitement par AVK. Si nécessaire, des dosages de l’hémoglobine/des mesures de l’hématocrite pourraient permettre de détecter un saignement occulte et d’évaluer la pertinence clinique d’un saignement manifeste, en complément d’une surveillance clinique appropriée. Le risque de saignement peut être augmenté chez certains groupes de patients, par exemple en cas d’hypertension artérielle sévère non contrôlée et/ou de traitement concomitant modifiant l’hémostase (voir rubrique 4.4 « Risque hémorragique »). Les saignements menstruels peuvent être amplifiés et/ou prolongés.

Des complications hémorragiques peuvent se manifester sous forme de faiblesse, de pâleur, de sensations vertigineuses, de céphalées ou de gonflements inexpliqués, de dyspnée et d’état de choc inexpliqué. Dans certains cas, en conséquence de l’anémie, des symptômes d’ischémie cardiaque tels qu’une douleur thoracique ou une angine de poitrine, ont été observés.

Des complications connues, secondaires à un saignement sévère, telles qu’un syndrome de compression des loges et une insuffisance rénale due à l’hypoperfusion, ou néphropathie liée aux anticoagulants ont été rapportées sous rivaroxaban. Par conséquent, l’éventualité d’une hémorragie doit être envisagée lors de l’évaluation de toute affection chez un patient sous anticoagulant.

Population pédiatrique

Traitement des ETEV et prévention des récidives d’ETEV

L’évaluation de la sécurité chez les enfants et les adolescents repose sur les données de sécurité issues de deux études de phase II et d’une étude de phase III en ouvert, contrôlées contre comparateur actif, menées chez des patients pédiatriques âgés de 0 à moins de 18 ans. Les résultats obtenus quant à la sécurité étaient généralement similaires entre le rivaroxaban et le comparateur dans les différents groupes d’âges pédiatriques. Globalement, le profil de sécurité chez les 412 enfants et adolescents traités par rivaroxaban était semblable à celui observé dans la population adulte et cohérent entre les sous-groupes d’âges, bien que l’évaluation soit limitée par le faible nombre de patients.

Chez les patients pédiatriques, les céphalées (très fréquent, 16,7 %), la fièvre (très fréquent, 11,7 %), l’épistaxis (très fréquent, 11,2 %), les vomissements (très fréquent, 10,7 %), la tachycardie (fréquent, 1,5 %), l’augmentation de la bilirubine (fréquent, 1,5 %) et l’augmentation de la bilirubine conjuguée (peu fréquent, 0,7 %) ont été rapportés plus fréquemment que chez les adultes.

Comme cela a été le cas dans la population adulte, une ménorragie a été observée chez 6,6 % (fréquent) des adolescentes après l’apparition de leurs premières règles. La thrombopénie telle qu’observée pendant la période post-commercialisation dans la population adulte était fréquente (4,6 %) dans les études cliniques menées en pédiatrie. Les effets indésirables médicamenteux observés chez les patients pédiatriques étaient principalement d’intensité légère à modérée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Chez les adultes, de rares cas de surdosage à des doses allant jusqu’à 1 960 mg ont été rapportés. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé attentivement pour détecter toute complication hémorragique ou autre effet indésirable (voir rubrique « Prise en charge des saignements »). Les données disponibles chez les enfants sont limitées. A des doses suprathérapeutiques de 50 mg ou plus de rivaroxaban, et en raison de l’absorption limitée du produit, un effet de plafonnement sans augmentation supplémentaire de l’exposition plasmatique moyenne est attendu chez les adultes. Cependant, aucune donnée n’est disponible concernant les doses suprathérapeutiques chez les enfants.

Un agent de réversion spécifique (andexanet alfa) permettant de contrer l’effet pharmacodynamique du rivaroxaban est disponible pour les adultes, mais son utilisation n’est pas établie chez les enfants (se référer au résumé des caractéristiques du produit de l’andexanet alfa).

L’utilisation de charbon actif peut être envisagée afin de limiter l’absorption en cas de surdosage au rivaroxaban.

Prise en charge des saignements

En cas de survenue d’une complication à type de saignement chez un patient recevant du rivaroxaban, l’administration suivante du rivaroxaban doit être différée ou le traitement doit être interrompu, si nécessaire. La demi-vie du rivaroxaban est d’environ 5 à 13 heures chez les adultes. La demi-vie chez les enfants, qui est estimée selon des approches de modélisation de la population pharmacocinétique (popPK), est plus courte (voir rubrique 5.2). La prise en charge doit être définie au cas par cas selon la sévérité et la localisation de l’hémorragie. Un traitement symptomatique adapté pourra être utilisé si besoin, tel que la compression mécanique (en cas d’épistaxis sévère, par exemple), le rétablissement chirurgical de l’hémostase avec contrôle du saignement, le remplissage vasculaire et la correction hémodynamique, les transfusions sanguines (concentrés de globules rouges ou plasma frais congelé, selon l’anémie ou la coagulopathie associée) ou plaquettaires.

Si les mesures ci-dessus ne suffisent pas à contrôler le saignement, l’administration soit d’un agent de réversion spécifique des inhibiteurs du facteur Xa (andexanet alfa), permettant de contrer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, soit d’un agent procoagulant spécifique, par exemple un concentré de complexe prothrombinique (CCP), un concentré de complexe prothrombinique activé (CCPA) ou un facteur VIIa recombinant (r-FVIIa), doit être envisagée. A ce jour, cependant, l’expérience clinique de l’utilisation de ces médicaments chez les adultes et chez les enfants traités par rivaroxaban est très limitée. Cette recommandation est également basée sur des données non cliniques limitées. Un nouveau dosage et une adaptation de la dose du facteur VIIa recombinant doivent être envisagés en fonction de l’évolution du saignement. En fonction des disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être envisagée en cas de saignements majeurs (voir rubrique 5.1).

Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l’activité anticoagulante du rivaroxaban n’est attendu. Il n’existe que des données limitées sur l’utilisation de l’acide tranexamique et aucune donnée sur l’utilisation de l’acide aminocaproïque et de l’aprotinine chez les adultes recevant le rivaroxaban. Il n’existe aucune donnée concernant l’utilisation de ces agents chez les enfants recevant le rivaroxaban. En outre, il n’existe pas de justification scientifique sur des bénéfices potentiels ni d’expérience sur l’utilisation de l’agent hémostatique systémique, la desmopressine, chez les personnes recevant le rivaroxaban. Etant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le rivaroxaban n’est probablement pas dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antithrombotiques, Inhibiteurs directs du facteur Xa, code ATC : B01AF01

Mécanisme d’action

Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d’une biodisponibilité par voie orale. L’inhibition du facteur Xa interrompt les voies intrinsèque et extrinsèque de la cascade de coagulation sanguine, inhibant ainsi la formation de thrombine et le développement du thrombus. Le rivaroxaban n’inhibe pas la thrombine (facteur II activé) et aucun effet sur les plaquettes n’a été démontré.

Effets pharmacodynamiques

Une inhibition dose-dépendante de l’activité du facteur Xa a été observée chez l’être humain. Le temps de Quick (TQ) est influencé par le rivaroxaban de façon dose-dépendante et étroitement liée à la concentration plasmatique en rivaroxaban (r = 0,98), lorsque la Néoplastine est utilisée pour le test. Des résultats différents pourraient être observés avec d’autres réactifs. Le résultat du TQ doit être exprimé en secondes car l’INR est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants.

Chez les patients ayant reçu du rivaroxaban pour le traitement d’une TVP et d’une EP et pour la prévention des récidives, les percentiles 5/95 du TQ (Néoplastine) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (c.-à-d. au moment où l’effet est maximal) étaient compris entre 17 et 32 s pour le rivaroxaban 15 mg deux fois par jour et entre 15 et 30 s pour le rivaroxaban 20 mg une fois par jour. Au nadir, les percentiles 5/95 étaient compris entre 14 et 24 s pour le rivaroxaban 15 mg deux fois par jour (8 à 16 heures après la prise du comprimé) et entre 13 et 20 s pour le rivaroxaban 20 mg une fois par jour (18 à 30 heures après la prise du comprimé).

Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire ayant reçu du rivaroxaban en prévention des AVC et des embolies systémiques, les percentiles 5/95 du TQ (Néoplastine) 1 à 4 heures après la prise du comprimé (c.-à-d. au moment où l’effet est maximal) ont été compris entre 14 et 40 s chez les patients traités par 20 mg une fois par jour et entre 10 et 50 s chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée traités par 15 mg une fois par jour. Au nadir (16 à 36 heures après la prise du comprimé), les percentiles 5/95 ont été compris entre 12 et 26 s chez les patients traités par 20 mg une fois par jour et entre 12 et 26 s chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et traités par 15 mg une fois par jour.

Une étude de pharmacologie clinique portant sur l’antagonisation des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban chez des sujets adultes sains (n = 22) a évalué les effets de doses uniques (50 UI/kg) de deux types de CCP différents : un CCP contenant 3 facteurs (facteurs II, IX et X) et un CCP contenant 4 facteurs (facteurs II, VII, IX et X). Le CCP contenant 3 facteurs a entrainé une réduction des valeurs moyennes du TQ (Néoplastine) d’environ 1,0 seconde dans les 30 minutes, par rapport à des réductions d’environ 3,5 secondes observées avec le CCP contenant 4 facteurs. En revanche, le CCP contenant 3 facteurs a eu un effet global plus rapide et plus important d’antagonisation des modifications de la génération de thrombine endogène par rapport au CCP contenant 4 facteurs (voir rubrique 4.9).

Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest sont également allongées de manière dose-dépendante ; leur utilisation n’est toutefois pas recommandée pour évaluer l’effet pharmacodynamique du rivaroxaban. Il n’est pas nécessaire de surveiller les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban.

Cependant, si cela est cliniquement indiqué, les concentrations en rivaroxaban peuvent être mesurées à l’aide de tests quantitatifs anti-facteur Xa étalonnés (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Les tests du TQ (réactif néoplastine), du TCA et de l’anti-Xa (réalisé avec un test quantitatif calibré) montrent une corrélation étroite avec les concentrations plasmatiques observées chez les enfants. La corrélation entre l’activité anti-Xa par rapport aux concentrations plasmatiques est linéaire, avec une pente proche de 1. On peut cependant observer des variations individuelles avec des valeurs de l’activité anti-facteur Xa supérieures ou inférieures par rapport aux concentrations plasmatiques correspondantes. Il n’y a pas lieu d’instaurer une surveillance routinière des paramètres de la coagulation pendant le traitement clinique par rivaroxaban.

Cependant, si cliniquement indiqué, les concentrations de rivaroxaban peuvent être mesurées par un test quantitatif calibré anti-facteur Xa en mcg/L (voir tableau 13 dans la rubrique 5.2 pour connaître les plages des concentrations plasmatiques de rivaroxaban observées chez les enfants). La limite inférieure des quantifications doit être prise en compte lorsqu’un test anti-Xa est utilisé pour quantifier les concentrations plasmatiques de rivaroxaban chez les enfants. Aucun seuil n’a été établi pour les événements d’efficacité et de sécurité.

Efficacité et sécurité clinique

Prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire

Le programme clinique du rivaroxaban a été conçu pour démontrer l’efficacité du rivaroxaban en prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire.

Lors de l’étude pivot en double aveugle ROCKET AF, 14 264 patients ont reçu soit du rivaroxaban 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 30–49 mL/min) soit de la warfarine dont la dose a été ajustée pour atteindre un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0). La durée médiane de traitement a été de 19 mois et la durée globale de traitement a atteint jusqu’à 41 mois.

34,9 % des patients ont été traités par acide acétylsalicylique et 11,4 % par des anti-arythmiques de classe III, dont l’amiodarone.

Le rivaroxaban a été non-inférieur à la warfarine quant à la fréquence de survenue des AVC et des embolies systémiques hors SNC (critère principal d’efficacité composite). Au sein de la population per protocole sous traitement, un AVC ou une embolie systémique est survenu(e) chez 188 patients sous rivaroxaban (1,71 % par an) et chez 241 patients sous warfarine (2,16 % par an) (RR 0,79 ; IC à 95 %, 0,66–0,96 ; p < 0,001 pour la non-infériorité). Parmi tous les patients randomisés et analysés en ITT, un événement du critère principal d’efficacité est survenu chez 269 patients sous rivaroxaban (2,12 % par an) et chez 306 patients sous warfarine (2,42 % par an) (RR 0,88 ; IC à 95 %, 0,74–1,03 ; P < 0,001 pour la non infériorité ; P = 0,117 pour la supériorité). Les résultats pour les critères d’évaluation secondaires, testés par ordre hiérarchique au cours de l’analyse de la population en ITT sont présentés dans le tableau 4.

Parmi les patients du groupe warfarine, les valeurs de l’INR ont été comprises dans l’intervalle thérapeutique (2,0 à 3,0) durant 55 % du temps en moyenne (médiane 58 % ; plage interquartile 43 à 71). L’effet du rivaroxaban a été homogène au sein des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (temps passé dans l’intervalle thérapeutique pour l’INR : 2,0–3,0), en quartiles de taille égale (p d’interaction = 0,74). Concernant les centres du quartile le plus élevé, le rapport de risque (RR) du rivaroxaban versus warfarine était de 0,74 (IC à 95 %, 0,49– 1,12).

Les taux d’incidence des événements constituant le critère principal de sécurité (événements hémorragiques majeurs et saignements non majeurs cliniquement pertinents) ont été similaires dans les deux groupes de traitement (voir tableau 5).

Tableau 4 : Données d’efficacité de l’étude de phase III ROCKET AF

Population de l’étude	Analyse de l’efficacité au sein de la population en ITT — Patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire
Posologie	Rivaroxaban 20 mg en une seule prise par jour (15 mg en une seule prise par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée) Fréquence des événements (pour 100 patients-années)	Ajustement de la dose de warfarine pour l’obtention d’un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0) Fréquence des événements (pour 100 patients-années)	RR (IC à 95 %) Valeur de p, test de supériorité
AVC et embolies systémiques hors SNC	269 (2,12)	306 (2,42)	0,88 (0,74–1,03) 0,117
AVC, embolies systémiques hors SNC et décès d’origine vasculaire	572 (4,51)	609 (4,81)	0,94 (0,84–1,05) 0,265
AVC, embolies systémiques hors SNC, décès d’origine vasculaire et infarctus du myocarde	659 (5,24)	709 (5,65)	0,93 (0,83–1,03) 0,158
AVC	253 (1,99)	281 (2,22)	0,90 (0,76–1,07) 0,221
Embolies systémiques hors SNC	20 (0,16)	27 (0,21)	0,74 (0,42–1,32) 0,308
Infarctus du myocarde	130 (1,02)	142 (1,11)	0,91 (0,72–1,16) 0,464

Tableau 5 : Données de sécurité de l’étude de phase III ROCKET AF

Population de l’étude	Patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulairea)
Posologie	Rivaroxaban 20 mg en une seule prise par jour (15 mg en une seule prise par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée) Fréquence des événements (pour 100 patients-années)	Ajustement de la dose de warfarine pour l’obtention d’un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0) Fréquence des événements (pour 100 patients-années)	RR (IC à 95 %) Valeur de p
Evénements hémorragiques majeurs et saignements non majeurs cliniquement pertinents	1,475 (14,91)	1,449 (14,52)	1,03 (0,96–1,11) 0,442
Evénements hémorragiques majeurs	395 (3,60)	386 (3,45)	1,04 (0,90–1,20) 0,576
Décès par hémorragie*	27 (0,24)	55 (0,48)	0,50 (0,31–0,79) 0,003
Hémorragie affectant un organe critique*	91 (0,82)	133 (1,18)	0,69 (0,53–0,91) 0,007
Hémorragie intracrânienne*	55 (0,49)	84 (0,74)	0,67 (0,47–0,93) 0,019
Chute du taux d’hémoglobine*	305 (2,77)	254 (2,26)	1,22 (1,03–1,44) 0,019
Transfusion de 2 unités ou plus de concentrés de globules rouges ou de sang total*	183 (1,65)	149 (1,32)	1,25 (1,01–1,55) 0,044
Saignements non majeurs cliniquement pertinents	1,185 (11,80)	1,151 (11,37)	1,04 (0,96–1,13) 0,345
Mortalité toutes causes confondues	208 (1,87)	250 (2,21)	0,85 (0,70–1,02) 0,073

^a) Population d’évaluation de la sécurité, sous traitement

* Nominalement significatif

En plus de l’étude de phase III ROCKET AF, une étude de cohorte en ouvert, prospective, mono-bras, post-autorisation, non interventionnelle (XANTUS) a été menée, avec adjudication centralisée des critères d’évaluation dont les événements thromboemboliques et les événements hémorragiques majeurs. 6 704 patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire ont été recrutés pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques hors système nerveux central (SNC) en pratique clinique. Dans l’étude XANTUS, le score CHADS₂ moyen était de 1,9 et le score HAS-BLED moyen était de 2,0 tandis que dans l’étude ROCKET AF, ces scores moyens étaient de 3,5 et 2,8, respectivement. L’incidence des événements hémorragiques majeurs a été de 2,1 pour 100 patients-années. Des hémorragies fatales ont été observées avec un taux de 0,2 pour 100 patients-années et des hémorragies intracrâniennes avec un taux de 0,4 pour 100 patients-années. Des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques hors SNC ont été observés avec un taux de 0,8 pour 100 patients-années.

Ces observations en pratique clinique sont cohérentes avec le profil de sécurité établi dans cette indication.

Dans une étude post-autorisation, non interventionnelle, menée chez plus de 162 000 patients dans quatre pays, le rivaroxaban a été prescrit pour la prévention des AVC et des embolies systémiques chez des patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire. Le taux d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques était de 0,70 (IC 95 % : 0,44 - 1,13) pour 100 patients-années. Les hémorragies conduisant à une hospitalisation sont survenues à des taux d'événements pour 100 années-patients de 0,43 (IC 95 % 0,31 - 0,59) pour les hémorragies intracrâniennes, de 1,04 (IC 95 % 0,65 - 1,66) pour les hémorragies gastro-intestinales, de 0,41 (IC 95 % 0,31 - 0,53) pour les hémorragies urogénitales et de 0,40 (IC 95 % 0,25 - 0,65) pour les autres hémorragies.

Patients bénéficiant d’une cardioversion

Une étude exploratoire, prospective, randomisée, en ouvert, multicentrique avec évaluation en aveugle du critère principal (X-VERT), a été menée chez 1 504 patients (naïfs d’anticoagulants oraux et prétraités) atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire devant bénéficier d’une cardioversion. Cette étude a comparé le rivaroxaban à un AVK à dose ajustée (randomisés selon un rapport de 2/1), dans la prévention d’événements cardiovasculaires. Des stratégies de cardioversion guidée par ETO (1–5 jours de prétraitement) ou conventionnelle (au moins trois semaines de prétraitement) ont été employées. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité (tout accident vasculaire cérébral [AVC], accident ischémique transitoire, embolie systémique hors SNC, infarctus du myocarde |IDM] et décès cardiovasculaire) est survenu chez 5 patients (0,5 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 978) et chez 5 patients (1,0 %) dans le groupe AVK (n = 492 ; RR 0,50 ; IC à 95 % 0,15–1,73 ; population en ITT modifiée). Le critère principal d’évaluation de la sécurité (saignement majeur) est survenu chez 6 patients (0,6 %) et 4 patients (0,8 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 988) et le groupe AVK (n = 499), respectivement (RR 0,76 ; IC à 95 % 0,21–2,67 ; population d’évaluation de la sécurité). Cette étude exploratoire a montré une efficacité et une sécurité comparables entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK dans le cadre de la cardioversion.

Patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui bénéficient d’une ICP avec pose de stent

Une étude multicentrique, randomisée, en ouvert (PIONEER AF-PCI) a été menée chez 2 124 patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui ont bénéficié d’une ICP avec pose de stent pour le traitement d’une maladie athérosclérotique primitive afin de comparer la sécurité de deux schémas thérapeutiques du rivaroxaban et un schéma thérapeutique d’un AVK. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1/1/1 pour une durée de traitement globale de 12 mois. Les patients ayant des antécédents d’AVC ou d’AIT ont été exclus.

Le groupe 1 a reçu du rivaroxaban 15 mg une fois par jour (ou 10 mg une fois par jour chez les patients avec une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 mL/min) associé à un inhibiteur du récepteur P2Y12. Le groupe 2 a reçu du rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour associé à une BAP (bithérapie antiplaquettaire, c.-à-d. du clopidogrel 75 mg [ou un autre inhibiteur du récepteur P2Y12] associé à l’acide acétylsalicylique [AAS] à faible dose) pendant 1, 6 ou 12 mois, suivi du rivaroxaban 15 mg (ou 10 mg chez les patients avec une clairance de la créatinine de 30 à 49 mL/min) une fois par jour associé à l’AAS à faible dose. Le groupe 3 a reçu un AVK à dose ajustée associé à une BAP pendant 1, 6 ou 12 mois, suivi d’un AVK à dose ajustée associé à l’AAS à faible dose.

Le critère principal d’évaluation de la sécurité, les saignements cliniquement significatifs, est survenu chez 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) et 167 (24,0 %) sujets dans les groupes 1, 2 et 3, respectivement (RR 0,59 ; IC à 95 % 0,47–0,76 ; p < 0,001 et RR 0,63 ; IC à 95 % 0,50–0,80 ; p < 0,001, respectivement). Le critère d’évaluation secondaire (critère composite incluant les événements cardiovasculaires, les décès d’origine CV, l’IDM ou l’AVC) est survenu chez 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) et 36 (5,2 %) patients dans les groupes 1, 2 et 3, respectivement. Chacun des schémas thérapeutiques du rivaroxaban a montré une réduction significative du risque de saignement cliniquement significatif par rapport au schéma avec AVK chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire ayant bénéficié d’une ICP avec pose de stent.

L’étude PIONEER AF-PCI avait pour objectif principal d’évaluer la sécurité. Les données d’efficacité (y compris les événements thromboemboliques) dans cette population sont limitées.

Traitement des TVP, des EP et prévention des récidives de TVP et d’EP

Le programme clinique de rivaroxaban a été conçu pour démontrer l’efficacité du rivaroxaban dans le traitement initial et la poursuite du traitement de la TVP aiguë et de l’EP et pour la prévention des récidives.

Plus de 12 800 patients ont été évalués dans le cadre de quatre études cliniques contrôlées, randomisées, de phase III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension et Einstein Choice) et une analyse combinée prédéfinie des études Einstein DVT et Einstein PE a également été réalisée. La durée globale de traitement combinée dans l’ensemble des études a atteint 21 mois.

Dans l’étude Einstein DVT, 3 449 patients atteints de TVP aiguë ont été étudiés dans le cadre du traitement de la TVP et de la prévention des récidives de TVP et d’EP (les patients présentant une EP symptomatique ont été exclus de cette étude). La durée de traitement était de 3, 6 ou 12 mois, selon l’évaluation clinique de l’investigateur.

Au cours des 3 premières semaines de traitement de la TVP aiguë, le rivaroxaban a été administré en deux prises par jour de 15 mg. Par la suite, la dose a été de 20 mg de rivaroxaban en une seule prise par jour.

Dans l’étude Einstein PE, 4 832 patients atteints d’une EP aigüe ont été étudiés dans le cadre du traitement de l’EP et de la prévention des récidives de TVP et d’EP. La durée de traitement était de 3, 6 ou 12 mois, selon l’évaluation clinique de l’investigateur.

Pour le traitement initial de l’EP aigüe, la dose a été de 15 mg de rivaroxaban deux fois par jour pendant trois semaines. Par la suite, la dose a été de 20 mg de rivaroxaban en une seule prise par jour.

Dans les deux études Einstein DVT et Einstein PE, le traitement comparateur était l’énoxaparine administrée pendant au moins 5 jours, en association avec un anti-vitamine K, jusqu’à atteindre un TQ/INR compris dans l’intervalle thérapeutique (≥ 2,0). Le traitement a ensuite été poursuivi avec un anti-vitamine K dont la dose a été ajustée de façon à maintenir les valeurs du TQ/INR dans l’intervalle thérapeutique de 2,0 à 3,0.

Dans l’étude Einstein Extension, 1 197 patients atteints de TVP ou d’EP ont été étudiés dans le cadre de la prévention des récidives de TVP et d’EP. La durée de traitement était, selon l’évaluation clinique de l’investigateur, de 6 ou 12 mois supplémentaires chez des patients préalablement traités pendant 6 à 12 mois pour une thrombose veineuse. Le traitement par rivaroxaban 20 mg en une seule prise par jour a été comparé à un placebo.

Les critères principaux et secondaires prédéfinis d’efficacité étaient identiques dans les études Einstein DVT, PE et Extension. Le critère principal d’efficacité était la récidive symptomatique d’événements thromboemboliques veineux (ETEV), critère composite réunissant les récidives de TVP ou les EP fatales ou non fatales. Le critère secondaire d’efficacité était un critère composite réunissant les récidives de TVP, les EP n’ayant pas conduit au décès et la mortalité toutes causes confondues.

Dans l’étude Einstein Choice, 3 396 patients présentant une TVP et/ou une EP symptomatique confirmée et ayant reçu 6–12 mois de traitement anticoagulant ont été étudiés dans le cadre de la prévention des EP fatales ou des récidives de TVP ou d’EP symptomatique non fatale. Les patients chez lesquels la poursuite d’un traitement anticoagulant à dose thérapeutique était indiquée ont été exclus de l’étude.

La durée du traitement était de 12 mois maximum, selon la date de randomisation de chacun (durée médiane : 351 jours). Les traitements par rivaroxaban 20 mg en une prise par jour et par rivaroxaban 10 mg en une prise par jour ont été comparés au traitement par 100 mg d’acide acétylsalicylique une fois par jour.

Le critère principal d’efficacité était la récidive symptomatique d’ETEV, critère composite réunissant les récidives de TVP ou les EP fatales ou non fatales.

Dans l’étude Einstein DVT (voir tableau 6), la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à l’énoxaparine/AVK a été démontrée pour le critère principal d’efficacité (p < 0,0001 [test de non-infériorité] ; RR : 0,680 [0,443–1,042] ; p = 0,076 [test de supériorité]). Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal d’efficacité plus événements hémorragiques majeurs) a été en faveur du rivaroxaban, avec un RR de 0,67 (IC à 95 % : 0,47–0,95, valeur nominale de p = 0,027). Les valeurs de l’INR ont été comprises dans l’intervalle thérapeutique durant 60,3 % du temps en moyenne pour une durée moyenne de traitement de 189 jours et durant 55,4 %, 60,1 % et 62,8 % du temps, respectivement, pour chacun des groupes de traitement de durée prévue de 3, 6 et 12 mois. Dans le groupe énoxaparine/AVK, il n’a pas été établi de relation claire entre le niveau moyen des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (temps passé dans l’intervalle thérapeutique pour l’INR : 2,0–3,0) en tertiles de taille égale et l’incidence des récidives de TVP (P d’interaction = 0,932). Concernant les centres du tertile le plus élevé, le RR du rivaroxaban versus warfarine était de 0,69 (IC à 95 % : 0,35–1,35).

Les taux d’incidence du critère principal de sécurité (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents) et du critère secondaire de sécurité (événements hémorragiques majeurs), ont été similaires dans les deux groupes de traitement.

Tableau 6 : Données d’efficacité et de sécurité de l’étude de phase III Einstein DVT

Population de l’étude	3 449 patients atteints de thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique
Posologie et durée du traitement	Rivaroxabana) 3, 6 ou 12 mois N = 1 731	Enoxaparine/AVKb) 3, 6 ou 12 mois N = 1 718
Récidive d’ETEV* symptomatique	36 (2,1 %)	51 (3,0 %)
Récidive d’EP symptomatique	20 (1,2 %)	18 (1,0 %)
Récidive de TVP symptomatique	14 (0,8 %)	28 (1,6 %)
EP et TVP symptomatiques	1 (0,1 %)	0
EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue	4 (0,2 %)	6 (0,3 %)
Evénements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents	139 (8,1 %)	138 (8,1 %)
Evénements hémorragiques majeurs	14 (0,8 %)	20 (1,2 %)

^a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour.

^b) Enoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d’AVK, puis AVK seul.

* p < 0,0001 (non-infériorité avec un RR prédéfini de 2,0) ; RR : 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (supériorité)

Dans l’étude Einstein PE (voir tableau 7), la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à l’énoxaparine/AVK a été démontrée pour le critère principal d’efficacité (p = 0,0026 [test de non-infériorité] ; RR : 1,123 [0,749–1,684]. Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal d’efficacité plus événements hémorragiques majeurs) a été rapporté avec un RR de 0,849 (IC à 95 % : 0,633–1,139, valeur nominale de p = 0,275). Les valeurs de l’INR ont été comprises dans l’intervalle thérapeutique durant 63 % du temps en moyenne pour une durée moyenne de traitement de 215 jours et durant 57 %, 62 % et 65 % du temps, respectivement, pour chacun des groupes de traitement de durée prévue de 3, 6 et 12 mois. Dans le groupe énoxaparine/AVK, il n’a pas été établi de relation claire entre le niveau moyen des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (temps passé dans l’intervalle thérapeutique pour l’INR : 2,0–3,0) en tertiles de taille égale et l’incidence des récidives de TVP (p d’interaction = 0,082). Concernant les centres du tertile le plus élevé, le RR du rivaroxaban versus warfarine était de 0,642 (IC à 95 % : 0,277–1,484).

Les taux d’incidence du critère principal de sécurité (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents) ont été légèrement plus faibles dans le groupe de traitement rivaroxaban (10,3 % [249/2 412]) que dans le groupe de traitement énoxaparine/AVK (11,4 % [274/2 405]). Le taux d’incidence du critère secondaire de sécurité (événements hémorragiques majeurs) a été plus faible dans le groupe rivaroxaban (1,1 % [26/2 412] que dans le groupe énoxaparine/AVK (2,2 % [52/2 405]) avec un RR de 0,493 (IC à 95 % : 0,308–0,789).

Tableau 7 : Données d’efficacité et de sécurité de l’étude de phase III Einstein PE

Population de l’étude	4 832 patients atteints d’une EP aiguë symptomatique
Posologie et durée du traitement	Rivaroxabana) 3, 6 ou 12 mois N = 2 419	Enoxaparine/AVKb) 3, 6 ou 12 mois N = 2 413
Récidive d’ETEV* symptomatique	50 (2,1 %)	44 (1,8 %)
Récidive d’EP symptomatique	23 (1,0 %)	20 (0,8 %)
Récidive de TVP symptomatique	18 (0,7 %)	17 (0,7 %)
EP et TVP symptomatiques	0	2 (<0,1 %)
EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue	11 (0,5 %)	7 (0,3 %)
Evénements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents	249 (10,3 %)	274 (11,4 %)
Evénements hémorragiques majeurs	26 (1,1 %)	52 (2,2 %)

^a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour.

^b) Enoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d’AVK, puis AVK seul.

* p < 0,0026 (non-infériorité avec un RR prédéfini de 2,0) ; RR : 1,123 (0,749–1,684)

Une analyse combinée prédéfinie des résultats des études Einstein DVT et Einstein PE a été réalisée (voir tableau 8).

Tableau 8 : Données d’efficacité et de sécurité de l’analyse combinée de phase III Einstein DVT et Einstein PE

Population de l’étude	8 281 patients atteints d’une TVP ou EP aiguë symptomatique
Posologie et durée du traitement	Rivaroxabana) 3, 6 ou 12 mois N = 4 150	Enoxaparine/AVKb) 3, 6 ou 12 mois N = 4 131
Récidive d’ETEV* symptomatique	86 (2,1 %)	95 (2,3 %)
Récidive d’EP symptomatique	43 (1,0 %)	38 (0,9 %)
Récidive de TVP symptomatique	32 (0,8 %)	45 (1,1 %)
EP et TVP symptomatiques	1 (< 0,1 %)	2 (< 0,1 %)
EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue	15 (0,4 %)	13 (0,3 %)
Evénements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents	388 (9,4 %)	412 (10,0 %)
Evénements hémorragiques majeurs	40 (1,0 %)	72 (1,7 %)

^a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour.

^b) Enoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d’AVK, puis AVK seul.

* p < 0,0001 (non-infériorité avec un RR prédéfini de 1,75) ; RR : 0,886 (0,661–1,186)

Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal d’efficacité plus événements hémorragiques majeurs) dans l’analyse combinée a été rapporté avec un RR de 0,771 (IC à 95 % : 0,614–0,967) ; valeur nominale de p = 0,0244.

Dans l’étude Einstein Extension (voir tableau 9), le rivaroxaban a été supérieur au placebo pour les critères principaux et secondaires d’efficacité. Concernant le critère principal de sécurité (événements hémorragiques majeurs), une incidence numériquement plus élevée non significative a été observée chez les patients traités par rivaroxaban 20 mg en une seule prise par jour par rapport au placebo. Concernant le critère secondaire de sécurité (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents), les taux ont été plus élevés chez les patients traités par rivaroxaban 20 mg en une seule prise par jour que chez les patients sous placebo.

Tableau 9 : Données d’efficacité et de sécurité de l’étude de phase III Einstein Extension

Population de l’étude	1 197 patients, poursuite du traitement et prévention des récidives d’événements thromboemboliques veineux
Posologie et durée du traitement	Rivaroxabana) 6 ou 12 mois N = 602	Placebo 6 ou 12 mois N = 594
Récidive d’ETEV* symptomatique	8 (1,3 %)	42 (7,1 %)
Récidive d’EP symptomatique	2 (0,3 %)	13 (2,2 %)
Récidive de TVP symptomatique	5 (0,8 %)	31 (5,2 %)
EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue	1 (0,2 %)	1 (0,2 %)
Evénements hémorragiques majeurs	4 (0,7 %)	0 (0,0 %)
Saignements non majeurs cliniquement pertinents	32 (5,4 %)	7 (1,2 %)

^a) Rivaroxaban 20 mg en une seule prise par jour.

* p < 0,0001 (supériorité), RR : 0,185 (0,087–0,393)

Dans l’étude Einstein Choice (voir tableau 10), les traitements par rivaroxaban 20 mg et 10 mg ont tous deux été supérieurs au traitement par 100 mg d’acide acétylsalicylique concernant le critère principal d’efficacité. Le critère principal de sécurité (événements hémorragiques majeurs) a engendré des résultats similaires chez les patients traités par rivaroxaban 20 mg et 10 mg une fois par jour par rapport au traitement par 100 mg d’acide acétylsalicylique.

Tableau 10 : Données d’efficacité et de sécurité de l’étude de phase III Einstein Choice

Population de l’étude	3 396 patients, poursuite de la prévention des récidives d’événements thromboemboliques veineux
Posologie	Rivaroxaban 20 mg une fois par jour N = 1 107	Rivaroxaban 10 mg une fois par jour N = 1 127	AAS 100 mg une fois par jour N = 1 131
Durée médiane du traitement [intervalle interquartile]	349 [189–362] jours	353 [190–362] jours	350 [186–362] jours
Récidive d’ETEV symptomatique	17 (1,5 %)*	13 (1,2 %)**	50 (4,4 %)
Récidive d’EP symptomatique	6 (0,5 %)	6 (0,5 %)	19 (1,7 %)
Récidive de TVP symptomatique	9 (0,8 %)	8 (0,7 %)	30 (2,7 %)
EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue	2 (0,2 %)	0 (0,0 %)	2 (0,2 %)
Récidive d’ETEV symptomatique, IDM, AVC ou embolie systémique hors SNC	19 (1,7 %)	18 (1,6 %)	56 (5,0 %)
Evénements hémorragiques majeurs	6 (0,5 %)	5 (0,4 %)	3 (0,3 %)
Saignements non majeurs cliniquement pertinents	30 (2,7 %)	22 (2,0 %)	20 (1,8 %)
Récidive d’ETEV symptomatique ou saignement majeur (bénéfice clinique net)	23 (2,1 %)+	17 (1,5 %)++	53 (4,7 %)

* p < 0,001 (supériorité) rivaroxaban 20 mg une fois par jour versus AAS 100 mg une fois par jour ; RR = 0,34 (0,20–0,59)

** p < 0,001 (supériorité) rivaroxaban 10 mg une fois par jour versus AAS 100 mg une fois par jour ; RR = 0,26 (0,14–0,47)

⁺ Rivaroxaban 20 mg une fois par jour versus AAS 100 mg une fois par jour ; RR = 0,44 (0,27–0,71), p = 0,0009 (nominal)

⁺⁺ Rivaroxaban 10 mg une fois par jour versus AAS 100 mg une fois par jour ; RR = 0,32 (0,18–0,55), p < 0,0001 (nominal)

En plus du programme de phase III EINSTEIN, une étude de cohorte prospective, en ouvert, non interventionnelle (XALIA) a été menée, avec adjudication centralisée des critères d’évaluation dont les récidives d’ETEV, les événements hémorragiques majeurs et les décès. Au total, 5 142 patients atteints de TVP en phase aiguë ont été recrutés pour étudier la sécurité à long terme du rivaroxaban par rapport au traitement anticoagulant conventionnel en pratique clinique.

Les taux des événements hémorragiques majeurs, de récidives d’ETEV et des décès toutes causes confondues observés avec le rivaroxaban ont été de 0,7 %, 1,4 % et 0,5 %, respectivement. Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient différentes, notamment l’âge, la présence d’un cancer et l’insuffisance rénale. Une analyse ajustée selon un score de propension pré-spécifié a été utilisée pour ajuster les différences à l’inclusion, malgré cela, des facteurs de confusion résiduels sont susceptibles d’influencer les résultats. Les RR ajustés comparant le rivaroxaban et le traitement conventionnel pour les événements hémorragiques majeurs, les récidives d’ETEV et les décès toutes causes confondues ont été de 0,77 (IC à 95 % : 0,40–1,50), 0,91 (IC à 95 % : 0,54–1,54) et 0,51 (IC à 95 % : 0,24–1,07) respectivement.

Ces résultats en pratique clinique sont cohérents avec le profil de sécurité établi dans cette indication.

Dans une étude post-autorisation, non interventionnelle, menée dans 4 pays chez plus de 40 000 patients sans antécédents de cancer, le rivaroxaban a été prescrit pour le traitement ou la prévention de la TVP et de l'EP. Les taux d'événements pour 100 patients-années pour les événements TEV/thromboemboliques symptomatiques/cliniquement apparents conduisant à une hospitalisation variaient de 0,64 (IC 95 % 0,40 - 0,97) au Royaume-Uni à 2,30 (IC 95 % 2,11 - 2,51) en Allemagne. Les hémorragies conduisant à une hospitalisation sont survenues à des taux d'événements pour 100 patients-années de 0,31 (IC 95 % 0,23 - 0,42) pour les hémorragies intracrâniennes, de 0,89 (IC 95 % 0,67 - 1,17) pour les hémorragies gastro-intestinales, de 0,44 (IC 95 % 0,26 - 0,74) pour les hémorragies urogénitales et de 0,41 (IC 95 % 0,31 - 0,54) pour les autres hémorragies.

Population pédiatrique

Traitement des ETEV et prévention des récidives sous forme d’ETEV chez les patients pédiatriques

727 enfants au total, présentant des ETEV aigus confirmés, parmi lesquels 528 avaient reçu du rivaroxaban, ont été étudiés dans 6 études pédiatriques multicentriques en ouvert. Une administration ajustée selon le poids à des patients âgés de 0 à moins de 18 ans a entraîné une exposition au rivaroxaban similaire à celle observée chez les adultes atteints de TVP traités par rivaroxaban 20 mg une fois par jour, comme le confirme l’étude de phase III (voir rubrique 5.2).

L’étude clinique de phase III, EINSTEIN Junior, était une étude clinique randomisée, contrôlée contre comparateur actif, en ouvert, multicentrique, menée auprès de 500 patients pédiatriques (âgés de 0 à < 18 ans) et présentant des ETEV aigus confirmés.

L’étude comptait 276 enfants âgés de 12 à < 18 ans, 101 enfants âgés de 6 à < 12 ans, 69 enfants âgés de 2 à < 6 ans et 54 enfants âgés de < 2 ans.

Les types d’ETEV ont été classés comme étant un ETEV lié au cathéter veineux central (ETEV-CVC ; 90/335 patients dans le groupe rivaroxaban, 37/165 patients dans le groupe comparateur), des thromboses des veines et des sinus cérébraux (TVSC ; 74/335 patients dans le groupe rivaroxaban, 43/165 patients dans le groupe comparateur) et tout autre événement y compris une TVP et une EP (ETEV-non CVC ; 171/335 patients dans le groupe rivaroxaban, 85/165 patients dans le groupe comparateur). Le type de thrombose le plus fréquemment représenté était un ETEV-non CVC chez les enfants âgés de 12 à < 18 ans (211 enfants, soit 76,4 %), une TVSC chez les enfants âgés de 6 à < 12 ans et les enfants âgés de 2 à < 6 ans (48 enfants, soit 47,5 %, et 35 enfants, soit 50,7 %, respectivement) et un ETEV-CVC chez les enfants âgés de < 2 ans (37 enfants, soit 68,5 %). Aucun enfant âgé de < 6 mois ne présentait une TVSC dans le groupe rivaroxaban. 22 des patients ayant une TVSC avaient une infection du SNC (13 patients dans le groupe rivaroxaban et 9 patients dans le groupe comparateur).

L’ETEV était provoqué par des facteurs de risque persistants, transitoires ou à la fois persistants et transitoires chez 438 enfants (87,6 %).

Les patients ont reçu un traitement initial par des doses thérapeutiques d’HNF, d’HBPM ou de fondaparinux pendant au moins 5 jours et ont été randomisés selon un rapport de 2/1 pour recevoir soit des doses de rivaroxaban ajustées en fonction du poids corporel, soit un comparateur (héparines, AVK) pendant une période de traitement principale de 3 mois (1 mois pour les enfants âgés de < 2 ans avec ETEV-CVC). Une fois la période de traitement principale terminée, l’examen d’imagerie diagnostique qui avait été réalisé à l’inclusion était répété, s’il était cliniquement envisageable. Le traitement à l’étude pouvait être arrêté à ce stade, ou poursuivi à la discrétion de l’investigateur pendant une durée pouvant aller jusqu’à 12 mois au total (jusqu’à 3 mois pour les enfants âgés de < 2 ans avec ETEV-CVC).

Le critère principal d’efficacité était la récidive sous forme d’ETEV symptomatiques. Le critère principal de sécurité était un critère composite associant saignement majeur et saignement non majeur cliniquement pertinent (SNMCP). Tous les critères d’efficacité et de sécurité ont été confirmés au niveau central par un comité indépendant soumis à l’aveugle quant à l’attribution du traitement. Les résultats d’efficacité et de sécurité sont présentés dans les tableaux 11 et 12 ci-dessous.

Des récidives sous la forme d’ETEV sont survenues chez 4 des 335 patients dans le groupe rivaroxaban et chez 5 des 165 patients dans le groupe comparateur. Le critère composite réunissant saignement majeur et SNMCP a été rapporté chez 10 des 329 patients traités par rivaroxaban (3 %) et chez 3 des 162 patients traités par le comparateur (1,9 %). Un bénéfice clinique net (récidive sous forme d’ETEV symptomatiques plus événements hémorragiques majeurs) a été rapporté chez 4 des 335 patients dans le groupe rivaroxaban et chez 7 des 165 patients dans le groupe comparateur. La normalisation de la charge thrombotique lors d’examens d’imagerie répétés est apparue chez 128 des 335 patients sous rivaroxaban et chez 43 des 165 patients recevant le comparateur. Ces résultats étaient généralement similaires entre les différents groupes d’âges.

Dans le groupe rivaroxaban, 119 enfants (36,2 %) ont présenté un saignement apparu sous traitement contre 45 enfants (27,8 %) dans le groupe comparateur.

Tableau 11 : Résultats d’efficacité à la fin de la période de traitement principale

Événement	Rivaroxaban N = 335*	Comparateur N = 165*
Récidive sous forme d’ETEV (critère principal d’efficacité)	4	5
	(1,2 %, IC à 95 %	(3,0 %, IC à 95 %
	0,4 %–3,0 %)	1,2 %–6,6 %)
Composite : récidives sous forme d’ETEV symptomatique + détérioration asymptomatique lors d’examens d’imagerie répétés	5	6
	(1,5 %, IC à 95 %	(3,6 %, IC à 95 %
	0,6 %–3,4 %)	1,6 %–7,6 %)
Composite : récidives sous forme d’ETEV symptomatique + détérioration asymptomatique + aucun changement lors d’examens d’imagerie répétés	21	19
	(6,3 %, IC à 95 %	(11,5 %, IC à 95 %
	4,0 %–9,2 %)	7,3 %–17,4 %)
Normalisation lors d’examens d’imagerie répétés	128	43
	(38,2 %, IC à 95 %	(26,1 %, IC à 95 %
	33,0 %–43,5 %)	19,8 %–33,0 %)
Composite : récidives sous forme d’ETEV symptomatique + saignement majeur (bénéfice clinique net)	4	7
	(1,2 %, IC à 95 %	(4,2 %, IC à 95 %
	0,4 %–3,0 %)	2,0 %–8,4 %)
Embolie pulmonaire fatale ou non fatale	1	1
	(0,3 %, IC à 95 %	(0,6 %, IC à 95 %
	0,0 %–1,6 %)	0,0 %–3,1 %)

* FAS = ensemble complet d’analyse (Full Analysis Set), tous les enfants qui ont été randomisés.

Tableau 12 : Résultats de sécurité à la fin de la période de traitement principale

	Rivaroxaban N = 329*	Comparateur N = 162*
Composite : saignement majeur + SNMCP (critère principal de sécurité)	10	3
	(3,0 %, IC à 95 %	(1,9 %, IC à 95 %
	1,6 %–5,5 %)	0,5 %–5,3 %)
Saignement majeur	0	2
	(0,0 %, IC à 95 %	(1,2 %, IC à 95 %
	0,0 %–1,1 %)	0,2 %–4,3 %)
Tout saignement apparu pendant le traitement	119 (36,2 %)	45 (27,8 %)

* SAF = ensemble d’analyse de sécurité (Safety Analysis Set), tous les enfants qui ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose du médicament à l’étude.

Le profil d’efficacité et de sécurité du rivaroxaban était largement similaire entre la population pédiatrique avec ETEV et la population adulte avec TVP/EP ; néanmoins, la proportion de sujets présentant un saignement était plus élevée dans la population pédiatrique avec ETEV par rapport à la population adulte avec TVP/EP.

Patients présentant un risque élevé de syndrome des antiphospholipides positif aux trois tests

Dans le cadre d’une étude sponsorisée, menée par un investigateur indépendant, multicentrique, randomisée, en ouvert, avec adjudication en aveugle des critères d’évaluation, le rivaroxaban a été comparé à la warfarine chez des patients présentant des antécédents de thrombose pour lesquels un syndrome des antiphospholipides a été diagnostiqué et présentant un risque élevé d’événements thromboemboliques (patients triple positifs à l’ensemble des 3 tests antiphospholipides : anticoagulant circulant lupique, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I). L’étude a été arrêtée prématurément après le recrutement de 120 patients en raison d’un nombre excessif d’événements thromboemboliques survenus chez les patients du bras rivaroxaban. Le suivi moyen était de 569 jours. 59 patients ont été randomisés pour recevoir du rivaroxaban 20 mg (15 mg pour les patients avec une clairance de la créatinine [ClCr] < 50 mL/min) et 61 patients, de la warfarine (INR 2,0–3,0). Des événements thromboemboliques sont survenus chez 12 % des patients randomisés pour recevoir du rivaroxaban (4 accidents ischémiques cérébraux et 3 infarctus du myocarde). Aucun événement n’a été rapporté chez les patients randomisés pour recevoir de la warfarine. 4 patients (7 %) du groupe rivaroxaban et 2 patients (3 %) du groupe warfarine ont présenté des saignements majeurs.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le médicament de référence contenant du rivaroxaban dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la prévention des événements thromboemboliques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Les informations suivantes sont basées sur les données recueillies auprès des adultes.

Le rivaroxaban est rapidement absorbé et les concentrations maximales (C_max) sont obtenues 2 à 4 heures après la prise du comprimé.

L’absorption orale du rivaroxaban est presque totale et la biodisponibilité orale est élevée (80 à 100 %) pour le comprimé de 2,5 mg et le comprimé de 10 mg, qu’il soit pris au cours ou en dehors des repas. L’absorption d’aliments n’a pas d’effet sur l’ASC ou la C_max du rivaroxaban pris à une dose de 2,5 mg et de 10 mg.

En raison d’une absorption moins importante, la biodisponibilité orale du comprimé de 20 mg pris à jeun est de 66 %. Lorsque les comprimés de 20 mg de rivaroxaban ont été pris avec des aliments, des augmentations de 39 % de l’ASC moyenne ont été observées par rapport à la prise des comprimés à jeun, ce qui indique une absorption presque totale et une biodisponibilité orale élevée. Les comprimés de rivaroxaban 15 mg et 20 mg doivent être pris au cours des repas (voir rubrique 4.2).

Les propriétés pharmacocinétiques du rivaroxaban sont pratiquement linéaires jusqu’à la dose de 15 mg environ par jour en cas de prise à jeun. Pris avec des aliments, les comprimés de rivaroxaban 10 mg, 15 mg et 20 mg ont présenté des propriétés pharmacocinétiques proportionnelles à la dose. A des doses plus élevées, l’absorption du rivaroxaban est limitée par sa dissolution ; de ce fait, la biodisponibilité du rivaroxaban ainsi que son taux d’absorption diminuent avec l’augmentation de la dose.

La variabilité des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban est modérée, avec une variabilité interindividuelle (CV%) comprise entre 30 % et 40 %.

L’absorption du rivaroxaban dépend de son site de libération dans le tractus gastro-intestinal. Par rapport au comprimé, une diminution de 29 % et 56 % de l’ASC et de la C_max a été observée lorsque le rivaroxaban sous forme de granulés était libéré dans la portion proximale de l’intestin grêle. L’exposition est davantage réduite lorsque le rivaroxaban est libéré dans la portion distale de l’intestin grêle ou dans le côlon ascendant. Par conséquent, l’administration du rivaroxaban en aval de l’estomac doit être évitée car elle peut entraîner une réduction de l’absorption du rivaroxaban et de l’exposition associée.

La biodisponibilité (ASC et C_max) d’un comprimé entier de 20 mg de rivaroxaban et la biodisponibilité d’un comprimé écrasé, de même dosage, mélangé à de la compote de pommes et administré par voie orale ou mis en suspension dans de l’eau, puis administré au moyen d’une sonde gastrique et suivi d’un repas liquide, sont comparables. Etant donné que le profil pharmacocinétique du rivaroxaban est prévisible et proportionnel à la dose, les données de biodisponibilité issues de cette étude peuvent probablement être extrapolées aux doses inférieures de rivaroxaban.

Population pédiatrique

Les enfants ont reçu le comprimé de rivaroxaban ou la suspension buvable pendant ou peu de temps après leur repas ou leur alimentation, avec une quantité de liquide type afin de veiller à la bonne administration du médicament chez les enfants. Comme chez les adultes, le rivaroxaban est rapidement absorbé après administration orale sous forme de comprimé ou de granulés pour suspension buvable chez les enfants. Aucune différence n’a été observée au niveau de la vitesse d’absorption ou au niveau de l’importance de l’absorption entre le comprimé et les granulés pour suspension buvable. Aucune donnée PK après administration intraveineuse à des enfants n’est disponible, la biodisponibilité absolue du rivaroxaban chez les enfants n’est donc pas connue. Une diminution de la biodisponibilité relative a été identifiée pour les doses croissantes (en mg/kg de poids corporel), ce qui suggère qu’il existe des limitations dans l’absorption pour les doses plus élevées, même lorsqu’elles sont prises avec de la nourriture.

Les comprimés de rivaroxaban 15 mg doivent être pris au cours de l’alimentation ou d’un repas (voir rubrique 4.2).

Distribution

Le niveau de liaison avec les protéines plasmatiques chez les adultes est élevé, soit 92 % à 95 % environ, la liaison se faisant essentiellement avec l’albumine sérique. Le volume de distribution est modéré : le V_éé est d’environ 50 litres.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible quant au taux de liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques chez les enfants. Aucune donnée PK après administration intraveineuse de rivaroxaban à des enfants n’est disponible. Le V_éé estimé via un modèle de population PK chez les enfants (fourchette d’âges comprise entre 0 et < 18 ans) après administration orale de rivaroxaban dépend du poids corporel et peut être décrit au moyen d’une fonction allométrique, avec une moyenne de 113 L pour un sujet ayant un poids corporel de 82,8 kg.

Biotransformation et élimination

Chez les adultes, environ 2/3 de l’ensemble de la dose de rivaroxaban administrée subissent une dégradation par voie métabolique, la moitié étant ensuite éliminée par voie rénale et l’autre moitié par voie fécale. Le tiers restant de la dose administrée subit une excrétion rénale directe dans les urines sous forme inchangée, essentiellement par sécrétion rénale active.

La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, le CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l’hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. D’après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).

Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n’étant présent dans la circulation. Sa clairance systémique étant d’environ 10 L/h, le rivaroxaban peut être classé comme une substance à faible clairance. Après administration par voie intraveineuse d’une dose de 1 mg, la demi-vie d’élimination est d’environ 4,5 heures. Après administration par voie orale, l’élimination est limitée par le taux d’absorption. La demi-vie d’élimination terminale du rivaroxaban hors du plasma est de 5 à 9 heures chez les personnes jeunes et de 11 à 13 heures chez les personnes âgées.

Population pédiatrique

Aucune donnée spécifique aux enfants n’est disponible concernant le métabolisme. Aucune donnée PK après administration intraveineuse de rivaroxaban à des enfants n’est disponible. La CL estimée via un modèle de population PK chez les enfants (fourchette d’âges comprise entre 0 et < 18 ans) après administration orale de rivaroxaban dépend du poids corporel et peut être décrite au moyen d’une fonction allométrique, avec une moyenne de 8 L/h pour un sujet ayant un poids corporel de 82,8 kg. Les valeurs moyennes géométriques concernant les demi-vies (t_1/2) du devenir du médicament, estimées via un modèle de population PK, diminuent à mesure que l’âge diminue et sont comprises entre 4,2 h chez les adolescents et 3 h environ chez les enfants âgés de 2 à 12 ans, pour chuter à 1,9 et 1,6 h chez les enfants âgés de 6 mois à < 2 ans et moins de 6 mois, respectivement.

Populations particulières

Sexe

Chez les adultes, aucune différence cliniquement pertinente n’a été notée entre les hommes et les femmes quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Une analyse exploratoire n’a pas mis en évidence de différences significatives dans l’exposition au rivaroxaban entre les enfants de sexe masculin et ceux de sexe féminin.

Population âgée

Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes, avec une ASC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Catégories de poids différentes

Chez les adultes, les poids extrêmes (< 50 kg ou > 120 kg) n’ont eu qu’une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques en rivaroxaban (moins de 25 %). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Chez les enfants, le rivaroxaban est administré en fonction du poids corporel. Une analyse exploratoire n’a pas mis en évidence d’influence pertinente d’un poids trop faible ou d’une obésité sur l’exposition au rivaroxaban chez les enfants.

Différences inter-ethniques

Chez les adultes, aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n’a été relevée entre les populations caucasiennes, afro-américaines, hispaniques, japonaises ou chinoises quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rivaroxaban.

Une analyse exploratoire n’a pas mis en évidence de différences inter-ethniques pertinentes sur l’exposition au rivaroxaban chez les enfants japonais, chinois ou asiatiques en dehors du Japon ou de la Chine par rapport à la population pédiatrique globale respective.

Insuffisance hépatique

Chez les patients cirrhotiques adultes présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child Pugh), les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban observées étaient mineures (multiplication par 1,2 en moyenne de l’ASC du rivaroxaban), d’amplitude comparable à celles observées chez les sujets sains du groupe témoin. Chez les patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child Pugh), l’ASC moyenne du rivaroxaban a été multipliée par 2,3, augmentation significative par rapport aux volontaires sains. L’ASC du produit non lié a été multipliée par 2,6. Ces patients ont également présenté une élimination réduite du rivaroxaban par voie rénale, tout comme les patients présentant une insuffisance rénale modérée.

Aucune donnée n’est disponible concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

L'inhibition de l’activité du facteur Xa a été augmentée d’un facteur 2,6 chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains ; l’allongement du TQ a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1). Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ont été plus sensibles au rivaroxaban, avec pour conséquence une pente du rapport PK/PD plus marquée entre la concentration et le TQ.

Le rivaroxaban est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris chez les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C (voir rubrique 4.3).

Aucune donnée clinique n’est disponible chez les enfants présentant une insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Chez les adultes, il a été observé un lien entre l’augmentation de l’exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine. En cas d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 mL/min), modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 mL/min) ou sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (ASC) ont été multipliées respectivement par 1,4, 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été plus marquées. En cas d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l’activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d’un facteur 1,5, 1,9 et 2,0 par rapport aux volontaires sains ; l’allongement du TQ a connu une augmentation similaire, multiplié respectivement par 1,3, 2,2 et 2,4. Aucune donnée n’est disponible concernant les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min.

Etant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le rivaroxaban n’est probablement pas dialysable.

L’utilisation du produit n’est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min. Le rivaroxaban doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 15–29 mL/min (voir rubrique 4.4).

Aucune donnée clinique n’est disponible chez les enfants âgés de 1 an ou plus présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (débit de filtration glomérulaire < 50 mL/min/1,73 m²).

Données pharmacocinétiques chez les patients

Chez les patients ayant reçu du rivaroxaban pour le traitement d’une TVP à la dose de 20 mg une fois par jour, la concentration moyenne géométrique (intervalle prédictif de 90 %) 2 à 4 h et environ 24 h après la dose (représentant approximativement les concentrations maximale et minimale durant l’intervalle entre les doses) a été respectivement de 215 mcg/L (22–535) et 32 mcg/L (6–239).

Chez les patients pédiatriques qui présentent des ETEV aigus et reçoivent du rivaroxaban ajusté en fonction du poids corporel induisant une exposition similaire à celle observée chez les adultes présentant une TVP et recevant une dose de 20 mg une fois par jour, les concentrations moyennes géométriques (intervalle de 90 %) aux intervalles entre les différents moments de prélèvement et représentant approximativement les concentrations maximales et minimales au cours des intervalles posologiques, sont résumées dans le tableau 13.

Tableau 13 : Statistiques résumées (moyenne géométrique [intervalle de 90 %]) des concentrations plasmatiques du rivaroxaban à l’état d’équilibre (mcg/L) en fonction du schéma posologique et de l’âge

Intervalles de temps
1x/j.	N	12 à < 18 ans	N	6 à < 12 ans
2,5–4 h post-administration	171	241,5 (105–484)	24	229,7 (91,5–777)
20–24 h post-administration	151	20,6 (5,69–66,5)	24	15,9 (3,42–45,5)
2x/j.	N	6 à < 12 ans	N	2 à < 6 ans	N	6 mois à < 2 ans
2,5–4 h post-administration	36	145,4 (46,0–343)	38	171,8 (70,7–438)	2	n.c.
10–16 h post-administration	33	26,0 (7,99–94,9)	37	22,2 (0,25–127)	3	10,7 (n.c.–n.c.)
3x/j.	N	2 à < 6 ans	N	0 à < 2 ans	N	6 mois à < 2 ans	N	0 à < 6 mois
0,5–3 h post-administration	5	164,7 (108–283)	25	111,2 (22,9–320)	13	114,3 (22,9–346)	12	108,0 (19,2–320)
7–8 h post-administration	3	33,2 (18,7–99,7)	23	18,7 (10,1–36,5)	12	21,4 (10,5–65,6)	11	16,1 (1,03–33,6)

1x/j. = une fois par jour ; 2x/j. = deux fois par jour ; 3x/j. = trois fois par jour ; n.c. = non calculé

Les valeurs en dessous de la limite de quantification (LLOQ, Lower Limit Of Quantification) ont été remplacées par 1/2 LLOQ pour le calcul des statistiques (LLOQ = 0,5 mcg/L).

Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique

Le rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) entre la concentration plasmatique du rivaroxaban et plusieurs critères d’évaluation PD (inhibition du facteur Xa, TQ, TCA, HepTest) a été évalué après administration d’une large gamme de doses (de 5 à 30 mg deux fois par jour). Le rapport entre la concentration de rivaroxaban et l’activité du facteur Xa a été très bien décrit par un modèle E_max. En ce qui concerne le TQ, le modèle linéaire fournit généralement une meilleure description des données. La pente varie considérablement en fonction des thromboplastines utilisées. Lorsque le réactif Néoplastine a été utilisé, le TQ à l’inclusion a été d’environ 13 s et la pente a été d’environ 3 à 4 s/(100 mcg/L). Les résultats des analyses PK/PD en phase II et III sont cohérents avec les données établies chez les sujets sains.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies dans l’indication de prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans, atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration unique, de phototoxicité, de génotoxicité, de cancérogenèse et de toxicité juvénile n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain.

Les effets observés au cours des études de toxicité en administration répétée étaient principalement dus à l’exacerbation de l’activité pharmacodynamique du rivaroxaban. Chez le rat, une augmentation des taux plasmatiques d’IgG et d’IgA a été observée à des niveaux d’exposition cliniquement pertinents.

Chez le rat, aucun effet sur la fertilité des mâles ou des femelles n’a été observé. Les études chez l’animal ont révélé une toxicité sur la reproduction liée au mode d’action pharmacologique du rivaroxaban (complications hémorragiques, par exemple). Une toxicité embryo-fœtale (fausse-couche post-implantatoire, retard/progression de l’ossification, tâches hépatiques multiples de couleur claire) et une incidence accrue des malformations courantes ainsi que des modifications placentaires ont été observées à des taux plasmatiques cliniquement pertinents. Lors de l’étude prénatale et postnatale chez le rat, une réduction de la viabilité de la descendance a été observée à des doses toxiques pour la mère.

Le rivaroxaban a été testé chez des rats juvéniles montrant une augmentation non dose dépendante d’hémorragies péri-insulaires, pendant une durée de traitement allant jusqu’à 3 mois et commençant au Jour 4 après la naissance. Aucun signe de toxicité spécifique à un organe cible n’a été observé.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, povidone, amidon prégélatinisé, crospovidone, laurilsulfate de sodium, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 4000 (E1521), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

Comprimés écrasés

Les comprimés écrasés de rivaroxaban sont stables dans l’eau ou dans la compote de pomme pendant 4 heures maximum.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes en (PVC/PVdC/Aluminium).

Boîtes de 10, 10 x 1, 14, 14 x 1, 15, 15 x 1, 28, 28 x 1, 30, 30 x 1, 42, 42 x 1, 45, 45 x 1, 56, 56 x 1, 98, 98 x 1, 100 et 100 x 1 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

Ecrasement de comprimés

Les comprimés de rivaroxaban peuvent être écrasés et mis en suspension dans 50 mL d’eau, puis être administrés au moyen d’une sonde naso-gastrique ou d’une sonde de gastrostomie après confirmation du bon positionnement gastrique de la sonde. La sonde doit ensuite être rincée avec de l’eau. Puisque l’absorption du rivaroxaban dépend du site de libération de la substance active, il convient d’éviter l’administration du rivaroxaban en aval de l’estomac, car cela peut entraîner une absorption réduite et, de ce fait, une exposition réduite à la substance active. Après l’administration du comprimé écrasé de rivaroxaban de 15 mg ou de 20 mg, la dose doit être immédiatement suivie d’une alimentation entérale.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO – Laboratoires EuroGenerics

Central Park

9-15 rue Maurice Mallet

92130 Issy-les-Moulineaux

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 656 5 9 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 550 932 6 8 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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