ANSM - Mis à jour le : 25/01/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

GALANTAMINE MYLAN LP 8 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Galantamine ............................................................................................................................ 8 mg

Pour chaque gélule à libération prolongée, sous forme de bromhydrate de galantamine.

Excipient à effet notoire : ce médicament contient du rouge Allura (E129).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gélule à libération prolongée.

Gélule de taille n° 2, composée d’un corps blanc et d’une coiffe rose portant en noir l’inscription « MYLAN » au-dessus de « GT 8 » sur le corps et la coiffe.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

GALANTAMINE MYLAN LP est indiqué dans le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer dans ses formes légère à modérément sévère.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adulte/Personnes âgées

Avant instauration du traitement

Le diagnostic de démence de type Alzheimer probable doit être adéquatement confirmé conformément aux critères cliniques en vigueur (voir rubrique 4.4).

Posologie initiale

La posologie initiale recommandée est de 8 mg/jour pendant 4 semaines.

Posologie d’entretien

· La tolérance et la posologie de la galantamine doivent être réévaluées à intervalles réguliers, de préférence dans les 3 mois suivant le début du traitement. Ensuite, le bénéfice clinique de la galantamine et la tolérance du patient au traitement doivent être réévalués à intervalles réguliers selon les critères cliniques en vigueur. Le traitement d’entretien peut être poursuivi aussi longtemps que le bénéfice thérapeutique est favorable et que le patient tolère le traitement par la galantamine. L’arrêt du traitement doit être envisagé lorsqu’il n’y a plus de preuve de l’effet thérapeutique ou si le patient ne tolère pas le traitement.

· La posologie d’entretien initiale est de 16 mg/jour et les patients doivent être maintenus à cette posologie pendant au moins 4 semaines.

· Une augmentation jusqu’à la posologie d’entretien de 24 mg/jour sera envisagée sur une base individuelle après un bilan approprié incluant une évaluation du bénéfice clinique et de la tolérance.

· Chez les patients ne montrant pas d’augmentation de la réponse clinique à la posologie de 24 mg/jour ou présentant des signes d’intolérance à 24 mg/jour, une réduction de la posologie à 16 mg/jour devra être envisagée.

Arrêt du traitement

Il n’y a pas d’effet rebond à l'arrêt brusque du traitement (par exemple, en vue d’une intervention chirurgicale).

Passage d'un traitement par galantamine comprimé ou solution buvable à un traitement par galantamine MYLAN LP, gélule à libération prolongée

Il est recommandé que la même posologie journalière de galantamine soit administrée aux patients.

Les patients passant au schéma à prise quotidienne unique doivent prendre la dernière prise de galantamine comprimé ou solution buvable le soir et commencer GALANTAMINE MYLAN LP, gélule à libération prolongée, 1 prise par jour, le lendemain matin.

Insuffisance rénale

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent être plus élevées chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 5.2).

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≥ 9 ml/min.

L'utilisation de la galantamine est contre-indiquée chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 9 ml/min (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent augmenter en cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child‑Pugh de 7-9), sur la base d’un modèle pharmacocinétique, il est recommandé d’instaurer le traitement à la posologie d’une gélule à libération prolongée à 8 mg une fois tous les deux jours, de préférence le matin, pendant une semaine. Les patients doivent ensuite prendre 8 mg une fois par jour pendant 4 semaines. Chez ces patients, la posologie ne devra pas excéder 16 mg par jour.

En cas d’insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9), l'utilisation de la galantamine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.

Traitements associés

Chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou CYP3A4, une réduction de la posologie peut être envisagée (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation appropriée de la galantamine dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

GALANTAMINE MYLAN LP, gélule à libération prolongée doit être administrée par voie orale, une fois par jour, le matin, de préférence avec de la nourriture. Les gélules doivent être avalées en entier avec une boisson. Les gélules ne doivent pas être mâchées ni écrasées.

Un apport liquidien adéquat est nécessaire pendant le traitement (voir rubrique 4.8).

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· En l’absence de données sur l’utilisation de la galantamine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9) et chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 9 ml/min, la galantamine est contre-indiquée dans ces populations. La galantamine est contre-indiquée chez les patients présentant à la fois une insuffisance hépatique et une insuffisance rénale significatives.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Types de démences

GALANTAMINE MYLAN LP est indiqué dans le traitement des patients atteints des formes légères à modérément sévères de démence de type Alzheimer. Le bénéfice de la galantamine n’a pas été démontré chez les patients présentant d’autres types de démences ou d’autres types d’altérations mnésiques. Dans deux études cliniques d’une durée de 2 ans réalisées chez des patients présentant des troubles cognitifs dits légers (altérations mnésiques plus légères ne répondant pas aux critères d’une maladie d’Alzheimer), la galantamine n’a pas démontré de bénéfice dans le ralentissement du déclin cognitif ni dans la diminution du taux de conversion vers la démence. Le taux de mortalité a été significativement plus élevé que celui du groupe placebo, 14/1026 patients (1,4%) traités par la galantamine et 3/1022 (0,3%) patients traités par le placebo. Les décès ont été dus à des causes diverses. Environ la moitié des décès du groupe galantamine semble résulter de causes cardiovasculaires diverses (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et mort subite). La pertinence clinique de ces observations pour le traitement des patients présentant une maladie d’Alzheimer n’est pas connue.

Aucune augmentation de la mortalité n’a été observée dans le groupe de la galantamine lors d’une étude à long terme, randomisée, contrôlée versus placebo menée chez 2 045 patients atteints d’une maladie d’Alzheimer légère à modérée. Le taux de mortalité dans le groupe placebo a été significativement plus élevé que dans le groupe galantamine. Il y a eu 56/1 021 (5,5 %) décès chez les patients sous placebo et 33/1 024 (3,2 %) décès chez les patients sous galantamine (hazard ratio et intervalle de confiance à 95 % de 0,58 [0,37 – 0,89] ; p = 0,011).

Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer doit être établi selon les critères en vigueur par un médecin ayant l’expérience de cette maladie. Le traitement par la galantamine doit être supervisé par un médecin et ne doit être instauré que si un aidant peut s'assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient.

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves (syndrome de Stevens Johnson et pustulose exanthématique aiguë généralisée) ont été rapportées chez des patients traités par galantamine (voir rubrique 4.8). Il est recommandé que les patients soient informés des signes cliniques de ces réactions cutanées graves, et que l'utilisation de la galantamine soit arrêtée dès l'apparition des premiers signes de rash cutané.

Surveillance du poids

Les patients présentant une maladie d’Alzheimer perdent du poids. Les traitements par les inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la galantamine, ont été associés à une perte de poids chez ces patients. Au cours du traitement, le poids du patient doit être surveillé.

Situations nécessitant une prudence

Comme avec les autres cholinomimétiques, la galantamine sera administrée avec précaution dans les cas suivants :

Troubles cardiaques

Du fait de leur mécanisme d’action, les cholinomimétiques peuvent avoir un effet vagotonique sur la fréquence cardiaque incluant bradycardie et tous types de bloc auriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.8). Cet effet potentiel peut être particulièrement marqué chez les patients présentant un dysfonctionnement sinusal ou un autre trouble de la conduction cardiaque supraventriculaire ou recevant un traitement concomitant par des médicaments ralentissant significativement la fréquence cardiaque, tels la digoxine et les bétabloquants ou chez les patients présentant des troubles électrolytiques non corrigés (par exemple, hyperkaliémie, hypokaliémie).

La prudence est nécessaire en cas d’administration de galantamine à des patients présentant des pathologies cardiovasculaires, par exemple : période immédiatement post-infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire de survenue récente, bloc de branche du deuxième degré ou plus, angor instable ou insuffisance cardiaque congestive, en particulier des classes NYHA III-IV.

Dans une analyse commune d’études contrôlées versus placebo chez des patients atteints d’une maladie d’Alzheimer traités par galantamine, une augmentation de l’incidence de certains évènements indésirables cardiovasculaires a été observée (voir rubrique 4.8).

Troubles gastro-intestinaux

Un suivi clinique des symptômes sera réalisé chez les patients présentant un risque accru de survenue d’ulcère peptique, notamment ceux ayant des antécédents de maladie ulcéreuse ou une prédisposition à la survenue de cette maladie, ainsi que ceux traités simultanément avec des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS). L’utilisation de la galantamine n'est pas recommandée chez les patients ayant une obstruction gastro-intestinale ou ayant récemment subi une intervention chirurgicale gastro-intestinale.

Troubles du système nerveux

Des crises convulsives ont été rapportées avec la galantamine (voir rubrique 4.8). L’activité épileptiforme peut également être une manifestation de la maladie d’Alzheimer. Dans de rares cas, une augmentation de l’activité cholinergique peut aggraver des symptômes extrapyramidaux.

Dans une analyse commune d’études contrôlées versus placebo chez des patients atteints d’une maladie d’Alzheimer traités par galantamine, des évènements indésirables cérébrovasculaires ont été peu fréquemment observés (voir rubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lors de l’administration de galantamine à des patients présentant une pathologie cérébrovasculaire.

Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin

Les cholinomimétiques doivent être prescrits avec précaution chez les malades présentant des antécédents d’asthme sévère ou de maladie bronchopulmonaire obstructive ou des infections pulmonaires en cours (par exemple, pneumonie).

Troubles rénaux et urinaires

L’utilisation de la galantamine n'est pas recommandée chez les patients présentant une rétention urinaire ou ayant subi récemment une intervention chirurgicale de la vessie.

Intervention chirurgicale et médicale

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d’exacerber la relaxation musculaire de type succinylcholine au cours de l’anesthésie, en particulier en cas de déficit en pseudo-cholinestérase.

GALANTAMINE MYLAN LP contient du rouge Allura (E 129, un colorant azoïque) qui peut provoquer des réactions allergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions pharmacodynamiques

Du fait de son mécanisme d’action, la galantamine ne doit pas être administrée simultanément avec d’autres agents cholinomimétiques (tels que l’ambénonium, le donépézil, la néostigmine, la pyridostigmine, la rivastigmine ou la pilocarpine administrée par voie systémique). La galantamine peut antagoniser les effets des médicaments anticholinergiques. En cas d’arrêt brutal d’un médicament anticholinergique tel que l’atropine, il existe un risque d’exacerbation des effets de la galantamine. Comme pour tout cholinomimétique, une interaction pharmacodynamique est possible avec les médicaments qui ralentissent significativement la fréquence cardiaque (par exemple, la digoxine, les bétabloquants, certains inhibiteurs des canaux calciques et l’amiodarone). La prudence est nécessaire avec les médicaments pouvant induire des torsades de pointes. Dans ce cas, un ECG doit être envisagé.

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d’exacerber la relaxation musculaire de type succinylcholine au cours de l’anesthésie, en particulier en cas de déficit en pseudo-cholinestérase.

Interactions pharmacocinétiques

L’élimination de la galantamine s'effectue selon plusieurs voies métaboliques ainsi que par excrétion rénale. Le risque d’interactions cliniquement significatives est faible. Toutefois, la survenue d’interactions significatives peut avoir un retentissement clinique chez certains individus.

L’administration avec la nourriture ralentit la vitesse d’absorption de la galantamine mais ne modifie pas l’importance de son absorption. Il est recommandé de prendre la galantamine avec de la nourriture afin de minimiser les effets indésirables de type cholinergique.

Effets d’autres médicaments sur le métabolisme de la galantamine

Des études cliniques d’interaction ont montré une augmentation de la biodisponibilité de la galantamine d'environ 40 % en cas de co-administration avec la paroxétine (inhibiteur puissant du CYP2D6) et de 30 % et 12 % lors de co-administration avec le kétoconazole et l’érythromycine (inhibiteurs du CYP3A4). De ce fait, au cours de l’instauration du traitement, en cas de co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par exemple, quinidine, paroxétine ou fluoxétine) ou du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole ou ritonavir), les patients peuvent présenter une augmentation de l’incidence des effets indésirables de type cholinergique, principalement nausées et vomissements. Dans ce cas, en fonction de la tolérance, une réduction de la posologie d’entretien de la galantamine peut être envisagée (voir rubrique 4.2).

La mémantine, un antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA), administrée à la dose de 10 mg une fois par jour pendant 2 jours, puis 10 mg 2 fois par jour pendant 12 jours, n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la galantamine (administrée sous forme de galantamine, gélule à libération prolongée, 16 mg une fois par jour) à l'état d'équilibre.

Effets de la galantamine sur le métabolisme d’autres médicaments

Aux doses thérapeutiques de 24 mg/jour, la galantamine n’a pas eu d’effet sur la cinétique de la digoxine bien que des interactions pharmacodynamiques puissent survenir (voir également « Interactions pharmacodynamiques »).

Aux doses thérapeutiques de 24 mg/jour, la galantamine n’a pas eu d’effet sur la cinétique de la warfarine ni sur le temps de Quicksous warfarine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’exposition à la galantamine pendant la grossesse. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La prudence s’impose en cas de prescription chez la femme enceinte.

Allaitement

L’excrétion de la galantamine dans le lait maternel n’est pas documentée et il n’existe pas d’études cliniques chez la femme allaitante. En conséquence, les femmes traitées par la galantamine ne doivent pas allaiter.

Fertilité

L’effet de la galantamine sur la fertilité humaine n’a pas été évalué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Galantamine Mylan LP a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les symptômes incluent des sensations vertigineuses et une somnolence, en particulier pendant les premières semaines suivant l’instauration du traitement.

4.8. Effets indésirables  

Le tableau suivant reflète les données obtenues au cours de huit essais cliniques en double aveugle, contrôlés versus placebo (N = 6502), de cinq essais cliniques en ouverts (N = 1454), et des notifications spontanées post commercialisation. Les effets indésirables les plus fréquents observés ont été les nausées (21 %) et les vomissements (11 %). Ils sont survenus principalement pendant la période d’adaptation posologique, ont dans la plupart des cas duré moins d’une semaine et la majorité des patients n’ont présenté qu’un épisode. La prescription d’antiémétiques et un apport liquidien adéquat peuvent être utiles dans ces cas.

Le profil de sécurité de la galantamine en gélules à libération prolongée, 1 prise par jour, observé au cours d’un essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé versus placebo a été similaire en fréquence et en nature à celui observé avec les comprimés.

Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* Les effets liés à la classe des médicaments anti-démentiels contenant des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase incluent les convulsions/crises épileptiques (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Il est prévisible que les signes et symptômes d’un surdosage massif en galantamine soient similaires à ceux observés lors de surdosages avec d’autres cholinomimétiques. Ces effets concernent généralement le système nerveux central, le système nerveux parasympathique et la jonction neuromusculaire. En plus de faiblesse musculaire ou de fasciculations, certains signes ou la totalité des signes d’une crise cholinergique peuvent apparaître : nausées sévères, vomissements, crampes gastro-intestinales, salivation, larmoiement, perte d'urines, défécation, sudation, bradycardie, hypotension, collapsus et convulsions. Une faiblesse musculaire croissante avec hypersécrétions trachéales et bronchospasme peut conduire à une atteinte des voies aériennes supérieures pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Après la commercialisation, des cas de torsade de pointes, prolongation du QT, bradycardie, tachycardie ventriculaire et perte brève de connaissance ont été rapportés après ingestion accidentelle de galantamine. Dans un cas où la dose était connue, 8 comprimés de 4 mg (soit 32 mg) ont été ingérés en une journée.

Deux autres cas d’ingestion accidentelle de 32 mg (nausées, vomissements et sécheresse buccale ; nausées, vomissements et douleur substernale) et un cas de 40 mg (vomissements) ont entraîné une brève hospitalisation pour observation avec une guérison totale. Une patiente dont la prescription était de 24 mg/jour et ayant des antécédents d’hallucinations au cours des deux dernières années, a reçu par erreur 24 mg deux fois par jour pendant 34 jours et a développé des hallucinations qui ont nécessité une hospitalisation. Un autre patient, dont la prescription était de 16 mg/jour de solution buvable, a par erreur ingéré 160 mg (40 ml) et a présenté transpiration, vomissement, bradycardie et lipothymie une heure plus tard, qui a nécessité un traitement hospitalier. Ses symptômes ont disparu en 24 heures.

Traitement

Comme pour tout surdosage, des mesures d’ordre général doivent être mises en place. Dans les cas graves, des anticholinergiques tels que l’atropine peuvent être utilisés comme antidote des effets cholinomimétiques. Une dose initiale de 0,5 à 1,0 mg d'atropine par voie intraveineuse est recommandée, des doses supplémentaires seront administrées en fonction de la réponse clinique.

Les stratégies de prise en charge d’un surdosage étant en continuelle évolution, il est préconisé de contacter un centre antipoison pour prendre connaissance des dernières recommandations en la matière.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : médicaments anti-démence, anticholinestérases, code ATC : N06DA04.

Mécanisme d’action

La galantamine, alcaloïde tertiaire, est un inhibiteur spécifique, compétitif et réversible de l’acétylcholinestérase. De plus, la galantamine potentialise l’action intrinsèque de l’acétylcholine sur les récepteurs nicotiniques, en se liant probablement à un site allostérique du récepteur. Par conséquent, une augmentation de l’activité du système cholinergique associée à une amélioration des fonctions cognitives peut être obtenue chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer.

Efficacité et sécurité clinique

La galantamine a été développée à l’origine sous forme de comprimés à libération immédiate administrés 2 fois par jour. Dans les essais cliniques, contrôlés versus placebo, d’une durée de 5 à 6 mois, l’efficacité clinique de la galantamine a été démontrée pour des posologies de 16, 24 et 32 mg/jour. Parmi ces doses, les doses de 16 et 24 mg/jour ont été évaluées comme présentant le meilleur rapport bénéfice/risque et sont les posologies d’entretien recommandées. L’efficacité clinique de la galantamine a été démontrée à l’aide d’outils d’évaluation portant sur les 3 principaux groupes de symptômes de la maladie et d’une échelle globale : échelle ADAS-Cog/11 (mesure de la performance cognitive), échelles DAD et ADCS-ADL-Inventory (mesures des activités de base et des activités instrumentales de la vie quotidienne), Inventaire Neuropsychiatrique (NPI, échelle de mesure des troubles du comportement) et échelle CIBIC-plus (évaluation globale par un médecin indépendant, basée sur un entretien clinique avec le patient et la personne aidante).

Analyse du score composite de répondeur basée sur : une amélioration d’au moins 4 points sur l’échelle ADAS-Cog/11 par rapport aux valeurs initiales, un score du CIBIC-plus inchangé + amélioré (1-4) et un score de DAD/ADL inchangé + amélioré. Voir le tableau ci-dessous

L’efficacité de la galantamine, gélule à libération prolongée a été étudiée dans un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo, GAL-INT-10, avec une augmentation de la dose sur 4 semaines et des posologies flexibles de 16 ou 24 mg par jour pendant 6 mois.

Un groupe « Galantamine en comprimés à libération immédiate » (GAL-LI) a été ajouté comme groupe contrôle positif. L’efficacité a été évaluée en utilisant les scores ADAS-cog/11 et CIBIC-Plus comme critères coprimaires d’efficacité et les scores ADCS/DAL et NPI comme critères secondaires.

La galantamine gélules à libération prolongée (GAL-LP) a démontré une amélioration statistiquement significative du score ADAS-cog/11 comparé au placebo, mais pas de différence significative par rapport au placebo sur le score CIBIC-Plus. Les résultats sur le score ADCS/DAL sont statistiquement significativement supérieurs comparativement au placebo à la semaine 26.

Analyse du score composite de répondeur à la semaine 26 basée sur : une amélioration d’au moins 4 points par rapport aux valeurs initiales sur l’échelle ADAS-Cog/11, un score total ADL inchangé ou amélioré (≥ 0) et uneabsence de détérioration du score CIBIC-plus (1-4). Voir Tableau ci-dessous.

Démence vasculaire ou maladie d’Alzheimer avec affection cérébrovasculaire

Les résultats d'une étude de 26 semaines en double-aveugle contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints d’une démence vasculaire et chez des patients atteints d’ une maladie d'Alzheimer et des lésions cérébrovasculaires concomitantes (« démence mixte ») indiquent que l'effet symptomatique de la galantamine se maintient chez des patients atteints d'une maladie d'Alzheimer et d'une pathologie cérébrovasculaire concomitante (voir rubrique 4.4). Une analyse post-hoc de sous-groupe, montre qu'aucun effet statistiquement significatif n'a été observé dans le sous-groupe des patients atteints uniquement de démence vasculaire.

Dans une deuxième étude de 26 semaines contrôlée versus placebo chez des patients atteints d’unedémence vasculaire probable, aucun bénéfice clinique du traitement par galantamine n'a été démontré.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La galantamine est un composé basique avec une constante d’ionisation (pKa = 8,2). La galantamine est légèrement lipophile et a un coefficient de partage (Log P) de 1,09 entre le n-octanol/solution tampon (pH = 12). L’hydrosolubilité (pH = 6) est de 31 mg/ml. La galantamine a 3 centres chiraux, la forme S, R, S est la forme naturelle. La galantamine est partiellement métabolisée par divers cytochromes, principalement par le CYP2D6 et le CYP3A4. Certains des métabolites formés au cours du métabolisme de la galantamine se sont révélés actifs in vitro mais sans impact significatif in vivo.

Absorption

La biodisponibilité absolue de la galantamine est élevée, 88,5 ± 5,4%. Les gélules à libération prolongée de galantamine sont bioéquivalentes aux comprimés de galantamine à libération immédiate administrés deux fois par jour, en ce qui concerne l’ASC_24h et la C_min. La valeur de la C_max est atteinte après 4,4 heures et est environ 24 % plus faible que celle des comprimés.

La nourriture n’a pas d’effets significatifs sur l’ASC des gélules à libération prolongée. La C_max est augmentée d’environ 12 % et le T_max allongé d’environ 30 minutes lorsque la gélule est administrée après le repas. Cependant ces modifications ne semblent pas avoir de conséquences cliniquement significatives.

Distribution

Le volume moyen de distribution est de 175 L. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, 18 %.

Biotransformation

Jusqu’à 75 % de la dose administrée est éliminée sous forme de métabolites. Les études in vitro montrent que le CYP2D6 est impliqué dans la formation de la O- déméthylgalantamine et le CYP3A4 dans la formation du N-oxyde-galantamine. Les taux d’excrétion de la radioactivité totale dans les urines et les fèces ne diffèrent pas entre métaboliseurs lents et métaboliseurs rapides du CYP2D6.

Dans le plasma des métaboliseurs lents et des métaboliseurs rapides, la galantamine inchangée et son dérivé glycuroné représentent la presque totalité de la radioactivité.

Aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalantamine, O- déméthylgalantamine et O- déméthyl -norgalantamine) n’a été détecté sous forme non conjuguée dans le plasma des métaboliseurs lents et rapides après administration à dose unique. Après administration répétée, la norgalantamine est détectable dans le plasma des patients, mais ne représente pas plus de 10 % des taux plasmatiques de galantamine. Les études in vitro indiquent que le potentiel d’inhibition de la galantamine sur les principaux sous-types de CYP450 humains est très faible.

Élimination

Les concentrations plasmatiques de galantamine diminuent de façon bi-exponentielle, avec une demi-vie terminale de l’ordre de 8-10 h chez le volontaire sain. Dans la population-cible, l’analyse pharmacocinétique de population fait apparaître une clairance orale typique d’environ 200 ml/min avec une variabilité interindividuelle de 30 %. Sept jours après administration d’une dose unique de 4 mg de ³H-galantamine, 90 - 97 % de la radioactivité sont retrouvés dans l’urine, et 2,2 - 6,3 % dans les fèces. Après perfusion IV ou administration orale, 18 - 22 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines sur 24 heures, avec une clairance rénale de 68,4 ± 22,0 ml/min, représentant 20 - 25 % de la clairance plasmatique totale.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique de la galantamine contenue dans GALANTAMINE MYLAN LP, gélule à libération prolongée est linéaire dans l’intervalle de doses comprises entre 8 et 24 mg une fois par jour chez le sujet âgé et dans les groupes de sujets jeunes.

Caractéristiques des patients atteints de la maladie d’Alzheimer

Les données obtenues au cours des essais cliniques indiquent que les concentrations plasmatiques de galantamine sont 30 - 40 % plus élevées chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer que chez les volontaires sains jeunes, principalement du fait de l’âge avancé et de la réduction de la fonction rénale.

Les données de la pharmacocinétique de population montrent que chez la femme la clairance est 20 % plus basse que chez l’homme. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, la clairance de la galantamine est d’environ 25 % plus basse que celle observée chez les métaboliseurs rapides, mais aucune distribution bimodale n’est observée dans la population étudiée. Par conséquent, le statut métabolique du patient est considéré sans influence cliniquement significative dans l’ensemble de la population.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Chez l’insuffisant rénal, l’élimination de la galantamine diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine. Comparées aux patients présentant une maladie d’Alzheimer, les concentrations plasmatiques au pic et à la vallée ne sont pas augmentées pour des clairances de la créatinine ≥ 9 ml/min. En conséquence, il n’est pas attendu d’augmentation des événements indésirables et une adaptation posologique n’est pas nécessaire (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Dans l’insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh de 5-6), la pharmacocinétique de la galantamine est comparable à celle du sujet sain. L’ASC et la demi-vie de la galantamine sont augmentées d’environ 30 % (voir rubrique 4.2) chez le patient présentant une insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh de 7-9).

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Aucune corrélation apparente entre les concentrations plasmatiques moyennes et les paramètres d’efficacité (modifications sur l’ADAS-Cog11 et CIBIC-plus au mois 6) n’a été observée dans les études de Phase III portant sur de larges effectifs à la posologie de 12 à 16 mg 2 fois par jour.

Les concentrations plasmatiques mesurées chez les patients ayant présenté une syncope sont du même ordre que celles mesurées chez les autres patients à la même dose.

Il a été montré que la survenue de nausées était corrélée à des concentrations plasmatiques au pic plus élevées (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non-cliniques n’ont pas mis en évidence de risque particulier pour l’espèce humaine, selon les études pharmacologiques de sécurité d’emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, et de potentiel carcinogène.

Les études de reproduction ont montré un léger retard de développement des rats et des lapins, à des doses inférieures au seuil de toxicité chez les femelles gravides.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Contenu de la gélule : acétate de polyvinyle, silice colloïdale anhydre, povidone, huile végétale hydrogénée, stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium.

Enveloppe de la gélule :

Corps : gélatine et dioxyde de titane (E171).

Coiffe : rouge Allura (E129), dioxyde de titane (E171), gélatine.

Encre d’impression : gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

Plaquettes (PVC/PE/PVDC-Aluminium) : 2 ans

Plaquettes (Aluminium-Aluminium) : 3 ans

Flacon (polypropylène) avec un bouchon (PE) et un dessicant (gel de silice) : 2 ans. A utiliser dans les 3 mois après ouverture.

Flacon (PEHD) avec un bouchon (Polypropylène) sécurité enfant et un dessicant (gel de silice) : 3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Plaquettes (PVC/PE/PVDC-Aluminium) : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

Plaquettes (Aluminium-Aluminium) : à conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

Flacon (polypropylène) avec un bouchon (PE) et un dessicant (gel de silice) : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver le flacon soigneusement fermé. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

Flacon (PEHD) avec un bouchon (Polypropylène) sécurité enfant et un dessicant (gel de silice) : conserver le flacon soigneusement fermé. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

7, 10, 28, 30, 56, 84, 98 et 100 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

7, 10, 28, 30, 56, 84, 98 et 100 gélules sous plaquettes (Aluminium-Aluminium).

500 gélules en flacon (polypropylène) avec un bouchon (PE) et un dessicant (gel de silice).

90 gélules en flacon (PEHD) avec un bouchon (Polypropylène) sécurité enfant et un dessicant (gel de silice).

7, 28, 30 gélules sous plaquettes prédécoupées unitaire (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

28, 28 x 1 gélules sous plaquettes prédécoupées calendaires (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

7, 28, 30 gélules sous plaquettes prédécoupées unitaire (Aluminium-Aluminium).

28, 28 x 1 gélules sous plaquettes prédécoupées calendaires (Aluminium-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 221 088 8 9 : 7 gélules sous plaquette (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 34009 221 089 4 0 : 10 gélules sous plaquette (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 34009 221 090 2 2 : 28 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 34009 221 091 9 0 : 30 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 34009 221 092 5 1 : 7 gélules sous plaquette (Aluminium-Aluminium).

· 34009 221 093 1 2 : 10 gélules sous plaquette (Aluminium-Aluminium).

· 34009 221 094 8 0 : 28 gélules sous plaquettes (Aluminium-Aluminium).

· 34009 221 095 4 1 : 30 gélules sous plaquettes (Aluminium-Aluminium).

· 34009 582 032 8 2 : 56 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 34009 582 033 4 3 : 84 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 34009 582 034 0 4 : 98 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 34009 582 035 7 2 : 100 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 34009 582 036 3 3 : 56 gélules sous plaquettes (Aluminium-Aluminium).

· 34009 582 038 6 2 : 84 gélules sous plaquettes (Aluminium-Aluminium).

· 34009 582 039 2 3 : 98 gélules sous plaquettes (Aluminium-Aluminium).

· 34009 582 042 3 4 : 100 gélules sous plaquettes (Aluminium-Aluminium).

· 34009 582 040 0 5 : 500 gélules en flacon (polypropylène) avec un bouchon contenant un dessicant.

· 34009 582 041 7 3 : 90 gélules en flacon (PEHD) avec un bouchon sécurité enfant contenant un dessicant.

· 34009 300 933 6 8 : 7 gélules sous plaquettes prédécoupées unitaire (Aluminium-Aluminium)

· 34009 300 153 0 8 : 30 gélules sous plaquettes prédécoupées unitaire (Aluminium-Aluminium)

· 34009 300 933 7 5 : 7 gélules sous plaquettes prédécoupées unitaire (PVC/PE/PVDC -Aluminium)

· 34009 300 152 9 2 : 30 gélules sous plaquettes prédécoupées unitaire (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplôme d'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacité de gérontologie.

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