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ORAVIR 500 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 01/07/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ORAVIR 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Famciclovir.......................................................................................................................... 500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur blanche, ovale, biconvexe, à bords biseautés portant l’inscription « FV 500 » sur une face et sans particularité sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Infections à Virus Varicelle Zona (VZV) - zona

ORAVIR est indiqué dans

· le traitement du zona et du zona ophtalmique chez le patient adulte immunocompétent (voir rubrique 4.4)

· le traitement du zona chez le patient adulte immunodéprimé (voir rubrique 4.4)

Infections à virus Herpes simplex (HSV) - herpès génital

ORAVIR est indiqué dans

· le traitement du premier épisode et des récidives d'herpès génital chez le patient adulte immunocompétent

· le traitement des récidives d’épisodes d’herpès génital chez le patient adulte immunodéprimé

· la prévention des récidives d’herpès génital chez le patient adulte immunocompétent et chez le patient adulte immunodéprimé

Les études cliniques n’ont été réalisées que chez des patients immunodéprimés infectés par le virus HSV dont l’immunodépression était due au VIH (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Zona et zona ophtalmique chez le patient adulte immunocompétent

500 mg trois fois par jour pendant sept jours.

Le traitement doit être initié le plus tôt possible après le diagnostic du zona.

Zona chez le patient adulte immunodéprimé

500 mg trois fois par jour pendant dix jours.

Le traitement doit être initié le plus tôt possible après un diagnostic de zona ou de zona ophtalmique.

Herpès génital chez le patient adulte immunocompétent

Premier épisode d’herpès génital : 250 mg trois fois par jour pendant cinq jours. Le traitement doit être initié dès que possible après le diagnostic du premier épisode d’herpès génital.

Traitement épisodique des récidives d’herpès génital : 125 mg deux fois par jour pendant cinq jours. Le traitement doit être initié le plus tôt possible après l’apparition des symptômes prodromaux (par exemple picotements, démangeaisons, brûlure, douleurs) ou des lésions.

Récidives d’herpès génital chez le patient adulte immunodéprimé

Traitement épisodique des récidives d’herpès génital: 500 mg deux fois par jour pendant sept jours. Le traitement doit être initié le plus tôt possible après l’apparition des symptômes prodromaux (par exemple picotements, démangeaisons, brûlure, douleurs) ou des lésions.

Prévention des récidives d'herpès génital chez le patient adulte immunocompétent

250 mg deux fois par jour. Le traitement préventif doit être arrêté après un maximum de 12 mois de traitement antiviral continu afin de réévaluer la fréquence et la sévérité des récidives. La période minimale de réévaluation doit inclure deux récidives. Les patients pour lesquels l’infection est toujours importante pourront être amenés à recommencer un traitement préventif.

Prévention des récidives d’herpès génital chez le patient adulte immunodéprimé

500 mg deux fois par jour.

Patient présentant une insuffisance rénale

La clairance du penciclovir, étant réduite en cas d'altération de la fonction rénale, mesurée par la clairance de la créatinine, une attention particulière devra être accordée au choix de la posologie chez l'insuffisant rénal. Des recommandations de doses pour le patient adulte présentant une insuffisance rénale sont présentées dans le Tableau 1.

Tableau 1 Recommandations de doses chez le patient adulte présentant une insuffisance rénale

Indication et posologie usuelle

Clairance de la créatinine
[ml/min]

Ajustement de la posologie

Zona chez le patient adulte immunocompétent

500 mg trois fois par jour pendant 7 jours

³ 60

500 mg trois fois par jour pendant 7 jours

40 à 59

500 mg deux fois par jour pendant 7 jours

20 à 39

500 mg une fois par jour pendant 7 jours

< 20

250 mg une fois par jour pendant 7 jours

Patients hémodialysés

250 mg après chaque séance de dialyse pendant 7 jours

Zona chez le patient adulte immunodéprimé

500 mg trois fois par jour pendant 10 jours

³ 60

500 mg trois fois par jour pendant 10 jours

40 à 59

500 mg deux fois par jour pendant 10 jours

20 à 39

500 mg une fois par jour pendant 10 jours

< 20

250 mg une fois par jour pendant 10 jours

Patients hémodialysés

250 mg après chaque séance de dialyse pendant 10 jours

Herpès génital chez le patient adulte immunocompétent – premier épisode d’herpès génital

250 mg trois fois par jour pendant 5 jours

³ 40

250 mg trois fois par jour pendant 5 jours

20 à 39

250 mg deux fois par jour pendant 5 jours

< 20

250 mg une fois par jour pendant 5 jours

Patients hémodialysés

250 mg après chaque séance de dialyse pendant 5 jours

Herpès génital chez le patient adulte immunocompétent – traitement épisodique des récidives d’herpès génital

125 mg deux fois par jour pendant 5 jours

³ 20

125 mg deux fois par jour pendant 5 jours

< 20

125 mg une fois par jour pendant 5 jours

Patients hémodialysés

125 mg après chaque séance de dialyse pendant 5 jours

Herpès génital chez le patient adulte immunodéprimé – traitement épisodique des récidives d’herpès génital

500 mg deux fois par jour pendant 7 jours

³ 40

500 mg deux fois par jour pendant 7 jours

20 à 39

500 mg une fois par jour pendant 7 jours

< 20

250 mg une fois par jour pendant 7 jours

Patients hémodialysés

250 mg après chaque séance de dialyse pendant 7 jours

Prévention des récidives d’herpès génital chez le patient adulte immunocompétent

250 mg deux fois par jour

³ 40

250 mg deux fois par jour

20 à 39

125 mg deux fois par jour

< 20

125 mg une fois par jour

Patients hémodialysés

125 mg après chaque séance de dialyse

Prévention des récidives d’herpès génital chez le patient adulte immunodéprimé

500 mg deux fois par jour

³ 40

500 mg deux fois par jour

20 à 39

500 mg une fois par jour

< 20

250 mg une fois par jour

Patients hémodialysés

250 mg après chaque séance de dialyse

Patient présentant une insuffisance rénale sous hémodialyse

Les concentrations plasmatiques en penciclovir étant réduites de plus de 75 % après 4 h d'hémodialyse, le famciclovir doit être administré immédiatement après la séance de dialyse. Les posologies recommandées pour les patients hémodialysés sont présentées dans le Tableau 1.

Patient présentant une insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’est disponible (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujet âgé (65 ans ou plus)

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en dehors d'une insuffisance rénale.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité du famciclovir chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2.

Mode d’administration

ORAVIR peut être pris sans tenir compte des repas (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité au penciclovir.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Utilisation chez le patient présentant une insuffisance rénale

Un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.9).

Utilisation chez le patient présentant une insuffisance hépatique

Le famciclovir n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. La transformation du famciclovir en penciclovir, son métabolite actif, peut être modifiée chez ces patients, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques en penciclovir et par conséquent une diminution d’efficacité du famciclovir.

Utilisation dans le traitement du zona

La réponse clinique doit être étroitement surveillée, notamment chez les patients immunodéprimés.

Un traitement antiviral par voie intraveineuse doit être envisagé lorsque la réponse au traitement oral est jugée insuffisante

Les patients présentant une forme compliquée de zona, c'est à dire ceux avec atteinte viscérale, zona disséminé, neuropathies motrices, encéphalite et complications cérébrovasculaires doivent être traités par un traitement antiviral par voie intraveineuse.

De plus, les patients immunodéprimés présentant un zona ophtalmique ou les patients ayant un risque élevé de développer une forme disséminée de la maladie ainsi qu’une atteinte viscérale doivent être traités par un traitement antiviral par voie intraveineuse.

Transmission de l’herpès génital

Il faut recommander aux patients même s’ils sont déjà sous traitement antiviral, de ne pas avoir de rapports sexuels en cas de symptômes. Au cours du traitement antiviral préventif, bien que la fréquence de l'excrétion virale soit significativement réduite, la transmission reste toujours possible. Par conséquent, en plus du traitement par le famciclovir, il est recommandé aux patients d’avoir des relations sexuelles protégées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Effets des autres médicaments sur le famciclovir

Aucune interaction cliniquement significative n’a été identifiée.

L’utilisation concomitante du probénécide peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de penciclovir, le métabolite actif du famciclovir, par élimination compétitive.

Par conséquent, les patients recevant du famciclovir à une dose de 500 mg trois fois par jour en association avec du probénécide doivent être surveillés en raison du risque de toxicité. Si les patients présentent des sensations vertigineuses graves, une somnolence, une confusion ou d'autres troubles du système nerveux central, une réduction de la posologie du famciclovir à 250 mg trois fois par jour pourra être envisagée.

Le famciclovir nécessite de l’aldéhyde oxydase pour se transformer en penciclovir, son métabolite actif. Il a été mis en évidence que le raloxifène est un inhibiteur très puissant de cette enzyme in vitro. L’administration concomitante du raloxifène pourrait affecter la formation du penciclovir et par conséquent l’efficacité du famciclovir. Lorsque le raloxifène est administré avec du famciclovir, l’efficacité clinique du traitement antiviral doit être surveillée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Femmes en âge de procréer

Aucune information concernant des recommandations particulières n’est disponible chez les femmes en âge de procréer.

Les patients souffrant d’herpès génital doivent éviter d’avoir des rapports sexuels lorsque les symptômes sont présents, même si un traitement a été initié. Il est recommandé aux patientes d’avoir des relations sexuelles protégées (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Il existe un nombre limité de données sur l’utilisation du famciclovir chez les femmes enceintes (moins de 300 cas de grossesse). Sur la base de ces informations réduites, les analyses cumulatives à la fois des cas de grossesses rétrospectifs et prospectifs n’ont pas démontré que cette substance entraîne des malformations fœtales ou des anomalies congénitales. Les études animales n’ont pas mis en évidence d’effets embryotoxiques ou tératogènes du famciclovir ou du penciclovir (le métabolite actif du famciclovir).

Le famciclovir ne doit être utilisé durant la grossesse que si le bénéfice escompté est supérieur aux risques potentiels.

Allaitement

Il n'est pas établi que le famciclovir soit excrété dans le lait maternel. Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une excrétion du penciclovir dans le lait maternel. Si l’état de la patiente nécessite un traitement par le famciclovir, l’arrêt de l’allaitement doit être envisagé.

Fertilité

Les données cliniques n’indiquent pas que le famciclovir ait un impact sur la fertilité masculine après un traitement de longue durée à une dose orale de 250 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, les patients qui présentent des sensations vertigineuses, une somnolence, une confusion ou d'autres troubles du système nerveux central pendant la prise d’ORAVIR doivent éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Des céphalées et des nausées ont été rapportées au cours des études cliniques. Elles ont généralement été d'intensité légère à modérée et leur incidence a été similaire à celle observée chez les patients recevant un placebo. Tous les autres effets indésirables ont été ajoutés depuis la commercialisation.

L’ensemble des études cliniques contrôlées versus placebo ou comparateur actif (n=2326 dans les bras Oravir) ont été rétrospectivement analysées afin d’attribuer une catégorie de fréquence pour tous les effets indésirables mentionnés ci-dessous. Le tableau ci-après précise la fréquence estimée des effets indésirables sur la base de l’ensemble des notifications spontanées et des cas de la littérature qui ont été rapportés avec Oravir depuis sa commercialisation.

Les effets indésirables (Tableau 2) sont classés par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et issus de notifications spontanées depuis la commercialisation

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare:

Thrombocytopénie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent:

Etat confusionnel (majoritairement chez les sujets âgés).

Rare:

Hallucinations.

Affections du système nerveux

Très fréquent:

Céphalées.

Fréquent:

Peu fréquent:

Sensations de vertiges.

Somnolence (majoritairement chez les sujets âgés).

Fréquence indéterminée

Convulsions*.

Affections cardiaques

Rare:

Palpitations

Affections gastro-intestinales

Fréquent:

Nausées, vomissements, douleur abdominale, diarrhée.

Affections hépatobiliaires

Fréquent:

Anomalies des tests de la fonction hépatique.

Rare:

Ictère cholestatique.

Troubles du système immunitaire

Fréquence indéterminée

Choc anaphylactique*, réaction anaphylactique*.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent:

Rash, prurit.

Peu fréquent:

Angiœdème (par exemple, œdème du visage, œdème de la paupière, œdème périorbitaire, œdème pharyngé), urticaire.

Fréquence indéterminée:

Réaction cutanée grave* (par exemple, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose épidermique toxique), vascularite d’hypersensibilité.

*Effets indésirables rapportés à partir des données post commercialisation d’Oravir issues des déclarations spontanées et des cas retrouvés dans la littérature qui n’avaient pas été rapportés lors des essais cliniques. Comme ces effets indésirables ont été rapportés volontairement par une population d’une taille incertaine, il n’est pas possible d’estimer leur fréquence avec fiabilité. C’est pourquoi la fréquence a été classée comme « fréquence indéterminée ».

Dans l’ensemble, les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques chez les sujets immunodéprimés ont été similaires à ceux rapportés chez les sujets immunocompétents. Les nausées, les vomissements et les anomalies des tests de la fonction hépatique ont été rapportés plus fréquemment, notamment à des doses de famciclovir plus élevées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

L'expérience du surdosage par le famciclovir est limitée. En cas de surdosage, un traitement symptomatique adapté doit être instauré. Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont rarement été rapportés chez des patients présentant une maladie rénale sous-jacente et ayant reçu du famciclovir sans adaptation posologique selon la fonction rénale. Le penciclovir est dialysable. Ses concentrations plasmatiques sont réduites d’environ 75 % après 4 heures d’hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Nucléosides et nucléotides, des inhibiteurs de la transcriptase inverse exclus, code ATC : J05AB09

Mécanisme d’action

Le famciclovir est la prodrogue administrable par voie orale du penciclovir. Le famciclovir est rapidement transformé in vivo en penciclovir qui a une activité in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV1 et HSV2), Varicelle Zona (VZV), Epstein-Barr et Cytomégalovirus.

L’activité antivirale du famciclovir administré par voie orale a été démontrée sur plusieurs modèles animaux : cet effet est dû à la transformation in vivo en penciclovir. Dans les cellules infectées par le virus, une enzyme virale, la thymidine-kinase (TK), phosphoryle le penciclovir en un dérivé monophosphate qui est lui-même transformé en penciclovir triphosphate par les kinases cellulaires. Ce dérivé triphosphaté inhibe l’élongation de la chaîne d’ADN viral par inhibition compétitive de l’incorporation du déoxyguanosine triphosphate dans l’ADN viral en cours de formation stoppant ainsi la réplication de l’ADN viral. Le penciclovir triphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellules cultivées infectées par le HSV1, de 20 heures dans les cellules cultivées infectées par le HSV2 et de 7 heures dans les cellules cultivées infectées par le VZV. Dans les cellules non infectées par le virus traitées par le penciclovir, les concentrations de penciclovir-triphosphate sont à peine détectables. Par conséquent, la probabilité de toxicité pour les cellules hôtes mammifères est faible et aux concentrations thérapeutiques, le penciclovir ne devrait pas interférer avec les cellules non infectées par le virus.

Résistance

Comme pour l’aciclovir, la résistance au penciclovir est associée à des mutations, principalement du gène de la thymidine kinase (TK) résultant en la déficience ou en l’altération de la spécificité du substrat de l’enzyme, et dans une moindre mesure du gène de l’ADN polymérase. La plupart des isolats cliniques des virus HSV et VZV résistants à l’aciclovir sont également résistants au penciclovir, mais la résistance croisée n’est pas universelle.

Les résultats de 11 études internationales impliquant le penciclovir (formes topique ou intraveineuse) ou le famciclovir chez des patients immunocompétents ou immunodéprimés, incluant des études avec le famciclovir allant jusqu'à 12 mois de traitement, ont mis en évidence une fréquence faible d'isolats résistants au penciclovir : 0,2 % (2/913) des patients immunocompétents et 2,1 % (6/288) des patients immunodéprimés. Les isolats résistants ont été retrouvés pour la plupart en début de traitement ou dans le groupe placebo, avec des résistances observées pendant ou après le traitement avec le famciclovir ou le penciclovir chez deux patients immunodéprimés seulement.

Efficacité clinique

Dans des études contrôlées versus placebo et versus un comparateur chez des patients immunocompétents et chez des patients immunodéprimés présentant une forme non compliquée de zona, le famciclovir a été efficace sur la résolution des lésions. Dans une étude clinique contrôlée versus un comparateur, le famciclovir s’est révélé efficace dans le traitement du zona ophtalmique chez des patients immunocompétents.

L’efficacité du famciclovir chez les patients immunocompétents présentant un premier épisode d’herpès génital a été mise en évidence dans trois études contrôlées versus un comparateur. Deux études contrôlées versus placebo chez des patients immunocompétents ainsi qu’une étude contrôlée versus un comparateur chez des patients infectés par le VIH présentant des récidives d’herpès génital ont mis en évidence l'efficacité du famciclovir.

Deux études contrôlées versus placebo de 12 mois chez des patients immunocompétents présentant des récidives d’herpès génital ont montré que les patients traités par du famciclovir avaient une diminution significative des récidives comparée aux patients traités par placebo. Les études contrôlées versus placebo et les études non contrôlées de plus de 16 semaines ont montré que le famciclovir était efficace dans la prévention des récidives d’herpès génital chez les patients infectés par le VIH ; l’étude contrôlée versus placebo a montré que le famciclovir diminue de manière significative à la fois la proportion des jours avec excrétion symptomatique et asymptomatique du virus Herpes simplex.

Population pédiatrique

Une formulation expérimentale de granulés oraux de famciclovir a été étudiée chez 169 enfants âgés de 1 mois à 12 ans. Cent de ces patients étaient âgés de 1 à 12 ans et étaient traités par du famciclovir sous forme de granulés oraux (à des doses comprises entre 150 et 500 mg) soit en deux prises (47 patients présentant une infection à virus Herpes simplex) ou en trois prises par jour (53 patients présentant une varicelle) pendant 7 jours. Les 69 patients restants (18 patients entre 1 et 12 mois, 51 patients entre 1 et 12 ans) ont participé à une étude de pharmacocinétique et de sécurité d’emploi après administration en dose unique de granulés oraux de famciclovir (à des doses comprises entre 25 mg et 500 mg). Les doses de famciclovir en fonction du poids ont été sélectionnées afin d’obtenir des expositions systémiques en penciclovir identiques à celles observées chez les adultes après l’administration de 500 mg de famciclovir. Aucune de ces études n’avait de groupe contrôle ; par conséquent, aucune conclusion sur l’efficacité des schémas thérapeutiques étudiés n’est possible. Le profil de tolérance était similaire à celui observé chez les adultes. Cependant, l’exposition systémique au médicament chez les enfants de moins de 6 mois était faible, ceci excluant toute évaluation de la sécurité d’emploi de famciclovir dans ce groupe d’âge.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Caractéristiques générales

Absorption

Le famciclovir est la prodrogue orale du penciclovir qui est le composé antiviral actif. Après administration orale, le famciclovir est absorbé rapidement et de façon importante puis est transformé en penciclovir. La biodisponibilité du penciclovir après administration orale de famciclovir était de 77 %. La concentration plasmatique maximale moyenne du penciclovir, après une prise orale de 125 mg, 250 mg, 500 mg et 750 mg de famciclovir, était de 0,8 μg/ml, 1.6 μg/ml, 3,3 μg/ml et 5,1 μg/ml respectivement après un temps médian de 45 minutes après l'administration.

Les courbes de concentration plasmatique du penciclovir en fonction du temps sont similaires après administration de doses uniques et répétées (trois fois par jour et deux fois par jour) indiquant qu’il n’y a pas accumulation de penciclovir après des prises répétées de famciclovir.

L’exposition plasmatique (ASC) du penciclovir à partir du famciclovir oral n’est pas modifiée par les repas.

Distribution

Le penciclovir et son précurseur 6-désoxy sont faiblement liés aux protéines plasmatiques (< 20 %).

Biotransformation et élimination

Le famciclovir est principalement éliminé sous forme de penciclovir et de son précurseur 6-désoxy, qui sont éliminés dans les urines. Aucune trace de famciclovir inchangé n'a été détectée dans les urines. La sécrétion tubulaire contribue à l'élimination rénale du penciclovir.

La demi-vie plasmatique terminale du penciclovir après administration unique et répétée de famciclovir était approximativement de 2 heures.

Les études précliniques n'ont mis en évidence aucun potentiel d'induction des enzymes du cytochrome P450 ou d'inhibition du CYP3A4.

Caractéristiques dans des populations particulières

Patients présentant un zona

Une forme non compliquée de zona ne modifie pas de manière significative la pharmacocinétique du penciclovir mesurée après administration orale de famciclovir. La demi-vie plasmatique terminale du penciclovir chez les patients présentant un zona est de 2,8 h et 2,7 h après administration respectivement de doses uniques et répétées de famciclovir.

Sujets présentant une insuffisance rénale

La clairance plasmatique apparente, la clairance rénale et la constante de vitesse d'élimination plasmatique du penciclovir ont diminué de manière linéaire avec l'altération de la fonction rénale, aussi bien après administration unique que répétée. Un ajustement de la posologie est nécessaire chez l'insuffisant rénal (voir rubrique 4.2).

Sujets présentant une insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique légère à modérée n'a pas eu d'effet sur l'exposition plasmatique du penciclovir après administration orale de famciclovir. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.2 et 4.4). La pharmacocinétique du penciclovir n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. La conversion du famciclovir en penciclovir, son métabolite actif peut être altéré chez ces patients entraînant alors des concentrations plasmiques plus faibles en penciclovir, et par conséquent une diminution possible de l’efficacité du famciclovir.

Population pédiatrique

L’administration orale de doses répétées de famciclovir (250 ou 500 mg trois fois par jour) à des enfants (âgés de 6 à 11 ans) infectés par le virus de l’hépatite B n’ont pas eu d’effet notable sur la pharmacocinétique du penciclovir comparativement aux données obtenues après l’administration en dose unique. Aucune accumulation du penciclovir n’a été observée. Chez les enfants (âgés de 1 à 12 ans) traités pour une infection à Herpes simplex ou une varicelle et ayant reçu des doses orales uniques de famciclovir (voir rubrique 5.1), une augmentation non linéaire de la clairance apparente du penciclovir avec le poids a été observée. La demi-vie d’élimination plasmatique du penciclovir a tendance à décroître avec l’âge, d’une valeur moyenne de 1,6 heures chez les patients âgés de 6 à 12 ans à 1,2 heures chez les patients âgés de 1 an à moins de 2 ans.

Sujets âgés (65 ans ou plus)

Sur la base de comparaisons entre études, l'ASC moyenne du penciclovir a été augmentée de 30 % environ et la clairance rénale du penciclovir diminuée de 20 % environ après administration orale de famciclovir à des volontaires sains âgés (65‑79 ans) par rapport à des volontaires sains plus jeunes. Cette différence pourrait être due en partie à des différences de fonction rénale entre les deux catégories d'âge. Aucun ajustement de la posologie lié à l'âge n'est nécessaire en dehors d'une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Sexe

De petites différences dans la clairance rénale du penciclovir entre les femmes et les hommes ont été rapportées et elles ont été attribuées aux différences de fonction rénale entre les deux sexes. Aucun ajustement de la posologie lié au sexe n'est nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Toxicité générale

Des études de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Génotoxicité

Le famciclovir ne s'est pas révélé génotoxique après une série exhaustive de tests in vivo et in vitro conçus pour détecter les mutations géniques, les altérations chromosomiques et les altérations réparables de l'ADN. Le penciclovir, comme les autres molécules de cette classe, a induit des mutations/aberrationschromosomiques dans les lymphocytes humains et dans le test L5178Y du lymphome de souris à des concentrations d’au moins 25 à 100 fois supérieures à la concentration maximale atteinte dans le plasma humain après une administration orale unique de famciclovir à la dose de 1500 mg. Le test bactérien d’Ames a donné un résultat négatif pour le penciclovir et aucune augmentation de la réparation de l'ADN in vitro n'a été mise en évidence.

Le penciclovir a entrainé une augmentation de l’incidence des micronoyaux dans la moelle osseuse des souris in vivo lors d’une administration intraveineuse à des doses fortement toxiques pour la moelle osseuse (≥ 500 mg/kg correspondant à plus de 810 fois la dose maximale chez l’homme, en se basant sur le rapport de surface corporelle).

Carcinogénicité

Chez des rats femelles ayant reçu des doses élevées, une augmentation de l’incidence des adénocarcinomes mammaires, tumeurs communément rencontrées dans la lignée de rats utilisés dans les études de carcinogénicité, a été observée. Aucun effet sur l'incidence des tumeurs n'a été observé chez les rats mâles traités par des doses allant jusqu’à 240 mg/kg/jour (correspondant à une dose équivalente de 38,4 mg/kg chez l’homme ou à 1,3 fois la dose journalière totale maximale recommandée de 1500 mg de famciclovir pour un patient de 50 kg) et chez les souris mâles ou femelles à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour (correspondant à une dose équivalente de 48 mg/kg chez l’homme ou à 1,6 fois la dose journalière totale maximale recommandée).

Toxicologie de la reproduction

Une altération de la fertilité (incluant des changements histopathologiques du testicule, une altération de la morphologie du sperme, une réduction de la concentration du sperme et de la motilité ainsi qu’une réduction de la fertilité) a été observée chez les rats mâles après 10 semaines de traitement à une dose de 500 mg/kg/jour (correspondant à une dose équivalente de 80 mg/kg chez l’homme ou à 2,7 fois la dose journalière totale maximale recommandée).

De plus, une toxicité testiculaire a été notée dans les études de toxicité générale. Cette observation était réversible et a également été observée avec d’autres molécules de cette classe. Les études chez l’animal n’ont pas indiqué d’effet négatif sur la fertilité de la femelle à des doses allant jusqu’à 1000 mg/kg/jour (correspondant à une dose équivalente de 160 mg/kg chez l’homme ou à 5,3 fois la dose journalière totale maximale recommandée).

Les études de développement embryofoetal n’ont montré aucun signe d’effets indésirables à des doses orales de famciclovir (et à des doses intraveineuses de penciclovir) correspondant à 0,7 à 5,3 fois la dose journalière totale maximale recommandée de famciclovir.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau du comprimé : carboxyméthylamidon sodique (Type A), hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium

Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 4000, macrogol 6000.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Boîte de 3, 21 ou 50 comprimés sous plaquette (PVC/PCTFE/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

PHOENIX LABS

SUITE 12

BUNKILLA PLAZA

BRACTEOWN BUSINESS PARK

CLONEE

COUNTY MEATH

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 341 381 4 0 : 3 comprimés sous plaquette (PVC/PCTFE/Aluminium).

· 34009 341 382 0 1 : 21 comprimés sous plaquette (PVC/ PCTFE/Aluminium).

· 34009 560 467 1 3: 50 comprimés sous plaquettes (PVC/ PCTFE/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I


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