ANSM - Mis à jour le : 14/08/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

EZETIMIBE/ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Ezétimibe............................................................................................................................... 10 mg

Atorvastatine (sous forme d’atorvastatine calcique trihydratée)................................................. 10 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé 10 mg/10 mg contient 153,83 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés de couleur blanche à blanc cassé, en forme de gélule, de dimensions approximatives de 13 mm x 5 mm, biconvexes, comportant la mention « 1T » gravée en creux sur une face, l’autre face étant lisse.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Prévention des événements cardiovasculaires

EZETIMIBE/ATORVASTATINE ZENTIVA est indiqué pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires (voir rubrique 5.1) chez les patients présentant une maladie coronarienne avec un antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA), précédemment traités ou non par une statine.

Hypercholestérolémie

EZETIMIBE/ATORVASTATINE ZENTIVA est indiqué comme traitement adjuvant au régime alimentaire chez les patients adultes présentant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou une hyperlipidémie mixte lorsque l’utilisation d’une association est appropriée :

· patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule,

· patients recevant déjà une statine et de l’ézétimibe.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo)

EZETIMIBE/ATORVASTATINE ZENTIVA est indiqué comme traitement adjuvant au régime alimentaire chez les patients adultes présentant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (par exemple, aphérèse des lipoprotéines de basse densité [LDL]).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Hypercholestérolémie et/ou maladie coronarienne (avec antécédent de SCA)

Le patient doit suivre un régime hypolipidémiant approprié et doit poursuivre ce régime pendant le traitement par ézétimibe/atorvastatine.

L’intervalle posologique de l’ézétimibe/atorvastatine est de 10/10 mg/jour à 10/80 mg/jour. La dose habituelle est de 10/10 mg une fois par jour. Le taux de cholestérol lié aux lipoprotéines de faible densité (LDL-C), les facteurs de risque de maladie coronarienne et la réponse au traitement hypocholestérolémiant en cours du patient doivent être pris en compte lors de l’instauration du traitement ou en cas d’adaptation de la dose.

La dose d’ézétimibe/atorvastatine doit être individualisée en fonction de l’efficacité connue des différents dosages de l’ézétimibe/atorvastatine (voir rubrique 5.1, tableau 4) et de la réponse au traitement hypolipidémiant en cours. L’adaptation de la dose doit être effectuée à intervalles de 4 semaines ou plus.

Hypercholestérolémie familiale (HF) homozygote

La dose d’ézétimibe/atorvastatine chez les patients présentant une HF homozygote est de 10/10 mg à 10/80 mg par jour. Chez ces patients, l’ézétimibe/atorvastatine peut être utilisé comme adjuvant d’autres traitements hypocholestérolémiants (par exemple, aphérèse des LDL) ou si ces traitements ne sont pas disponibles.

Co-administration avec d’autres médicaments

L’administration de l’ézétimibe/atorvastatine doit avoir lieu ≥ 2 heures avant ou ≥ 4 heures après l’administration d’un chélateur des acides biliaires.

Chez les patients prenant des médicaments antiviraux contre l'hépatite C administrés de façon concomitante avec l’ézétimibe/atorvastatine, la dose de l’ézétimibe/atorvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg/jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

L’ézétimibe/atorvastatine doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). L’ézétimibe/atorvastatine est contre-indiqué chez les patients présentant une hépatopathie évolutive (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’ézétimibe/atorvastatine chez les enfants n’ont pas été établies (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

L’ézétimibe/atorvastatine doit être administré par voie orale. L’ézétimibe/atorvastatine peut être administré en une prise unique à tout moment de la journée, au cours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Le traitement par ézétimibe/atorvastatine est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement et chez les femmes en capacité de procréer n’utilisant pas de méthodes contraceptives appropriées (voir rubrique 4.6).

L’ézétimibe/atorvastatine est contre-indiqué chez les patients présentant une hépatopathie évolutive ou des élévations persistantes inexpliquées des transaminases sériques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN).

L’ézétimibe/atorvastatine est contre-indiqué chez les patients traités par les antiviraux contre l’hépatite C glécaprévir/pibrentasvir.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Myasthénie grave et myasthénie oculaire

Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie grave ou une myasthénie oculaire préexistante (voir rubrique 4.8). Le traitement par EZETIMIBE/ATORVASTATINE ZENTIVA doit être interrompu en cas d'aggravation des symptômes. Des récidives ont été rapportées lors de la (ré)administration de la même statine ou d'une statine différente.

Myopathie/rhabdomyolyse

Depuis la mise sur le marché de l’ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients ayant présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine en association avec l’ézétimibe. Toutefois, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarement rapportés avec l’ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l’ézétimibe était associé à d’autres médicaments connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse.

EZETIMIBE/ATORVASTATINE ZENTIVA contient la substance active atorvastatine.

Comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, l’atorvastatine peut, dans de rares cas, entraîner une atteinte des muscles squelettiques et provoquer des myalgies, une myosite et une myopathie pouvant évoluer en rhabdomyolyse, une affection susceptible d’engager le pronostic vital caractérisée par un taux élevé de créatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale.

Avant le traitement

L’ézétimibe/atorvastatine doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque de rhabdomyolyse. Un dosage de la CPK doit être effectué avant le début du traitement dans les cas suivants :

· insuffisance rénale,

· hypothyroïdie,

· antécédents personnels ou familiaux de myopathie héréditaire,

· antécédents de toxicité musculaire lors du traitement par une statine ou un fibrate,

· antécédents d’hépatopathie et/ou consommation excessive d’alcool,

· chez les personnes âgées (> 70 ans), la nécessité d’un tel dosage doit être envisagée en fonction de la présence d’autres facteurs de risque de rhabdomyolyse,

· situations dans lesquelles les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées, par exemple en raison d'interactions (voir rubrique 4.5) et dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique 5.2).

Dans de telles situations, le risque du traitement doit être évalué par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée.

Si le taux de CPK à l’inclusion est significativement élevé (˃ 5 fois la LSN), le traitement ne doit pas être instauré.

Dosage de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d’élévation de la CPK car cela rend l’interprétation des résultats difficile. Si le taux de CPK à l’inclusion est significativement élevé (˃ 5 fois la LSN), il doit être contrôlé de nouveau 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

· Les patients doivent être incités à signaler immédiatement toutes douleurs, crampes ou faiblesses musculaires, en particulier si elles sont accompagnées de malaise ou de fièvre et si les signes et symptômes musculaires persistent après l'arrêt de l’ézétimibe/atorvastatine.

· En cas de survenue de ces symptômes chez un patient sous traitement par ézétimibe/ atorvastatine, un dosage de la CPK doit être effectué. Si le taux est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être arrêté.

· Si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, l’arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK est ≤ 5 fois la LSN.

· En cas de résolution des symptômes et de normalisation du taux de CPK, la reprise du traitement par ézétimibe/atorvastatine ou par un autre médicament contenant une statine peut être envisagée à la dose la plus faible et sous étroite surveillance.

· Le traitement par ézétimibe/atorvastatine doit être arrêté en cas d’élévation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois la LSN) ou de diagnostic ou suspicion de rhabdomyolyse.

· De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) ont été rapportés pendant ou après le traitement par certaines statines. L’IMNM se caractérise cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatinine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine.

En raison de l’atorvastatine contenue dans l’ézétimibe/atorvastatine, le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l’ézétimibe/atorvastatine est administré en association avec certains médicaments susceptibles d’augmenter la concentration plasmatique de l’atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques (par exemple, ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole et inhibiteurs de la protéase du VIH, y compris ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.). Le risque de myopathie peut également être majoré en association avec le gemfibrozil et d’autres fibrates, les antiviraux utilisés dans le traitement de l'hépatite C (VHC) (bocéprévir, télaprévir, elbasvir/grazoprévir), l’érythromycine ou la niacine. Des alternatives thérapeutiques (ne présentant pas ces interactions) devront être envisagées dans la mesure du possible (voir rubrique 4.8).

Si la co-administration de ces médicaments avec l’ézétimibe/atorvastatine est nécessaire, le rapport bénéfice/risque du traitement concomitant doit être évalué soigneusement. Chez les patients recevant des médicaments qui augmentent la concentration plasmatique d’atorvastatine, une dose maximale plus faible d’ézétimibe/atorvastatine est recommandée. De plus, en cas d’administration d’inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d’ézétimibe/atorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée (voir rubrique 4.5).

L’atorvastatine ne doit pas être co-administrée avec des formulations systémiques d'acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arrêt d’un traitement par acide fusidique. Pour les patients chez lesquels l’utilisation d’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine devra être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains d’issue fatale) ont été rapportés chez des patients recevant de l’acide fusidique et des statines en association (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des symptômes de faiblesse, douleurs ou sensibilité musculaires.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après l’administration de la dernière dose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles où un traitement prolongé par acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitement d’infections sévères, la nécessité d’une co-administration d’ézétimibe/atorvastatine et d’acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Daptomycine

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de la co-administration d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (tels que l’atorvastatine et l’ézétimibe/atorvastatine) avec la daptomycine. La prudence est de mise lors de la prescription d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase avec la daptomycine, car l'un ou l'autre de ces médicaments peut entraîner une myopathie et/ou une rhabdomyolyse lorsqu'ils sont administrés seuls. Un arrêt temporaire de l’ézétimibe/atorvastatine doit être envisagé chez les patients traités par daptomycine sauf si les bénéfices d’une administration concomitante l’emportent sur les risques. Consulter les informations sur le produit de la daptomycine pour obtenir plus d’informations sur cette interaction potentielle avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que l’atorvastatine et l’ézétimibe/atorvastatine) et pour plus de conseils concernant la surveillance (voir rubrique 4.5).

Enzymes hépatiques

Au cours des essais contrôlés de co-administration menés chez des patients recevant de l’ézétimibe et de l’atorvastatine, des élévations consécutives des transaminases (> 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été observées (voir rubrique 4.8).

Un bilan hépatique doit être réalisé avant l’instauration du traitement et régulièrement par la suite. La fonction hépatique doit être contrôlée chez les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique. Les patients présentant une élévation des taux de transaminases doivent faire l’objet d’une surveillance jusqu’à la résolution de la ou des anomalies. En cas d’augmentation persistante des transaminases supérieure à 3 fois la LSN, il est recommandé de diminuer la dose ou d’arrêter le traitement par ézétimibe/atorvastatine.

L’ézétimibe/atorvastatine doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant d’importantes quantités d’alcool et/ou présentant des antécédents d’hépatopathie.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, l’ézétimibe/atorvastatine n’est pas recommandé car les effets d’une exposition accrue à l’ézétimibe ne sont pas connus (voir rubrique 5.2).

Fibrates

L’efficacité et la sécurité de l’ézétimibe administré avec des fibrates n’ont pas été établies. Par conséquent, la co-administration de l’ézétimibe/atorvastatine avec des fibrates n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Ciclosporine

La prudence est de mise en cas d’instauration de l’ézétimibe/atorvastatine pendant un traitement par ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients recevant l’ézétimibe/atorvastatine et la ciclosporine (voir rubrique 4.5).

Anticoagulants

Si l’ézétimibe/atorvastatine est associé à la warfarine, à un autre anticoagulant coumarinique ou à la fluindione, le rapport normalisé international (INR, International Normalised Ratio) doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.5).

Etude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Au cours d’une analyse post hoc des sous-types d’accidents vasculaires cérébraux chez des patients non coronariens qui présentaient des antécédents récents d’accident vasculaire cérébral (AVC) ou d’accident ischémique transitoire (AIT), l’incidence d’AVC hémorragique était plus élevée chez les patients traités par atorvastatine 80 mg que chez les patients sous placebo. L’augmentation du risque a été observée en particulier chez les patients présentant des antécédents d’AVC hémorragique ou d’infarctus lacunaire lors de l’inclusion dans l’étude. Chez ces patients, le rapport bénéfice/risque de l’atorvastatine 80 mg est incertain et le risque potentiel d’AVC hémorragique doit être examiné avec attention avant l’instauration du traitement (voir rubrique 5.1).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive et une altération de l’état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et il ne doit donc pas constituer un motif d’arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux de triglycérides, hypertension artérielle) doivent faire l’objet d’une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Excipients

EZETIMIBE/ATORVASTATINE ZENTIVA contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

EZETIMIBE/ATORVASTATINE ZENTIVA contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

De nombreux mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentielles avec les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Des médicaments ou produits à base de plantes qui inhibent certaines enzymes (par exemple, le CYP3A4) et/ou transporteurs (par exemple, l’OATP1B) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et entraîner un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse.

Consulter les informations de prescription de tous les autres médicaments utilisés de façon concomitante pour obtenir plus d’informations sur leurs interactions potentielles avec l’atorvastatine et/ou les modifications potentielles des enzymes ou des transporteurs ainsi que sur les adaptations possibles de la posologie et du schéma thérapeutique.

Interactions pharmacodynamiques

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat de la protéine de multirésistance aux médicaments (MDR1) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2).

L’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques peut augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et entraîner un risque majoré de myopathie. Le risque peut également être augmenté lors de l’administration concomitante de l’ézétimibe/atorvastatine avec d’autres médicaments susceptibles d’induire une myopathie tels que les fibrates et l’ézétimibe (voir rubrique 4.4).

Interactions pharmacocinétiques

Association ézétimibe/atorvastatine

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée lors de la co-administration d’ézétimibe et d’atorvastatine.

Effets d’autres médicaments sur l’ézétimibe/atorvastatine

Ezétimibe

Antiacides : l’administration concomitante d'antiacides diminue le taux d'absorption de l'ézétimibe mais n'a aucun effet sur la biodisponibilité de l’ézétimibe. Cette diminution du taux d’absorption de l’ézétimibe n’est pas considérée comme cliniquement significative.

Cholestyramine : l’administration concomitante de cholestyramine diminue d’environ 55 % l’aire sous la courbe (ASC) moyenne de l’ézétimibe total (ézétimibe + glucuronide d’ézétimibe). La diminution supplémentaire du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C) due à l'ajout de l'ézétimibe/atorvastatine à la cholestyramine peut être atténuée par cette interaction (voir rubrique 4.2).

Ciclosporine : une étude réalisée chez huit patients transplantés rénaux ayant une clairance de la créatinine > 50 mL/min, recevant une dose stable de ciclosporine et une dose unique de 10 mg d’ézétimibe, a démontré une augmentation de l’ASC moyenne de l’ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à 7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d’une autre étude (n = 17) recevant de l’ézétimibe seul. Une autre étude a révélé que, chez un patient transplanté rénal présentant une insuffisance rénale sévère et recevant de la ciclosporine et plusieurs autres médicaments, l’exposition totale à l’ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins recevant de l’ézétimibe seul. Au cours d’une étude en cross-over de deux périodes, menée chez douze sujets sains, l’administration quotidienne de 20 mg d’ézétimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au Jour 7 a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l’ASC de la ciclosporine (avec une variation allant d’une diminution de 10 % à une augmentation de 51 %) par rapport à l’administration d’une dose unique de ciclosporine seule. Aucune étude contrôlée n'a été menée sur l'effet de l'ézétimibe co-administré sur l'exposition à la ciclosporine chez les patients transplantés rénaux. La prudence est de mise en cas d’instauration de l’ézétimibe/atorvastatine pendant un traitement par ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients recevant l’ézétimibe/atorvastatine et la ciclosporine (voir rubrique 4.4).

Fibrates : l’administration concomitante de fénofibrate ou de gemfibrozil a augmenté les concentrations totales d’ézétimibe d’environ 1,5 et 1,7 fois, respectivement. Bien que ces augmentations ne soient pas considérées comme cliniquement significatives, la co-administration de l’ézétimibe/atorvastatine avec des fibrates n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Atorvastatine

Inhibiteurs du CYP3A4 : les concentrations d’atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l’association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir tableau 1 et informations spécifiques ci-dessous). La co-administration d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement du VHC [par exemple, elbasvir/grazoprévir] et inhibiteurs de la protéase du VIH, y compris ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où la co-administration de ces médicaments avec l’ézétimibe/atorvastatine ne peut être évitée, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible de l’ézétimibe/atorvastatine doivent être envisagées et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée (voir tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple, érythromycine, diltiazem, vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir tableau 1). Un risque accru de myopathie a été observé en cas d’association d’érythromycine avec des statines. Aucune étude d’interactions évaluant les effets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine n’a été réalisée. L’amiodarone et le vérapamil sont des inhibiteurs connus du CYP3A4 et l’association avec l’ézétimibe/atorvastatine peut augmenter l’exposition à l’atorvastatine. Par conséquent, une dose maximale plus faible d’ézétimibe/atorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique du patient est recommandée en cas d’utilisation concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l’instauration ou une adaptation posologique de l'inhibiteur.

Inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) : l'administration concomitante de produits inhibiteurs de la BCRP (tels que l’elbasvir et le grazoprévir) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et un risque accru de myopathie. Par conséquent, une adaptation posologique de l’atorvastatine doit être envisagée en fonction de la dose prescrite. La co-administration d'elbasvir et de grazoprévir avec l'atorvastatine augmente les concentrations plasmatiques d'atorvastatine de 1,9 fois (voir tableau 1). Par conséquent, la dose de l’ézétimibe/atorvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jour chez les patients recevant de façon concomitante des produits contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Inducteurs du cytochrome P450 3A4 : l’administration concomitante d’atorvastatine avec des inducteurs du cytochrome P450 3A4 (par exemple, éfavirenz, rifampicine, millepertuis) peut entraîner des diminutions variables des concentrations plasmatiques d’atorvastatine. En raison du double mécanisme d’interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A4 et inhibition du transporteur d’influx hépatique OATP1B1), la co-administration simultanée d’ézétimibe/atorvastatine et de rifampicine est recommandée car l’administration différée d’atorvastatine après celle de la rifampicine a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques d’atorvastatine. L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine n’est toutefois pas connu et si l’administration concomitante ne peut être évitée, l’efficacité du traitement doit être étroitement surveillée.

Inhibiteurs des transporteurs : les inhibiteurs des transporteurs (ex : ciclosporine) protéiques peuvent augmenter l’exposition systémique à l’atorvastatine. (voir tableau 1). L'effet de l'inhibition des transporteurs d'absorption hépatique sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine n'est pas connu. Si l'administration concomitante ne peut être évitée, une diminution de la dose d'ézétimibe/atorvastatine et une surveillance clinique de l'efficacité sont recommandées (voir tableau 1).

Gemfibrozil/fibrates : le traitement par fibrates seuls peut occasionnellement provoquer des événements indésirables musculaires, y compris une rhabdomyolyse. Le risque de ces événements peut être majoré en cas d’utilisation concomitante de fibrates et d’atorvastatine.

Ezétimibe : l’utilisation d’ézétimibe en monothérapie est associée à des événements indésirables musculaires, y compris une rhabdomyolyse. Le risque de survenue de ces événements peut donc être accru en cas d’utilisation concomitante d’ézétimibe et d’atorvastatine. Une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée.

Colestipol : les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de son métabolite actif sont diminuées (d’environ 25 %) en cas de co-administration de colestipol et d’atorvastatine. Toutefois, les effets hypolipidémiants sont plus importants lorsque l’atorvastatine et le colestipol sont co-administrés que lorsque chaque médicament est administré seul.

Acide fusidique : le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être accru par l’administration concomitante d’acide fusidique systémique et de statines. Ce mécanisme d’interaction (qu’il soit pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) n’est pas encore connu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains d’issue fatale) ont été rapportés chez des patients recevant cette association.

Si un traitement systémique par acide fusidique est nécessaire, le traitement par atorvastatine doit être interrompu pendant la durée du traitement par acide fusidique. Voir également rubrique 4.4.

Colchicine : bien que des études d’interactions entre l’atorvastatine et la colchicine n’aient pas été réalisées, des cas de myopathie ont été rapportés lors de la co-administration d'atorvastatine et de colchicine et la prudence est de mise en cas de prescription d’atorvastatine avec la colchicine.

Daptomycine : le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être accru lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase avec la daptomycine. Un arrêt temporaire de l’ézétimibe/atorvastatine doit être envisagé chez les patients traités par daptomycine sauf si les bénéfices d’une administration concomitante l’emportent sur les risques (voir rubrique 4.4).

Bocéprévir : l’exposition à l’atorvastatine est augmentée en cas d’administration avec le bocéprévir. Si la co-administration avec l’ézétimibe/atorvastatine est nécessaire, il est recommandé d’instaurer le traitement par ézétimibe/atorvastatine à la dose la plus faible possible et d’augmenter ensuite la posologie sous surveillance étroite jusqu’à l’obtention de l’effet clinique souhaité, sans dépasser une dose quotidienne de 10/20 mg. Chez les patients recevant déjà l’ézétimibe/atorvastatine, la dose quotidienne d’ézétimibe/atorvastatine ne doit pas dépasser 10/20 mg lors d’une co-administration avec le bocéprévir.

Effets de l’ézétimibe/atorvastatine sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Ezétimibe

Des études précliniques ont démontré que l’ézétimibe n’induisait pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée entre l’ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, et 3A4 ou la N-acétyltransférase.

Anticoagulants : au cours d’une étude chez douze volontaires sains adultes de sexe masculin, l’administration concomitante d’ézétimibe (10 mg une fois par jour) n’a pas eu d’effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de Quick. Cependant, depuis la mise sur le marché, une augmentation de l'INR a été rapportée chez des patients prenant de l’ézétimibe en association avec la warfarine ou la fluindione. Si l’ézétimibe/atorvastatine est associé à la warfarine, à un autre anticoagulant coumarinique, ou à la fluindione, l’INR doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.4).

Atorvastatine

Digoxine : après co-administration de doses répétées de digoxine et d’atorvastatine 10 mg, les concentrations à l’état d’équilibre de la digoxine sont légèrement augmentées. Une surveillance appropriée s’impose chez les patients sous digoxine.

Contraceptifs oraux : la co-administration d’atorvastatine avec un contraceptif oral a augmenté les concentrations plasmatiques de noréthistérone et d’éthinylestradiol.

Warfarine : au cours d’une étude clinique menée chez des patients recevant un traitement au long cours par la warfarine, la co-administration d’atorvastatine 80 mg par jour avec la warfarine a entraîné une faible diminution d’environ 1,7 seconde du temps de Quick pendant les 4 premiers jours de traitement ; la valeur s’est normalisée dans les 15 jours suivant le début du traitement par atorvastatine. Bien que seuls de très rares cas d’interactions cliniquement significatives avec les anticoagulants aient été rapportés, le temps de Quick doit être déterminé avant l’instauration du traitement par ézétimibe/atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants coumariniques, et fréquemment en début de traitement, de façon à vérifier l’absence de modification significative de sa valeur. Une fois la stabilité du temps de Quick documentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervalles recommandés habituellement pour les patients sous anticoagulants coumariniques.

La même procédure doit être appliquée en cas de modification de la dose d’ézétimibe/atorvastatine ou d’arrêt du traitement. Le traitement par atorvastatine n’a pas été associé à des saignements ou à des modifications du temps de Quick chez les patients ne recevant pas d’anticoagulants.

Tableau 1: Effet des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine

Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en capacité de procréer

Les femmes en capacité de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

Grossesse

L’athérosclérose est une maladie chronique et, en règle générale, l’arrêt des médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d’impact sur le risque à long terme associé à l’hypercholestérolémie primaire.

Ezétimibe/atorvastatine

L’ézétimibe/atorvastatine est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation de l’ézétimibe/atorvastatine pendant la grossesse. L’ézétimibe/atorvastatine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par ézétimibe/atorvastatine doit être suspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n’a pas été établi que la femme n’est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

La co-administration d’ézétimibe et d’atorvastatine chez des rates gravides a indiqué une augmentation liée au médicament de l’anomalie squelettique « diminution de l’ossification des sternèbres » dans le groupe recevant la dose élevée d’ézétimibe/atorvastatine. Cela peut être lié à la diminution du poids des fœtus observée. Chez des lapines gravides, une faible incidence de malformations squelettiques (sternèbres soudées, vertèbres caudales soudées et modification asymétrique des sternèbres) a été observée.

Atorvastatine

La sécurité d’emploi n’a pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé de l’atorvastatine n’a été mené chez la femme enceinte. De rares cas d’anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le traitement de la mère par l’atorvastatine peut réduire le taux fœtal de mévalonate, un précurseur de la biosynthèse du cholestérol.

Ezétimibe

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation de l’ézétimibe pendant la grossesse. Les études menées chez l'animal sur l'utilisation de l'ézétimibe en monothérapie n'ont pas mis en évidence d'effet délétère direct ou indirect sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, la naissance ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Allaitement

L’ézétimibe/atorvastatine est contre-indiqué pendant l’allaitement. Du fait du risque potentiel d’effets indésirables graves, les femmes sous ézétimibe/atorvastatine ne doivent pas allaiter. Des études menées chez la rate ont révélé que l’ézétimibe était excrété dans le lait maternel.

Chez la rate, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont comparables à celles observées dans le lait. On ne sait pas si les substances actives de l’ézétimibe/atorvastatine sont excrétées dans le lait maternel humain (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Aucune étude de fertilité n’a été réalisée avec l’ézétimibe/atorvastatine.

Atorvastatine

Dans les études menées chez l’animal, l’atorvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles.

Ezétimibe

L'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L’ézétimibe/atorvastatine n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il convient de tenir compte du fait que des sensations vertigineuses ont été rapportées.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

La sécurité de la co-administration d’ézétimibe et d’atorvastatine a été évaluée chez plus de 2 400 patients dans 7 essais cliniques.

Tableau listant les effets indésirables

Les effets indésirables observés au cours des études cliniques portant sur l’ézétimibe/atorvastatine (ou lors de la co-administration d’ézétimibe et d’atorvastatine équivalant à l’ézétimibe/atorvastatine) ou l’ézétimibe ou l’atorvastatine, ou qui ont été rapportés depuis la commercialisation de l’ézétimibe/atorvastatine, de l’ézétimibe ou de l’atorvastatine sont répertoriés dans le tableau 3. Ces effets sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3 : Effets indésirables

Classe de systèmes d’organes Fréquence	Effet indésirable
Infections et infestations
Peu fréquent	grippe
Fréquence indéterminée	rhinopharyngite
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence indéterminée	thrombopénie
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée	hypersensibilité incluant anaphylaxie, angio-œdème, rash et urticaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée	appétit diminué, anorexie, hyperglycémie, hypoglycémie
Affections psychiatriques
Peu fréquent	dépression, insomnie, troubles du sommeil
Fréquence indéterminée	cauchemars
Affections du système nerveux
Peu fréquent	sensations vertigineuses, dysgueusie, céphalées, paresthésies
Fréquence indéterminée	hypoesthésie, amnésie, neuropathie périphérique, myasthénie grave
Affections oculaires
Fréquence indéterminée	vision trouble, troubles visuels, myasthénie oculaire
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquence indéterminée	acouphènes, perte d’audition
Affections cardiaques
Peu fréquent	bradycardie sinusale
Affections vasculaires
Peu fréquent	bouffées de chaleur
Fréquence indéterminée	hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent	dyspnée
Fréquence indéterminée	toux, douleur pharyngolaryngée, épistaxis
Affections gastro-intestinales
Fréquent	diarrhée
Peu fréquent	gêne abdominale, distension abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, constipation, dyspepsie, flatulences, selles fréquentes, gastrite, nausées, gêne gastrique
Fréquence indéterminée	pancréatite, reflux gastro-œsophagien, éructations, vomissements, bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Fréquence indéterminée	hépatite, cholélithiase, cholécystite, cholestase, insuffisance hépatique fatale et non fatale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent	acné, urticaire
Fréquence indéterminée	alopécie, rash cutané, prurit, érythème polymorphe, angio-œdème, dermite bulleuse incluant érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent	myalgies
Peu fréquent	arthralgies, dorsalgies, fatigue musculaire, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, douleurs dans les extrémités
Fréquence indéterminée	myopathie/rhabdomyolyse, déchirure musculaire, tendinopathie parfois compliquée d’une rupture du tendon, cervicalgie, tuméfaction articulaire, myosite, syndrome de type lupus, myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voir rubrique 4.4)
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquence indéterminée	gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Peu fréquent	asthénie, fatigue, malaise, œdème
Fréquence indéterminée	douleur thoracique, algies, œdème périphérique, fièvre
Investigations
Peu fréquent	ALT et/ou AST augmentées, phosphatase alcaline augmentée, créatine phosphokinase sanguine (CPK) augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, enzymes hépatiques augmentées, test hépatique anormal, poids augmenté
Fréquence indéterminée	leucocytes urinaires positifs

Paramètres biologiques

Au cours des études cliniques contrôlées, les augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (ALT et/ou AST ≥ 3 x LSN, consécutives) étaient de 0,6 % pour les patients traités par ézétimibe/atorvastatine. Ces augmentations ont généralement été asymptomatiques, non associées à une cholestase et sont revenues aux valeurs initiales spontanément ou après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

· dysfonction sexuelle ;

· cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4) ;

· diabète de type II : la fréquence dépend de la présence ou de l’absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m², hypertriglycéridémie, antécédents d’hypertension artérielle).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Ezétimibe/atorvastatine

En cas de surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien doivent être prises. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués et les taux sériques de CPK doivent être surveillés.

Ezétimibe

Au cours des études cliniques, l’administration d’ézétimibe à la dose de 50 mg/jour chez 15 sujets sains sur une période allant jusqu’à 14 jours ou à la dose de 40 mg/jour chez 18 patients présentant une hyperlipidémie primaire sur une période allant jusqu’à 56 jours a été généralement bien tolérée. Quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la plupart d’entre eux n’ont pas été associés à des événements indésirables. Il n’a pas été rapporté d’effet indésirable grave. Chez l’animal, aucune toxicité n’a été observée après l’administration de doses orales uniques de 5 000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de 3 000 mg/kg chez le chien.

Atorvastatine

En raison de la liaison importante de l’atorvastatine aux protéines plasmatiques, l’hémodialyse ne devrait pas augmenter significativement la clairance de l’atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, Hypolipidémiants en association, code ATC : C10BA05.

L’ézétimibe/atorvastatine est un agent hypolipidémiant qui inhibe de façon sélective l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés et qui inhibe la synthèse endogène du cholestérol.

Mécanisme d’action

Ezétimibe/atorvastatine

Le cholestérol plasmatique provient de l’absorption intestinale et de la synthèse endogène. L’ézétimibe et l’atorvastatine sont deux hypolipidémiants avec des mécanismes d’action complémentaires. L’ézétimibe/atorvastatine réduit le cholestérol total (C-total) élevé, le LDL-C, l’apolipoprotéine B (Apo B), les triglycérides (TG) et le cholestérol non lié aux lipoprotéines de haute densité (non HDL-C) et augmente le cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (HDL-C) par la double inhibition de l’absorption et de la synthèse du cholestérol.

Ezétimibe

L’ézétimibe inhibe l’absorption intestinale du cholestérol. L’ézétimibe est actif par voie orale et a un mécanisme d’action qui diffère de celui des autres classes d’hypocholestérolémiants (par exemple, statines, séquestrants d'acides biliaires [résines], fibrates et stanols végétaux). La cible moléculaire de l’ézétimibe est le transporteur de stérols NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1), qui est responsable de l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols.

L’ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l’intestin grêle et inhibe l’absorption du cholestérol, ce qui entraîne une diminution des apports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent la synthèse du cholestérol hépatique. Ainsi, ces deux molécules administrées simultanément entraînent, avec des mécanismes distincts, une diminution complémentaire du cholestérol. Une étude clinique de deux semaines, réalisée chez 18 patients hypercholestérolémiques, a révélé que l’ézétimibe inhibait l'absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport au placebo.

Plusieurs études précliniques ont été réalisées, visant à déterminer la sélectivité de l’ézétimibe sur l’inhibition de l’absorption du cholestérol. L’ézétimibe inhibe l’absorption du [¹⁴C]-cholestérol mais n’a pas d’effet sur l’absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l’éthinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D.

Atorvastatine

L’atorvastatine est un inhibiteur compétitif sélectif de l’HMG-CoA réductase, l’enzyme de l’étape limitante responsable de la conversion de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, dont le cholestérol. Dans le foie, les triglycérides et le cholestérol sont incorporés dans les lipoprotéines de très faible densité (VLDL) et libérés dans le plasma pour être transportés vers les tissus périphériques. Les lipoprotéines de faible densité (LDL) sont formées à partir des VLDL et catabolisées essentiellement par l’intermédiaire de récepteurs ayant une affinité élevée pour les LDL (récepteurs des LDL).

L’atorvastatine diminue le cholestérol plasmatique et les taux sériques de lipoprotéines en inhibant l’HMG-CoA réductase et, par conséquent, la biosynthèse de cholestérol dans le foie, et augmente le nombre de récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes pour amplifier la capture et le catabolisme des LDL.

L’atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules de LDL. L’atorvastatine induit une augmentation importante et prolongée de l’activité des récepteurs des LDL accompagnée d’une augmentation de la qualité des particules de LDL en circulation. L’atorvastatine est efficace pour réduire le LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population difficile à contrôler par les médicaments hypolipidémiants.

Il a été démontré que l’atorvastatine réduisait les taux de cholestérol total (CT) (de 30 % à 46 %), de LDL-C (de 41 % à 61 %), d’apolipoprotéine B (de 34 % à 50 %) et de triglycérides (de 14 % à 33 %) tout en induisant des augmentations variables du HDL-C et de l’apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, des formes non familiales d’hypercholestérolémie ou une hyperlipidémie mixte, y compris les patients présentant un diabète non insulinodépendant.

Efficacité et sécurité clinique

Au cours des études cliniques contrôlées, l’ézétimibe/atorvastatine a entraîné des réductions significatives des taux de CT, LDL-C, Apo B et TG et a augmenté le HDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie.

Hypercholestérolémie primaire

Au cours d’une étude contrôlée contre placebo, 628 patients présentant une hyperlipidémie ont été randomisés pour recevoir le placebo, l’ézétimibe (10 mg), l’atorvastatine (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg) ou une co-administration d’ézétimibe et d’atorvastatine équivalant à l’ézétimibe/atorvastatine (10/10 mg, 10/20 mg, 10/40 mg et 10/80 mg) pendant une durée allant jusqu’à 12 semaines.

Les patients recevant toutes doses d’ézétimibe/atorvastatine ont été comparés à ceux recevant toutes doses d’atorvastatine. L’ézétimibe/atorvastatine a induit des diminutions significativement plus importantes du CT, du LDL C, de l’ApoB, des TG et du non-HDL-C et une augmentation significativement plus importante du HDL-C que l’atorvastatine en monothérapie (voir tableau 4).

Tableau 4 : Réponse à l’ézétimibe/atorvastatine chez des patients présentant une hyperlipidémie primaire (Variation moyenne^a en % à la Semaine 12 par rapport à la valeur initiale avant le traitement^b)

^a Pour les triglycérides, variation en % médiane par rapport à l’inclusion

^b Valeur à l’inclusion, sans traitement hypolipidémiant.

^c L’ézétimibe/atorvastatine toutes doses combinées (10/10–10/80 mg) a entraîné une réduction significative du CT, du LDL-C, de l’Apo B, des TG et du non-HDL-C et une augmentation significative du HDL-C par rapport à l’atorvastatine toutes doses combinées (10–80 mg).

Au cours d’une étude contrôlée, l’étude TEMPO (Titration of Atorvastatin vs Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia), 184 patients présentant un taux de LDL-C ≥ 2,6 mmol/L et ≤ 4,1 mmol/l et un risque modéré à élevé de maladie coronarienne ont reçu l’atorvastatine 20 mg pendant une durée minimale de 4 semaines avant la randomisation. Les patients qui n’avaient pas obtenu un taux de LDL-C < 2,6 mmol/L ont été randomisés pour recevoir une association d’ézétimibe et d’atorvastatine (équivalant à l’ézétimibe/atorvastatine 10/20) ou l’atorvastatine 40 mg pendant 6 semaines.

L’ézétimibe/atorvastatine 10/20 a été significativement plus efficace que le doublement de la dose d’atorvastatine à 40 mg pour induire des réductions supplémentaires du CT (-20 % versus -7 %), du LDL-C (-31 % versus -11 %), de l’Apo B (-21 % versus -8 %) et du non-HDL-C (-27 % versus -10 %). Pour le HDL-C et les TG, les résultats n’ont pas été significativement différents entre les deux groupes de traitement. De même, le nombre de patients ayant atteint un taux de LDL-C < 2,6 mmol/L a été significativement plus élevé dans le groupe recevant l’ézétimibe/atorvastatine 10/20 que dans celui recevant l’atorvastatine 40 mg (84 % versus 49 %).

Au cours d’une étude contrôlée, l’étude EZ-PATH (Ezetimibe Plus Atorvastatin vs Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients), 556 patients à risque cardiovasculaire élevé présentant un taux de LDL-C ≥ 1,8 mmol/L et ≤ 4,1 mmol/L ont reçu l’atorvastatine 40 mg pendant une durée minimale de 4 semaines avant la randomisation. Les patients qui n’avaient pas obtenu un taux de LDL-C < 1,8 mmol/L ont été randomisés pour recevoir une association d’ézétimibe et d’atorvastatine (équivalant à l’ézétimibe/atorvastatine 10/40 mg) ou l’atorvastatine 80 mg pendant 6 semaines.

L’ézétimibe/atorvastatine 10/40 a été significativement plus efficace que le doublement de la dose d’atorvastatine à 80 mg pour induire des réductions supplémentaires du CT (-17 % versus -7 %), du LDL-C (-27 % versus -11 %), de l’Apo B (-18 % versus -8 %), des TG (-12 % versus -6 %) et du non-HDL-C (-23 % versus -9 %). Pour le HDL-C, les résultats n’ont pas été significativement différents entre les deux groupes de traitement. De même, le nombre de patients ayant atteint un taux de LDL-C < 1,8 mmol/L a été significativement plus élevé dans le groupe recevant l’ézétimibe/atorvastatine 10/40 que dans celui recevant l’atorvastatine 80 mg (74 % versus 32 %).

Au cours d’une étude contrôlée contre placebo de 8 semaines, 308 patients présentant une hypercholestérolémie, traités par atorvastatine et qui n’avaient pas atteint l’objectif de LDL-C du National Cholesterol Education Program (NCEP) (objectif de LDL-C basé sur la valeur initiale du LDL-C et le statut de risque coronarien) ont été randomisés pour recevoir l’ézétimibe 10 mg ou le placebo en plus de leur traitement en cours par l’atorvastatine.

Parmi les patients qui n’avaient pas le taux cible de LDL-C à l’inclusion (~83 %), le nombre de patients ayant atteint leur objectif de LDL-C a été significativement plus élevé chez les patients recevant l’ézétimibe co-administré avec l’atorvastatine que chez ceux qui recevaient le placebo co-administré avec l’atorvastatine (67 % versus 19 %). L’ézétimibe ajouté à l'atorvastatine a induit une diminution significativement plus importante du LDL-C que le placebo ajouté à l’atorvastatine (25 % versus 4 %). L’ézétimibe ajouté à l'atorvastatine a également diminué de façon significative les taux de CT, d’Apo B et de TG par rapport au placebo ajouté à l’atorvastatine.

Au cours d’une étude contrôlée de 2 phases, de 12 semaines, 1 539 patients à haut risque cardiovasculaire, présentant un taux de LDL-C compris entre 2,6 et 4,1 mmol/L, traités par l’atorvastatine 10 mg par jour, ont été randomisés pour recevoir : atorvastatine 20 mg, rosuvastatine 10 mg ou ézétimibe/atorvastatine 10/10. Après 6 semaines de traitement (phase I), les patients qui n’avaient pas obtenu un taux de LDL-C < 2,6 mmol/L avec l’atorvastatine 20 mg ont permuté pour recevoir l’atorvastatine 40 mg ou l’ézétimibe/atorvastatine 10/20 pendant 6 semaines (phase II) et les patients recevant la rosuvastatine 10 mg pendant la phase I ont permuté pour recevoir la rosuvastatine 20 mg ou l’ézétimibe/atorvastatine 10/20. Les réductions du LDL-C et les comparaisons entre le groupe ézétimibe/atorvastatine et les autres groupes de traitement sont présentées dans le tableau 5.

Tableau 5 : Réponse à l’ézétimibe/atorvastatine* chez des patients à risque élevé présentant un taux de LDL-C à l’inclusion compris entre 2,6 et 4,1 mmol/L sous atorvastatine 10 mg par jour

Traitement	N	Variation en pourcentage par rapport à l’inclusion†
		CT	LDL-C	Apo B	TG‡	HDL-C	Non-HDL-C
Phase I Relais de l’atorvastatine 10 mg
Ezétimibe/atorvastatine 10/10	120	-13,5	-22,2	-11,3	-6,0	+0,6	-18,3
Atorvastatine 20 mg	480	-6,4§	-9,5§	-6,0¶	-3,9	-1,1	-8,1§
Rosuvastatine 10 mg	939	-7,7§	-13,0§	-6,9#	-1,1	+1,1	-10,6§
Phase II Relais de l’atorvastatine 20 mg
Ezétimibe/atorvastatine 10/20	124	-10,7	-17,4	-9,8	-5,9	+0,7	-15,1
Atorvastatine 40 mg	124	-3,8Þ	-6,9Þ	-5,4	-3,1	+1,7	-5,8Þ
Relais de la rosuvastatine 10 mg
Ezétimibe/atorvastatine 10/20	231	-11,8	-17,1	-11,9	-10,2	+0,1	-16,2
Rosuvastatine 20 mg	205	-4,5Þ	-7,5Þ	-4,1Þ	-3,2ß	+0,8	-6,4Þ

* Co-administration d’ézétimibe et d’atorvastatine équivalant à l’ézétimibe/atorvastatine 10/10 ou à l’ézétimibe/atorvastatine 10/20

^† Les M-estimations (basées sur la méthode de Huber), l’IC à 95 % et la valeur de p ont été déterminés par ajustement d’un modèle de régression robuste avec des termes pour le traitement et la valeur initiale

^‡ Les variations en pourcentage de la moyenne géométrique des taux de TG par rapport à l’inclusion ont été calculées sur la base d’une rétrotransformation par exponentiation des moyennes des moindres carrés (MC) du modèle et exprimées sous forme de (moyenne géométrique – 1) multipliée par 100

^§ p < 0,001 versus ézétimibe/atorvastatine 10/10

^¶ p < 0,01 versus ézétimibe/atorvastatine 10/10

^# p < 0,05 versus ézétimibe/atorvastatine 10/10

^Þ p < 0,001 versus ézétimibe/atorvastatine 10/20

^ß p < 0,05 versus ézétimibe/atorvastatine 10/20

Le tableau 5 ne comporte pas de données comparant les effets de l’ézétimibe/atorvastatine 10/10 ou 10/20 à des doses supérieures à 40 mg d’atorvastatine ou 20 mg de rosuvastatine.

Au cours d’une étude contrôlée contre placebo, l’étude MIRACL (Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol-Lowering), des patients présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde [IDM] sans onde Q ou angor instable) ont été randomisés pour recevoir l’atorvastatine 80 mg/jour (n = 1 538) ou le placebo (n = 1 548). Le traitement a été instauré pendant la phase aiguë après l’hospitalisation et a duré 16 semaines. L’atorvastatine 80 mg/jour a induit une réduction de 16 % (p = 0,048) du risque du critère d’évaluation principal composite : décès toutes causes confondues, IDM non fatal, arrêt cardiaque avec réanimation ou angor avec signes d’ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. Ce résultat a été dû principalement à une réduction de 26 % des ré-hospitalisations pour angor avec signes d’ischémie myocardique (p = 0,018).

L’ézétimibe/atorvastatine contient de l’atorvastatine. Au cours d’une étude contrôlée contre placebo, l'étude ASCOTT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm), l’effet de l’atorvastatine 10 mg sur les événements coronariens fatals et non fatals a été évalué chez 10 305 patients hypertendus âgés de 40 à 80 ans présentant un taux de CT ≤ 6,5 mmol/L et au moins trois facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 3,3 ans. L’atorvastatine 10 mg a réduit significativement (p < 0,001) le risque relatif des événements suivants : événements coronariens fatals plus IDM non fatals de 36 % (réduction du risque absolu = 1,1 %), événements cardiovasculaires totaux et procédures de revascularisation de 20 % (réduction du risque absolu = 1,9 %) et événements coronariens totaux de 29 % (réduction du risque absolu = 1,4 %).

Au cours d’une étude contrôlée contre placebo, l’étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), l’effet de l’atorvastatine 10 mg sur les événements cardiovasculaires a été évalué chez 2 838 patients âgés de 40 à 75 ans diabétiques de type 2, présentant un ou plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire et des taux de LDL-C ≤ 4,1 mmol/L et de TG ≤ 6,8 mmol/L. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 3,9 ans. L’atorvastatine 10 mg a réduit significativement (p < 0,05) le taux d’événements cardiovasculaires majeurs de 37 % (réduction du risque absolu = 3,2 %), le risque d’accident vasculaire cérébral de 48 % (réduction du risque absolu = 1,3 %) et le risque d’IDM de 42 % (réduction du risque absolu = 1,9 %).

Prévention des événements cardiovasculaires

Au cours d’une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, évaluant l’association ézétimibe/simvastatine, 18 144 patients ont été recrutés dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA ; infarctus du myocarde [IDM] aigu ou angor instable [AI]). Tous les patients ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir soit l’ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067) soit la simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont été suivis pendant une période médiane de 6,0 ans.

Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans ; 76 % étaient des hommes, 84 % étaient d’origine caucasienne et 27 % étaient diabétiques. La valeur moyenne du LDL-C au moment de l’événement qualifiant l’entrée dans l’étude était de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) pour ceux déjà sous traitement hypolipidémiant (n = 6 390) et de 101 mg/dL (2,6 mmol/L) pour ceux sans traitement hypolipidémiant antérieur (n = 11 594). Avant l’hospitalisation pour le SCA, qualifiant l’inclusion dans l’étude, 34 % des patients étaient sous traitement par statine. Après un an, le LDL-C moyen des patients toujours sous traitement était de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et de 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) dans le groupe simvastatine en monothérapie.

Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, les événements coronariens majeurs (ECM, définis comme infarctus du myocarde non fatal, angor instable documenté nécessitant une hospitalisation ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours après la randomisation des groupes de traitement) et l’AVC non fatal. L’étude a démontré que le traitement par ézétimibe/simvastatine apportait un bénéfice supplémentaire en réduisant le critère d’évaluation composite principal comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’ECM et l’AVC non fatal, par rapport au traitement par simvastatine seule (réduction du risque relatif de 6,4 %, p = 0,016). Le critère d’évaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meier [KM] de 32,72 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie à 7 ans selon KM de 34,67 %) dans le groupe simvastatine seule. (Voir figure 1 et tableau 6). Ce bénéfice supplémentaire devrait être similaire avec la co-administration d’ézétimibe et d’atorvastatine. La mortalité totale est restée inchangée dans ce groupe à haut risque.

Un bénéfice global a été observé pour tous les AVC. Toutefois, il y a eu une petite augmentation non-significative d’AVC hémorragique dans le groupe ézétimibe/simvastatine par rapport au groupe simvastatine seule. Le risque d’AVC hémorragique lorsque l’ézétimibe est co-administré avec des statines plus puissantes n’a pas été évalué au cours d’études de résultats à long-terme.

L’effet du traitement de l’ézétimibe/simvastatine était généralement cohérent sur l’ensemble des résultats recueillis dans de nombreux sous-groupes, incluant sexe, âge, origine ethnique, antécédents médicaux de diabète, taux de lipides à l’inclusion, traitement antérieur par statine, antécédent d’AVC, et hypertension.

Figure 1 : Effet de l’ézétimibe/simvastatine sur le critère d’évaluation composite principal comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’événement coronarien majeur ou l’AVC non fatal.

Sujets à risque Ezétimibe/Simvastatine Simvastatine

Ezétimibe/Simvastatine Simvastatine

Temps écoulé depuis la randomisation (années)

Rapport de risque, 0,936 (IC à 95 %, 0,887–0,988) ; p = 0,016

Tableau 6 : Evénements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomisés de l’étude IMPROVE-IT

* 6 % ont reçu des doses plus fortes d’ézétimibe/simvastatine 10/80 mg.

^† 27 % ont reçu des doses plus fortes de simvastatine 80 mg.

^‡ Taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meier.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo)

Une étude randomisée, en double aveugle, d’une durée de 12 semaines, a été réalisée chez des patients présentant une HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique). Les données ont été analysées à partir d’un sous-groupe de patients (n = 36) recevant 40 mg d’atorvastatine à l’inclusion. L’augmentation de la dose d’atorvastatine de 40 à 80 mg (n = 12) a entraîné une diminution du LDL-C de 2 % par rapport à l’inclusion avec 40 mg d’atorvastatine.

La co-administration d’ézétimibe et d'atorvastatine à des doses équivalentes à l’ézétimibe/ atorvastatine (10/40 et 10/80 combinées, n = 24) a entraîné une diminution du LDL-C de 19 % par rapport à l’inclusion avec l’atorvastatine 40 mg. Chez ces patients, la co-administration d’ézétimibe et d'atorvastatine à des doses équivalentes à l’ézétimibe/atorvastatine (10/80, n = 12), a entraîné une diminution du LDL-C de 25 % par rapport à l’inclusion avec l’atorvastatine 40 mg.

Après avoir terminé l’étude de 12 semaines, les patients éligibles (n = 35) qui recevaient l’atorvastatine 40 mg à l’inclusion ont été assignés à une co-administration d’ézétimibe et d'atorvastatine équivalente à l’ézétimibe/atorvastatine 10/40 pendant 24 mois supplémentaires maximum. Après au moins 4 semaines de traitement, la dose d’atorvastatine pouvait être doublée à une dose maximale de 80 mg. A la fin des 24 mois, l’ézétimibe/atorvastatine (10/40 et 10/80 combinées) avait induit une diminution du LDL-C analogue à celle observée dans l’étude de 12 semaines.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’ézétimibe/atorvastatine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’hypercholestérolémie et l'hyperlipidémie mixte (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Association ézétimibe/atorvastatine

La bioéquivalence de l’ézétimibe/atorvastatine et de la co-administration de doses correspondantes d’ézétimibe et d’atorvastatine sous forme de comprimés séparés a été démontrée.

Absorption

Association ézétimibe/atorvastatine

Les effets d’un repas riche en graisses sur la pharmacocinétique de l’ézétimibe et de l’atorvastatine administrés sous forme de comprimés d’ézétimibe/atorvastatine sont comparables à ceux rapportés pour chacun des deux médicaments.

Ezétimibe

Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et subit une importante glucuroconjugaison conduisant à la formation d’un composé glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (glucuronide d’ézétimibe). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (C_max) sont atteintes en 1 à 2 heures pour le glucuronide d’ézétimibe et en 4 à 12 heures pour l’ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l’ézétimibe ne peut être déterminée car le composé est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adaptés aux injections.

L’administration concomitante d’aliments (repas riches en graisses ou repas sans graisse) n’a pas d’effet sur la biodisponibilité orale de l’ézétimibe administré sous forme de comprimés de 10 mg.

Atorvastatine

Après administration orale, l’atorvastatine est rapidement absorbée ; la concentration plasmatique maximale (C_max) est atteinte en 1 à 2 heures. L’importance de l’absorption est dose-dépendante. Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d’atorvastatine est de 95 % à 99 % par rapport à la solution buvable. La biodisponibilité absolue de l’atorvastatine est d’environ 12 % et la biodisponibilité systémique de l’activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase est d’environ 30 %. La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance présystémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ou à l’effet de premier passage hépatique.

Distribution

Ezétimibe

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pour l’ézétimibe et de 88 à 92 % pour le glucuronide d’ézétimibe.

Atorvastatine

Le volume de distribution moyen de l’atorvastatine est d’environ 381 litres. La liaison de l’atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.

Biotransformation

Ezétimibe

L’ézétimibe est principalement métabolisé dans l’intestin grêle et le foie par glucuroconjugaison (réaction de phase II) suivie d’une excrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a été observé dans toutes les espèces étudiées. L’ézétimibe et le glucuronide d’ézétimibe sont les principaux produits dérivés détectés dans le plasma, représentant respectivement 10 à 20 % et 80 à 90 % du produit total dans le plasma. L’ézétimibe et le glucuronide d’ézétimibe sont tous deux éliminés lentement du plasma, avec des signes d’un recyclage entéro-hépatique significatif. La demi-vie de l’ézétimibe et du glucuronide d’ézétimibe est d’environ 22 heures.

Atorvastatine

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en plusieurs produits de bêta-oxydation. En plus d’autres voies, ces produits sont ensuite métabolisés par glucuroconjugaison. In vitro, l’inhibition de l’HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est équivalente à celle exercée par l’atorvastatine. Environ 70 % de l’activité d’inhibition de l’HMG-CoA réductase circulante sont attribués aux métabolites actifs.

Elimination

Ezétimibe

Chez l’être humain, après administration orale de ¹⁴C-ézétimibe (20 mg), l’ézétimibe total représentait environ 93 % de la radioactivité totale du plasma. Environ 78 % de la radioactivité était retrouvée dans les selles et 11 % dans les urines, sur une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures, aucune radioactivité n’était détectable dans le plasma.

Atorvastatine

L’atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire après un métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, le médicament ne semble pas subir de cycle entéro-hépatique significatif. Chez l’être humain, la demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de l’atorvastatine est d’environ 14 heures. La demi-vie de l’activité inhibitrice de l’HMG CoA réductase est d’environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat des transporteurs d’efflux de type glycoprotéine P (P-gp) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine.

Population pédiatrique

Ezétimibe

Les propriétés pharmacocinétiques de l’ézétimibe sont similaires chez les enfants âgés de ≥ 6 ans et les adultes. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible dans la population pédiatrique âgée de < 6 ans. L’expérience clinique concernant les patients pédiatriques et adolescents inclut les patients présentant une HFHo, une HFHe ou une sitostérolémie.

Atorvastatine

Au cours d’une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) au stade 1 (n = 15) ou au stade 2 (n = 24) de Tanner, présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote et un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L, ont été traités respectivement par 5 mg ou 10 mg d’atorvastatine sous forme de comprimés à croquer ou 10 mg ou 20 mg d’atorvastatine sous forme de comprimés pelliculés une fois par jour. Le poids corporel était la seule covariable significative dans le modèle PK de population de l’atorvastatine. Chez les patients pédiatriques, la clairance orale apparente de l’atorvastatine a semblé similaire à celle observée chez les adultes après mise à l’échelle allométrique par le poids corporel. Des diminutions régulières des taux de LDL-C et de CT ont été observées sur l’éventail d’expositions à l’atorvastatine et à la o-hydroxy-atorvastatine.

Personnes âgées

Ezétimibe

Les concentrations plasmatiques d’ézétimibe total sont environ 2 fois plus élevées chez les personnes âgées (≥ 65 ans) que chez les personnes jeunes (18 à 45 ans). La diminution du LDL-C et le profil de sécurité sont comparables chez les personnes âgées et les personnes jeunes traitées par ézétimibe.

Atorvastatine

Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez les sujets sains âgés que chez les adultes jeunes, tandis que les effets hypolipidémiants sont comparables à ceux observés dans les populations de patients plus jeunes.

Insuffisance hépatique

Ezétimibe

Après administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe, l’ASC moyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ 1,7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 ou 6) par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées (10 mg par jour) d’une durée de 14 jours réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), montre que l’ASC moyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ 4 fois le Jour 1 et le Jour 14, par rapport aux sujets sains. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh > 9), compte tenu des effets inconnus d’une exposition accrue, l’ézétimibe n’est pas recommandé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Atorvastatine

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont considérablement augmentées (augmentation d’environ 16 fois pour la C_max et d’environ 11 fois pour l’ASC) chez les patients présentant une maladie hépatique chronique d’origine alcoolique (grade B de Child-Pugh).

Insuffisance rénale

Ezétimibe

Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8, ClCr moyenne ≤ 30 mL/min/1,73 m²), l’administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe a entraîné une augmentation de l'ASC de l’ézétimibe total, d’environ 1,5 fois par rapport aux sujets sains (n = 9).

Un autre patient de cette étude (post-transplantation rénale et recevant plusieurs médicaments, dont la ciclosporine) a été 12 fois plus exposé à l'ézétimibe total.

Atorvastatine

Les maladies rénales n'ont pas d'influence sur les concentrations plasmatiques ou les effets hypolipidémiants de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs.

Sexe

Ezétimibe

Les concentrations plasmatiques de l’ézétimibe total sont légèrement plus élevées (environ 20 %) chez la femme que chez l’homme. La diminution du LDL-C et le profil de sécurité sont comparables chez l’homme et la femme traités par ézétimibe.

Atorvastatine

Les concentrations d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (femmes : C_max plus élevée d’environ 20 % et ASC plus basse d’environ 10 %). Ces différences n’ont pas de pertinence clinique et n’entraînent pas de différences cliniquement significatives des effets hypolipidémiants entre les hommes et les femmes.

Polymorphisme du gène SLCO1B1

Atorvastatine

La captation hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, y compris l’atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients présentant un polymorphisme de SLCO1B1, l’exposition à l’atorvastatine peut être augmentée, ce qui peut entraîner un risque accru de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme du gène codant pour OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) est associé à une exposition à l’atorvastatine (ASC) 2,4 fois plus élevée que chez les sujets non porteurs de ce variant génotypique (génotype c.521TT). Une diminution de la captation hépatique d’atorvastatine d’origine génétique est également possible chez ces patients. Les conséquences possibles sur l’efficacité ne sont pas connues.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Ezétimibe/atorvastatine

Au cours des études de trois mois associant l’ézétimibe et l’atorvastatine chez le rat et le chien, les effets toxiques observés ont été essentiellement ceux généralement associés aux statines. Les anomalies histopathologiques caractéristiques des statines étaient limitées au foie. Certains effets toxiques étaient plus prononcés que ceux observés lors du traitement par des statines seules. Cela est imputé à des interactions pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques observées suite à la co-administration.

La co-administration d’ézétimibe et d’atorvastatine chez des rates gravides a indiqué une augmentation liée au médicament de l’anomalie squelettique « diminution de l’ossification des sternèbres » dans le groupe recevant la dose élevée d’ézétimibe/atorvastatine (1 000/108,6 mg/kg). Cela peut être lié à la diminution du poids des fœtus observée. Chez des lapines gravides, une faible incidence de malformations squelettiques (sternèbres soudées, vertèbres caudales soudées et modification asymétrique des sternèbres) a été observée.

Une série de tests in vivo et in vitro n’a pas révélé de potentiel génotoxique de l’ézétimibe administré seul ou en association avec l’atorvastatine.

Ezétimibe

Les études de toxicité chronique de l’ézétimibe menées chez l’animal n’ont pas montré d’organes cibles. Chez le chien traité pendant 4 semaines par ézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans la bile vésiculaire a été augmentée d’un facteur de 2,5 à 3,5.

En revanche, une étude d’un an réalisée chez le chien recevant des doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour n’a pas révélé d’augmentation de l’incidence de lithiase biliaire ni d’autre effet hépatobiliaire. L’interprétation de ces données chez l’être humain n’est pas connue. Un risque lithogène chez des patients traités par ézétimibe ne peut être exclu.

Les tests de cancérogenèse à long terme de l’ézétimibe ont été négatifs.

L'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles, il ne s'est pas révélé tératogène chez les rats ou les lapins et n'a pas affecté le développement pré- ou post-natal. L’ézétimibe franchit la barrière placentaire chez la rate et la lapine gravides recevant des doses répétées de 1 000 mg/kg/jour.

Atorvastatine

L’atorvastatine n’a pas montré de potentiel mutagène et clastogène dans une série de 4 tests in vitro et de 1 test in vivo. L’atorvastatine n’a pas été cancérogène chez le rat, mais après administration de doses élevées chez la souris (entraînant une ASC_0-24h 6 à 11 fois supérieure à celle observée chez l’être humain à la dose maximale recommandée), des adénomes hépatocellulaires ont été observés chez les mâles et des carcinomes hépatocellulaires ont été observés chez les femelles. Des données issues des études expérimentales menées chez l’animal indiquent que les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement embryonnaire ou fœtal. Chez le rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a pas eu d’effets sur la fertilité et n’a pas été tératogène. Cependant, une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin aux doses maternotoxiques. Chez le rat, un retard de développement des petits et une réduction de la survie postnatale ont été observés pendant l’exposition des mères à des doses élevées d’atorvastatine. Un passage transplacentaire a été mis en évidence chez la rate. Chez la rate, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont comparables à celles observées dans le lait. On ne sait pas si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé

Couche d’ézétimibe

Lactose monohydraté, croscarmellose sodique, povidone, laurilsulfate de sodium (E487), cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.

Couche d’atorvastatine

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, carbonate de calcium, croscarmellose sodique, hyprolose, polysorbate 80, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose, lactose monohydraté, dioxyde de titane, macrogol, talc.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

30 mois

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquette en aluminium/aluminium.

Boîtes de 10, 30, 90 et 100 comprimés pelliculés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 845 9 9 : 10 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).

· 34009 302 846 0 5 : 30 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).

· 34009 302 846 1 2 : 90 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).

· 34009 550 990 9 3 : 100 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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