Résumé des caractéristiques du produit - TRANDOLAPRIL EG 0,5 mg, gélule

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	TRANDOLAPRIL EG 0,5 mg, gélule - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 25/11/2009

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRANDOLAPRIL EG 0,5 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Trandolapril ....................................................................................................................................... 0,5 mg

Pour une gélule.

Excipients à effet notoire: Lactose et jaune orangé S (E110).

Chaque gélule contient 24 mg de lactose monohydraté.

Chaque gélule contient 0,64 mg de jaune orangé S (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélules de taille 2, avec une tête violet clair et un corps jaune soutenu.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle légère ou modérée.

Dysfonction ventriculaire gauche post-infarctus du myocarde.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le trandolapril peut être pris avant, pendant ou après les repas.

Adultes:

Hypertension artérielle:

Chez les adultes non traités par diurétiques, en l'absence d'insuffisance cardiaque congestive, d'insuffisance hépatique ou rénale, la posologie initiale recommandée est de 0,5 mg une fois par jour. Seul un petit nombre de patients répond à une dose de 0,5 mg. La posologie doit être doublée progressivement toutes les 2 à 4 semaines, en se basant sur la réponse du patient, jusqu'à la posologie maximale de 4 mg en prise unique.

La dose habituelle d'entretien est de 1 à 2 mg en une prise par jour. Si la réponse du patient est toujours insuffisante avec 4 mg de trandolapril, il convient d'envisager un traitement associé avec des diurétiques ou des inhibiteurs calciques.

Insuffisance ventriculaire gauche post infarctus du myocarde:

Le traitement peut être institué dès le troisième jour après l'infarctus du myocarde si les conditions de mise sous traitement sont réunies (stabilité hémodynamique et prise en charge d'une éventuelle ischémie résiduelle). La dose initiale doit être faible (voir rubrique 4.4), surtout si la pression artérielle du patient est normale ou basse au début du traitement. Le traitement sera initié à la posologie de 0,5 mg par jour (24 heures). Cette dose pourra être augmentée progressivement ensuite jusqu'à un maximum de 4 mg par jour en prise unique. Cette augmentation posologique forcée peut être temporairement suspendue, par exemple en cas de survenue d'une hypotension artérielle symptomatique.

La mise en route du traitement sera réalisée en milieu hospitalier, sous surveillance médicale stricte, notamment tensionnelle (voir rubrique 4.4).

En cas d'hypotension, les traitements hypotenseurs administrés conjointement (par exemple les vasodilatateurs tels que dérivés nitrés, diurétiques) doivent être réévalués avec soin et, si possible, leur posologie doit être réduite. La posologie de trandolapril ne doit être diminuée que si ces précautions sont insuffisantes ou irréalisables.

En cas de traitement préalable par diurétiques, des précautions particulières doivent être prises: Il est recommandé d'arrêter le diurétique 72 heures au moins avant le début du traitement par le trandolapril, et/ou d'administrer des doses initiales de 0,5 mg de trandolapril. Dans ce cas, la dose doit être ajustée en fonction de la réponse du patient. Si le traitement diurétique doit être impérativement poursuivi, une surveillance médicale est nécessaire.

Traitement diurétique antérieur

Chez les patients à risque de stimulation du système rénine-angiotensine (par exemple, les patients présentant une déplétion hydrosodée), le diurétique doit être arrêté 2 à 3 jours avant de commencer le trandolapril à la dose de 0,5 mg afin de réduire le risque d'hypotension symptomatique. Le diurétique peut être réintroduit ultérieurement si nécessaire.

Insuffisance cardiaque

Chez les patients hypertendus souffrant d'insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée, une hypotension symptomatique a été observée après traitement par les IEC. Chez ces patients, le traitement doit être initié à la dose de 0,5 mg de trandolapril en une prise, sous étroite surveillance médicale en milieu hospitalier.

Insuffisance rénale:

Si la clairance de la créatinine est comprise entre 0,2 - 0,5 ml/s (10 - 30 ml/min), le traitement doit être instauré à la dose initiale de 0,5 mg par jour. Si nécessaire la posologie peut être augmentée jusqu'à 1 mg par jour en une prise. Si la clairance de la créatinine est inférieure à 0,2 ml/s (10 ml/min) et chez les patients sous hémodialyse, la posologie est de 0,5 mg par jour en prise unique. Chez ces patients, un contrôle régulier de la kaliémie et de la créatininémie sont nécessaires.

Hypertension artérielle réno-vasculaire

La posologie initiale est de 0,5 mg par jour. Elle doit être ajustée en fonction de la réponse tensionnelle obtenue.

Ajustement de la dose en cas d'insuffisance hépatique:

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, la diminution de la clairance métabolique du composé parent, le trandolapril, et de son métabolite actif, le trandolaprilate, entraîne une importante augmentation de la concentration plasmatique du trandolapril et, dans une moindre mesure, de celle du trandolaprilate. Le traitement par le trandolapril doit donc être initié à la posologie de 0,5 mg une fois par jour, sous étroite surveillance médicale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Enfant:

Ce médicament ne doit pas être administré chez l'enfant car les données chez l'enfant sont insuffisantes.

Sujet âgé:

Une adaptation de la dose n'est habituellement pas nécessaire. Les études pharmacocinétiques chez des patients hypertendus de plus de 65 ans, ayant une fonction rénale normale pour leur âge, montrent qu'un ajustement de la dose n'est pas nécessaire. Cependant, certains patients âgés pouvant être particulièrement sensibles aux IEC, il est recommandé de prescrire au départ des doses faibles et de surveiller la pression artérielle et la fonction rénale.

Il convient d'être prudent chez les patients âgés prenant concomitamment un traitement diurétique ou atteints d'une insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique. La dose doit être ajustée en fonction de la réponse tensionnelle.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue au trandolapril, à d'autres IEC ou à l'un des excipients.

· Antécédent d'œdème angioneurotique (par exemple Œdème de Quincke) associé à un traitement antérieur avec un IE C.

· Œdème angioneurotique héréditaire ou idiopathique.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'hypertension artérielle non compliquée, de rares cas d'hypotension symptomatique ont été observés après la première dose ou suite à augmentation de la posologie.

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée dans certaines conditions, en particulier au cours des déplétions hydrosodées sévères (régime hyposodé, traitement diurétique prolongé, dialyse, diarrhée ou vomissements), en cas de sténose de l'artère rénale, d'insuffisance cardiaque et de cirrhose avec œdème et/ou ascite. Le blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone par l'IEC peut entraîner une hypotension artérielle sévère et/ou une insuffisance rénale fonctionnelle, surtout lors de la première prise, lorsque la posologie est augmentée et au cours des deux premières semaines de traitement. Une hypotension artérielle sévère peut provoquer des pertes de connaissance et/ou provoquer des lésions ischémiques dans les organes ayant une pathologie artérielle (par exemple, infarctus aigu du myocarde ou accident vasculaire cérébral).

Chez ces patients à risque, y compris ceux ayant un angor ou une pathologie vasculaire cérébrale, le traitement par le trandolapril doit être instauré à faible posologie, sous étroite surveillance médicale, avec un ajustement prudent de la posologie. En cas de traitement antérieur par diurétique, il est recommandé d'arrêter ce dernier 72 heures au moins avant de commencer le trandolapril à la posologie de 0,5 mg par jour (voir rubrique 4.5).

Toute déplétion hydrosodée doit être corrigée avant le début du traitement par trandolapril.

En cas d'apparition d'une hypotension artérielle ou d'une insuffisance rénale pendant le traitement, une diminution de la posologie ou une interruption du traitement par le trandolapril et/ou le diurétique peut être nécessaire.

La survenue d'une hypotension artérielle après la première dose n'exclut pas la poursuite du traitement par le trandolapril, à condition que la dose soit ajustée avec prudence.

Si une hypotension artérielle survient, le patient doit être placé en décubitus et, si besoin, recevoir une perfusion intraveineuse de sérum physiologique. Une injection intraveineuse d'atropine peut être nécessaire en cas de bradycardie associée.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisation.

Cependant, les IEC peuvent être utilisés dans l'attente de la revascularisation ou lorsque cette intervention n'est pas possible. Le risque d'hypotension artérielle sévère et d'insuffisance rénale est augmenté lorsque des patients atteints de sténose unilatérale ou bilatérale des artères rénales sont traités avec un IEC. Les diurétiques peuvent aggraver ce risque. Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des variations minimes de la créatininémie, même chez des patients présentant une sténose d'une seule artère rénale. Chez ces patients, le traitement doit être initié à l'hôpital sous étroite surveillance médicale avec de faibles doses et un prudent ajustement de la posologie. Le traitement diurétique doit être interrompu et la fonction rénale et la kaliémie doivent être contrôlées pendant les premières semaines de traitement.

Evaluation de la fonction rénale

L'évaluation du patient doit comporter une évaluation de la fonction rénale avant le début du traitement et pendant le traitement. Une protéinurie peut apparaître en cas d'insuffisance rénale initiale ou en cas d'utilisation de posologies relativement élevées.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, la posologie doit être réduite si la clairance de la créatinine est = 0,5 ml/s (=30 ml/min) (voir rubrique 4.2). Chez les insuffisants rénaux, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale et la kaliémie pendant les premières semaines de traitement et après si nécessaire. Certains patients hypertendus sans insuffisance rénale précédemment diagnostiquée peuvent présenter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie en cas d'administration concomitante de trandolapril et de diurétiques. L'apparition d'une protéinurie est possible.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou d'une sténose unilatérale ou bilatérale des artères rénales, sur un seul rein ou après une transplantation rénale, il existe un risque d'altération de la fonction rénale. Diagnostiquée précocement, cette d'altération de la fonction rénale est réversible à l'arrêt du traitement.

Transplantation rénale

En l'absence de données concernant l'administration du trandolapril à des patients ayant subi récemment une greffe de rein, le traitement par le trandolapril est déconseillé chez ce type de patients.

Altération de la fonction hépatique

Le trandolapril étant une prodrogue transformée par le foie en sa forme active, il convient d'être particulièrement prudent et de surveiller étroitement les patients présentant une altération de la fonction hépatique.

Insuffisance hépatique

Dans de rares cas, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou une hépatite évoluant vers une nécrose hépatique fulminante pouvant parfois conduire au décès. Le mécanisme de ce syndrome n'a pas été élucidé. Chez les patients traités par IEC qui développent un ictère ou qui présentent une augmentation importante des enzymes hépatiques, le traitement par IEC doit être interrompu et un suivi médical approprié doit être mis en place.

Angio-œdème

Des cas d'œdème de la face, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, ainsi que des extrémités, ont été décrits chez des patients traités avec un IEC, trandolapril inclus. Un angio-œdème peut tout particulièrement se développer pendant les premières semaines de traitement. Il est rare qu'il apparaisse après un traitement prolongé par un IEC.

Dans un tel cas, le traitement par le trandolapril doit être interrompu et le patient mis en observation jusqu'à la disparition de l'œdème. Quand l'œdème n'est localisé qu'à la face, il disparaît en général sans traitement, bien que les anti-histaminiques puissent être utilisés pour soulager les symptômes.

L'association d'un œdème de la face et d'un œdème laryngé peut être fatale. Le gonflement de la langue, de la glotte ou du larynx peut provoquer une obstruction des voies aériennes. Une injection sous-cutanée d'adrénaline à 0,1 % (0,3 - 0,5 ml) doit être réalisée rapidement et les autres mesures thérapeutiques appropriées doivent être appliquées.

La prescription d'un IEC ne doit plus être envisagée par la suite chez ces patients. Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prise d'un IEC ont un risque accru de nouvel œdème de Quincke s'ils sont traités avec un IEC (voir rubrique 4.3).

Il a été démontré que les patients de race noire recevant un IEC sont davantage exposés à la survenue d'un angio-œdème.

Un angio-œdème intestinal a rarement été décrit chez des patients traités avec des IEC. Ces patients présentaient un tableau de douleurs abdominales (avec ou sans nausées et vomissements); dans certains cas, il n'y avait pas d'antécédents d'angio-œdème de la face et le taux de la C-1 estérase était normal. L'angio-œdème a été diagnostiqué par des examens de type tomodensitométrie abdominale, échographie, ou en per-opératoire et les symptômes ont disparu après l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentiel des douleurs abdominales chez les patients sous IEC (voir rubrique 4.8).

Différences ethniques

Tout comme les autres IEC, le trandolapril peut être moins efficace pour faire baisser la pression artérielle chez les patients de race noire que chez les patients d'autres races.

Cela peut s'expliquer par une plus grande fréquence des états de rénine basse chez les hypertendus de race noire.

Risque de toux

Une toux sèche et non productive a été rapportée avec l'utilisation des IEC. Elle disparaît à l'arrêt du traitement. Si l'administration d'un IEC s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée. La toux induite par les IEC doit être considérée comme un élément du diagnostic différentiel de la toux.

Hyperkaliémie

Une augmentation de la kaliémie a été observée chez certains patients traités avec un IEC, trandolapril inclus. Les facteurs de risque de développer une hyperkaliémie sont: l'insuffisance rénale, l'aggravation de l'état rénal, l'âge (> 70 ans), le diabète, des évènements intercurrents et en particulier la déshydratation, la décompensation cardiaque aiguë, l'acidose métabolique, la prise concomitante de diurétiques épargneurs potassiques (par exemple spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium, les patients dont les traitements associés engendrent une augmentation de la kaliémie (l'héparine par exemple). La prise de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, peut entraîner une augmentation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut être responsable de troubles du rythme cardiaque graves, parfois mortels. Si la co-prescription de trandolapril et de l'un de ces agents hyperaliémiants est jugée indispensable, ils doivent être utilisés avec prudence et un contrôle régulier de la kaliémie doit être réalisé (voir rubrique 4.5).

Intervention chirurgicale / anesthésie

En cas d'intervention chirurgicale majeure ou lors d'une anesthésie pratiquée avec des agents potentiellement hypotenseurs, les IEC peuvent être à l'origine d'une hypotension éventuellement sévère qui peut être corrigée avec des solutions de remplissage. Si l'interruption du traitement par l'IEC est impossible, les solutions de remplissage doivent être administrées avec prudence.

Rétrécissement aortique / cardiomyopathie hypertrophique

Les IEC doivent être utilisés avec une grande prudence chez les patients porteurs d'un rétrécissement aortique ou d'un obstacle à l'éjection du sang à partir du ventricule gauche.

Neutropénie/ agranulocytose

Des IEC ont dans de très rares cas entraîné une neutropénie/agranulocytose lorsqu'ils étaient administrés à doses élevées et/ou à des patients insuffisants rénaux associant en particulier des maladies des tissus connectifs (par exemple lupus érythémateux disséminé et sclérodermie) avec un traitement immunosuppresseur avec des agents potentiellement leucopéniants. La neutropénie est réversible à l'arrêt du traitement par IEC. Le strict respect des posologies préconisées constitue la meilleure prévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un IEC doit être administré chez ce type de patients, le rapport bénéfice-risque sera soigneusement mesuré. Un contrôle régulier des leucocytes et des protéines dans l'urine doit être pratiqué chez les patients présentant des collagénoses (par exemple lupus érythémateux disséminé et sclérodermie), en particulier en cas de traitement concomitant par les corticoïdes et les antimétabolites ou par l'allopurinol ou le procaïnamide.

Protéinurie

L'apparition d'une protéinurie est possible, surtout en cas d'insuffisance rénale ou chez les patients recevant de fortes doses d'IEC. Le trandolapril ne doit être administré qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque chez les patients présentant une protéinurie cliniquement importante (plus d'1 g/jour).

Réactions anaphylactoides au cours d'une désensibilisation aux hyménoptères

De rares cas de réaction anaphylactique ayant menacé le pronostic vital ont été rapportés chez des patients ayant reçu des IEC au cours d'une désensibilisation au venin d'hyménoptères. Il est possible de prévenir ces réactions en interrompant temporairement le traitement par les IEC avant chaque désensibilisation.

Réactions anaphylactoides au cours d'aphérèses des LDL

Dans de rares cas, des patients prenant des IEC pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec le dextran sulfate ont présenté une réaction anaphylactique ayant menacé leur pronostic vital. Il est possible de prévenir ces réactions en interrompant temporairement le traitement par les IEC avant chaque aphérèse.

Hémodialyse

Des réactions anaphylactoïdes ont été observées au cours d'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité (AN69) chez des patients traités concomitamment par IEC. Chez ces patients il faut envisager d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe de traitement antihypertenseur afin d'éviter cette association.

Diabétiques

Chez les patients diabétiques traités avec des hypoglycémiants oraux ou de l'insuline, la glycémie doit être étroitement contrôlée pendant le premier mois de traitement par un IEC (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Interactions

Ce médicament EST GENERALEMENT DECONSEILLE en association avec les diurétiques épargneurs potassique, les sels de potassium et le lithium (voir rubrique 4.5).

Contient du lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E110) et peut provoquer des réactions allergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

(voir rubrique 4.4)

+ Potassium ou diurétiques épargneurs potassiques: Amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène, potassium (sels)

L'administration concomitante de potassium ou de diurétiques épargneurs potassiques augmente le risque d'hyperkaliémie, en particulier dans l'insuffisance rénale. Si cette association s'avère indispensable, une surveillance fréquente de la kaliémie est indispensable.

+ Lithium

Augmentation de la lithiémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). L'utilisation de trandolapril avec le lithium est déconseillée, mais si l'association est indispensable, une surveillance stricte de la lithiémie doit être effectuée.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Thiazidiques et diurétiques de l'anse

Les patients sous traitement diurétique, en particulier les patients qui ont récemment débuté leur traitement, ou les patients avec une déplétion hydrosodée, peuvent avoir une hypotension artérielle brutale et/ou une insuffisance pré-rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par IEC. Le risque d'épisodes d'hypotension peut être réduit par l'arrêt des diurétiques, par l'augmentation anticipée de la dose de sel et par l'administration de doses initiales réduites d'IEC. La posologie devra ensuite être augmentée avec prudence. Le trandolapril peut atténuer la perte de potassium due aux thiazidiques et aux diurétiques de l'anse.

+ Antihypertenseurs

L'association de trandolapril avec d'autres antihypertenseurs peut potentialiser la réponse anti-hypertensive aux IEC.

+ Antipsychotiques

Une hypotension orthostatique peut survenir en cas d'administration concomitante.

+ Allopurinol, procainamide, cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticostéroides systémiques

En cas d'utilisation concomitante avec les IEC, ils peuvent majorer le risque de leucopénie.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris l'aspirine ≥ 3 g/jour

Lorsque les IEC sont administrés simultanément avec des AINS (par exemple acide acetylsalicylique à des doses anti-inflammatoires, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs), une atténuation de l'effet antihypertenseur peut survenir. L'utilisation concomitante d'IEC et d'AINS peut conduire à un risque accru d'aggravation de la fonction rénale, y compris une possible insuffisance rénale aiguë, et une augmentation de la kaliémie, en particulier chez les patients ayant une fonction rénale faible au préalable. L'association doit être administrée avec prudence, en particulier chez le sujet âgé. Les patients doivent être suffisamment hydratés et la fonction rénale doit être surveillée après initiation de la thérapie concomitante, puis périodiquement ensuite.

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)

Bien que les études cliniques ne montrent pas un risque accru d'hypoglycémie chez le patient diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants concomitamment avec un IEC, des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez de tels patients. La glycémie doit donc être surveillée de près chez les diabétiques, en particulier au début du traitement ou lors de l'augmentation de la posologie d'un IEC.

+ Antiacides

Une administration concomitante peut entraîner une réduction de l'absorption des IEC. Il faut donc espacer d'au moins deux heures l'administration de trandolapril et des antiacides.

Utilisation de membranes de haut flux en polyacrylonitrile dans l'hémodialyse:

Des réactions anaphylactoïdes à des membranes de haut flux en polyacrylonitrile utilisées dans l'hémodialyse ont été rapportées chez des patients traités avec des IEC. Comme pour d'autres antihypertenseurs de cette classe chimique, cette association doit être évitée lors de la prescription d'IEC à des patients dialysés.

Absence d'interactions avec d'autres médicaments:

Lors d'études sur des volontaires sains, il n'a pas été observé d'interactions pharmacocinétiques lorsque le trandolapril était administré en association avec la digoxine, le furosémide, la nifédipine, le glibenclamide, le propanolol ou la cimétidine. Les propriétés anticoagulantes de la warfarine n'ont pas été affectées après administration concomitante de trandolapril.

On n'a pas observé d'interactions cliniques chez des patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche après un infarctus aigu du myocarde, lorsque le trandolapril était administré concomitamment avec des thrombolytiques, de l'acide acétylsalicylique, des bêta-bloquants, des antagonistes calciques, des dérivés nitrés, des anticoagulants, des diurétiques ou de la digoxine.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de TRANDOLAPRIL EG 0,5 mg, gélule au cours de l'allaitement, TRANDOLAPRIL EG 0,5 mg, gélule est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Compte-tenu des variations individuelles dans la réaction aux IEC, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être altérée. En particulier en début de traitement, après une augmentation de la dose ou en cas de prise concomitante d'alcool, le trandolapril peut affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines à un degré faible ou modéré.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont cités ci-dessous en utilisant la convention suivante: Très fréquent (≥1/10) Fréquent (≥1/100; <1/10) Peu fréquent (≥1/1000; <1/100) Rare (≥1/10 000 <1/1000) Très rare (<1/10 000), fréquence inconnue (ne paut pas être estimée à partir des données disponibles)
Investigations
Fréquence inconnue	Augmentation de l'uricémie et de la créatininémie, diminution du nombre de thrombocytes, augmentation des enzymes hépatiques (y compris ASAT et ALAT).
Troubles cardiaques
Peu fréquent (>1/1000 et <1/100)	Palpitations.
Troubles du sang et du système lymphatique
Fréquence inconnue.	Agranulocytose, leucopénie.
Troubles du système nerveux
Fréquent (>1/100 et <1/10)	Céphalées, sensations vertigineuses.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquent (>1/100 et <1/10) Rare - très rare (<1/1000) Fréquence inconnue.	Toux. Irritation de la gorge, rhinorrhée. Dyspnée, bronchite.
Troubles gastrointestinaux
Peu fréquent (>1/1000 et <1/100) Rare - très rare (<1/1000) Fréquence inconnue	Nausées. Vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, constipation, dyspepsie. Sécheresse de la bouche, pancréatite.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquence inconnue	Insuffisance rénale fonctionnelle, protéinurie
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent (>1/1000 et <1/100) Rare - très rare (<1/1000) Fréquence inconnue	Prurit, rash cutané. Angio-œdème, tendance à transpirer, urticaire. Alopécie.
Troubles musculo-squelettiques et des tissus connectifs
Rare - très rare (<1/1000)	Myalgie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence inconnue	Hyperkaliémie.
Troubles vasculaires
Fréquent - très fréquent (>1/100) Fréquence inconnue	Hypotension artérielle. Infarctus cérébral, syncope.
Troubles généraux et réactions au site d'administration
Fréquent (>1/100 et <1/10) Peu fréquent (>1/1000 et <1/100) Rare - très rare (<1/1000) Fréquence inconnue	Asthénie. Malaise. Bouffées de chaleur. Fièvre.
Troubles du système immunitaire
Fréquence inconnue	Réactions allergiques, y compris prurit et rash cutané.
Troubles psychiatriques
Rare - très rare (<1/1000)	Nervosité, difficultés à l'endormissement, somnolence.

Effets indésirables rapportés pour les IEC en tant que classe (fréquence non donnée):

Investigations:

Diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite. Une augmentation de la bilirubinémie et une anémie hémolytique ont été rapportées chez certains patients présentant un déficit congénital en G-6 PDH (glucose-6-phosphate deshydrogénase) au cours d'un traitement par IEC. Une augmentation des taux d'anticorps antinucléaires a été occasionnellement rapportée lors de traitements par IEC.

Troubles cardiaques:

Angine de poitrine, infarctus du myocarde, bloc auriculo-ventriculaire, bradycardie, arrêt cardiaque, tachycardie.

Troubles du sang et du système lymphatique:

Pancytopénie.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Sinusite, rhinite, glossite, bronchospasme.

Troubles gastro-intestinaux:

Iléus.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané:

Erythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, efflorescences de type psoriasis et alopécie.

Troubles vasculaires:

Hémorragie cérébrale, ischémie transitoire.

Troubles hépatobiliaires:

Jaunisse cholestatique, hépatite

4.9. Surdosage

Symptômes:

Les doses les plus élevées utilisées dans des études cliniques sont respectivement de 32 mg (doses uniques données à des volontaires sains) et 16 mg (doses répétées chez des patients hypertendus).

Les symptômes du surdosage sont: hypotension sévère, choc, stupeur, bradycardie, désordres électrolytiques et insuffisance rénale.

Traitement:

Après surdosage, le patient doit être étroitement surveillé, de préférence dans une unité de soins intensifs. Les électrolytes plasmatiques et la créatinémie doivent être mesurés fréquemment. Les procédures thérapeutiques dépendent de la sévérité des symptômes. Si l'ingestion est récente, il faut envisager de vider l'estomac de son contenu. En cas d'hypotension symptomatique, le patient sera placé en position de choc.

Une hypotension sévère peut être combattue par un soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique. Un traitement par angiotensine II peut être envisagé dans un centre spécialisé.

Le trandolaprilate peut être éliminé du corps par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique:Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, non associés

Code ATC:C09AA10

Le trandolapril est une prodrogue qui est rapidement et non spécifiquement hydrolysée en son métabolite actif, le trandolaprilate, puissant et à longue durée d'action (les autres métabolites sont inactifs). Il agit comme inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine, sans groupe thiol, et est actif par voie orale. En plus de l'inhibition des enzymes de conversion plasmatiques, il a été démontré expérimentalement que le trandolapril inhibe les enzymes de conversion tissulaires (notamment vasculaires, cardiaques et surrénales). La pertinence clinique de l'inhibition des enzymes de conversion tissulaires n'a pas été démontrée chez l'homme.

L'enzyme de conversion de l'angiotensine est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la transformation d'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice, et stimule le métabolisme de la bradykinine en fragments inactifs.

De faibles doses de trandolapril entraînent une puissante inhibition des enzymes de conversion, ce qui réduit la production d'angiotensine II, diminue la sécrétion d'aldostérone et augmente l'activité rénine plasmatique par inhibition du rétrocontrôle négatif.

Le trandolapril module ainsi le système rénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle significatif dans la régulation du volume sanguin et de la pression artérielle.

D'autres mécanismes d'action peuvent être importants dans l'activité vasodilatatrice des IEC; il s'agit de l'inhibition de la dégradation de la bradykinine, de la libération de prostaglandine et d'une diminution d'activité du système nerveux sympathique.

Les propriétés du trandolapril peuvent expliquer les résultats obtenus dans la régression de l'hypertrophie cardiaque avec amélioration de la fonction diastolique, et amélioration de la réponse artérielle chez l'homme. De plus, une diminution de l'hypertrophie vasculaire a été démontrée chez l'animal.

La baisse de résistance périphérique induite par le trandolapril ne s'accompagne ni d'une déplétion hydrosodée ni d'une tachycardie.

Le trandolapril diminue la pression artérielle systolique et diastolique chez le patient hypertendu. Son activité antihypertensive est indépendante du taux de rénine plasmatique.

Chez l'homme, l'effet antihypertenseur du trandolapril se manifeste environ une heure après administration, et persiste au moins 24 heures, permettant une prise unique quotidienne. Le trandolapril ne modifie pas le rythme circadien (24 heures) de la pression artérielle.

L'effet antihypertenseur est maintenu au cours d'un traitement au long cours sans échappement. L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond. Le traitement par trandolapril s'accompagne d'un meilleur score dans l'évaluation de la qualité de vie.

L'association avec un diurétique ou un antagoniste calcique potentialise l'effet antihypertenseur du trandolapril.

Une étude clinique multicentrique, contrôlée versus placebo, a été réalisée chez des patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche après un infarctus aigu du myocarde. Un total de 1749 patients ont été randomisés et on reçu soit un placebo, soit du trandolapril à partir du 3^ème jour suivant suivant un infarctus aigu du myocarde, ils ont été suivis pendant au moins 24 mois.

Le traitement par trandolapril a permis une réduction de 22 % de la mortalité totale, de 25 % de la mortalité cardiovasculaire, de 24 % du risque de mort soudaine, de 29 % de l'incidence d'insuffisance cardiaque sévère ou réfractaire, et de 14 % de la récidive de l'infarctus du myocarde.

Par rapport au placebo, les patients du groupe trandolapril ont présenté significativement moins de symptômes cliniques d'insuffisance cardiaque, d'œdèmes périphériques, de dyspnée, d'orthopnée, de dyspnée paroxystique nocturne et de fatigue.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le trandolapril est rapidement absorbé après administration orale. La quantité absorbée est équivalente à 40 à 60% de la dose administrée et n'est pas affectée par la prise d'aliments. Environ 36 % de la quantité absorbée est transformée en trandolaprilate. La biodisponibilité du trandolaprilate est d'environ 13 % après administration orale de trandolapril.

Distribution - Biotransformation - Excrétion

Le pic de concentration plasmatique du trandolapril est atteint en une trentaine de minutes après l'administration. Le trandolapril est rapidement éliminé avec une demi-vie de moins d'une heure.

Le trandolapril est hydrolysé en son métabolite actif, le trandolaprilate, un IEC (inhibiteur de l'enzyme de conversion) spécifique. La quantité de trandolaprilate formée n'est pas modifiée par la prise d'aliments. Le pic de concentration plasmatique du trandolaprilate est atteint 4 à 6 heures après administration.

Dans le plasma, le trandolaprilate est lié à plus de 80 % aux protéines. Il se fixe avec une forte affinité et de façon saturable sur l'enzyme de conversion. Le trandolaprilate est aussi lié de façon non saturable à l'albumine.

Après administration répétée de doses uniques quotidiennes de trandolaprilate, l'état d'équilibre est atteint en moyenne en 4 jours, à la fois chez le volontaire sain, chez le sujet hypertendu (jeune ou âgé) et chez l'insuffisant cardiaque. La demi-vie effective d'accumulation du trandolaprilate est comprise entre 16 et 24 heures.

L'excrétion du trandolaprilate non-métabolisé dans les urines représente 10 à 15 % de la dose administrée. Après administration orale de produit marqué, 33% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et 66% dans les fèces.

Insuffisance rénale

La clairance rénale du trandolaprilate (environ 70 ml/min) est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Les concentrations plasmatiques de trandolaprilate sont significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min et chez les patients sous hémodialyse. Un ajustement de la posologie est recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.2)

Après administration de doses répétées à des patients avec une insuffisance rénale chronique, l'état d'équilibre est également atteint en 4 jours environ, quel que soit le degré d'insuffisance rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des études précliniques, des effets ont seulement été observés à des taux d'exposition nettement plus élevés que le taux d'exposition maximal chez l'homme, reflétant ainsi leur faible pertinence en clinique dans l'espèce humaine. Ces effets incluent une anémie ainsi qu'irritation et ulcération gastriques.

Les études de la toxicité de reproduction ont mis en évidence des anomalies du développement rénal chez le jeune rat avec augmentation de la fréquence des dilatations du bassinet du rein après l'administration de doses ≥ 10 mg/kg/jour, mais le développement de la descendance est resté normal.

Le trandolapril ne s'est pas révélé mutagène ou carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Diméticone, cellulose microcristalline, lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule:

Gélatine, dioxyde de titane (E171), érythrosine (E127), jaune orangé S (E110), jaune de quinoléine (E104).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.