Résumé des caractéristiques du produit - AMETYCINE 10 mg, poudre pour solution injectable

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	AMETYCINE 10 mg, poudre pour solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 16/10/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMETYCINE 10 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mitomycine C ........................................................................................................................ 10 mg

Pour un flacon.

Excipient : 94,5 mg de sodium par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adénocarcinomes de l'estomac, du pancréas, du côlon, du rectum, du sein et leurs métastases.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Les posologies varient en fonction des indications et des protocoles d'utilisation.

Par voie endo-vasculaire, la dose totale par cure est en moyenne de 10 à 15 mg/m².

Les cures sont espacées de 4 à 8 semaines avec une dose totale de 80 mg/m².

Ces doses moyennes peuvent être augmentées en fonction de la tolérance et de l'évolution.

Le rythme d'administration varie suivant la nature des affections traitées.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’AMETYCINE 10 mg, poudre pour solution injectable chez les enfants n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Voies d'administration

· Voie intraveineuse directe dans la tubulure de la perfusion ou en perfusion continue. Toute extravasation ou injection accidentelle sous-cutanée peut être génératrice d'accident nécrotique.

· Voie intra-artérielle (artère hépatique).

· Voie locale (intraséreuse).

Mode d’administration

Un changement de coloration de la solution du violet au rose peut indiquer une dénaturation de la molécule. Cette dénaturation peut être observée pour un pH inférieur à 6 ou en présence d'oxydants et de réducteurs. Pour cette dernière raison, la perfusion en poche plastique est déconseillée, ainsi que l'association à d'autres médicaments dans le flacon de perfusion.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Mode de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· Chez la femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.6),

· En association avec :

o le vaccin contre la fièvre jaune,

o la phénytoïne à visée prophylactique (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est GENERALEMENT déconseillé en cas d'atteinte de la fonction rénale : créatininémie double de la normale (voir rubrique 4.8) et en association avec les vaccins vivants atténués.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

· Voie endovasculaire stricte (voir rubrique 4.2).

· Manipuler avec précautions en évitant le contact avec la peau (voir rubrique 4.6).

· Administrer avec prudence chez les patients présentant :

o une insuffisance hépatique ou rénale, car les effets indésirables peuvent être majorés ;

o une aplasie médullaire et une tendance aux saignements, car ceux-ci peuvent être exacerbés ;

o une infection, car elle peut être aggravée en raison de l’aplasie médullaire ;

o une varicelle, car des troubles systémiques fatals peuvent survenir.

Précautions d'emploi

Tenir compte de l'apport de 94,5 mg de sodium par flacon.

Voie systémique

L’hémogramme, la fonction hépatique et la fonction rénale doivent être contrôlés régulièrement pendant et après le traitement. Si des anomalies sont observées, des mesures appropriées telles qu’une réduction de la dose ou la suspension du traitement doivent être prises.

L’utilisation au long cours d’AMETYCINE 10 mg, poudre pour solution injectable peut provoquer une majoration des effets indésirables, qui peuvent être prolongés.

Des cas de développement d’une leucémie aiguë ou d’un syndrome myélodysplasique (SMD) ont été rapportés chez des patients recevant AMETYCINE 10 mg, poudre pour solution injectable en association avec d'autres agents antinéoplasiques.

Si l’administration de ce médicament est nécessaire chez des enfants ou des patients aptes à procréer, les effets potentiels sur les gonades doivent être pris en compte. La sécurité d’AMETYCINE 10 mg, poudre pour solution injectable chez les enfants n’a pas été établie et la survenue d’effets indésirables doit être surveillée avec une attention particulière en cas d’administration chez des enfants.

Les fonctions physiologiques étant souvent diminuées chez les patients âgés, une aplasie médullaire, qui peut être prolongée, et des troubles rénaux sont susceptibles de survenir. AMETYCINE 10 mg, poudre pour solution injectable doit être administré avec précaution dans cette population, en surveillant étroitement l’état du patient et étant particulièrement attentif à la dose et à l’intervalle posologique.

L’administration intraveineuse pouvant provoquer une douleur vasculaire, une phlébite, un thrombus, AMETYCINE 10 mg, poudre pour solution injectable doit être injecté le plus lentement possible, en veillant particulièrement au site et au mode d’administration.

Une fuite extravasculaire peut provoquer une induration ou une nécrose au site d’injection ; par conséquent, AMETYCINE 10 mg, poudre pour solution injectable doit être injecté le plus lentement possible pour éviter une extravasation. En cas d’extravasation, l’administration du médicament doit être arrêtée immédiatement.

Une administration intra-artérielle peut provoquer des troubles cutanés tels que douleur, rougeur, érythème, vésicules et érosion de la région affectée, pouvant entraîner une nécrose cutanée et/ou musculaire. En particulier, un bilome, une cholangite (parfois sclérosante) et une nécrose des canaux biliaires peuvent survenir après l’administration d’AMETYCINE 10 mg, poudre pour solution injectable dans l’artère hépatique.

L’entrée de la solution dans d’autres régions que le site ciblé lors de l’administration dans l’artère hépatique peut provoquer un ulcère gastro-duodénal, une hémorragie, une perforation ; par conséquent, la localisation de l'extrémité du cathéter et la région de délivrance du médicament doivent être confirmées par radiographie ou par d’autres moyens, en étant attentif à un éventuel déplacement ou écart du cathéter et à la vitesse de perfusion. L’administration doit être arrêtée et des mesures appropriées doivent être prises en cas de survenue de l’un de ces symptômes.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+ Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux) Décrit pour busulfan, ifosfamide, étoposide, téniposide : Risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perte d'efficacité du cytotoxique (étoposide, téniposide) par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne.

+ Vaccin contre la fièvre jaune : Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) : Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie) Décrit pour busulfan, ifosfamide, étoposide, téniposide : Risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perte d'efficacité du cytotoxique (étoposide, téniposide) par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'anticancéreux.

+ Autres agents antinéoplasiques (Radiothérapie). L’aplasie médullaire peut être aggravée et les effets indésirables d’autres médicaments peuvent être majorés. Agents antinéoplasiques de la classe des vinca-alcaloïdes (par exemple sulfate de vindésine) – une dyspnée et un bronchospasme peuvent survenir. Le mécanisme d’action n’est pas connu.

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide) : Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

+ Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine) : Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

AMETYCINE 10 mg, poudre pour solution injectable ne doit généralement pas être administré chez des patientes enceintes ou susceptibles d’être enceintes. Des effets tératogènes ont été observés dans les études effectuées chez l’animal. Les femmes qui allaitent doivent interrompre l’allaitement pendant le traitement car la sécurité d’AMETYCINE 10 mg, poudre pour solution injectable n’a pas été établie.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Voie systémique

Toxicité hématologique : atteinte des 3 lignées possible mais le plus souvent atteinte de la lignée plaquettaire. Cette toxicité est dose-dépendante et cumulative. Elle peut apparaître soit très tôt au cours du traitement soit plus tardivement (jusqu'à 8 semaines après la dernière injection). La récupération se fait généralement en 6 à 8 semaines.

Toxicité hépatique : élévation des enzymes hépatiques généralement modérée, des cas exceptionnels de maladie véno-occlusive hépatique ont été rapportés après administration de fortes doses de mitomycine C, en règle générale suivies d'une greffe de moelle autologue.

Toxicité rénale : insuffisance rénale modérée ou dans le cadre d'un syndrome hémolytique et urémique (insuffisance rénale, anémie hémolytique, thrombocytopénie, micro-angiopathie...).

Une liste tabulée des effets indésirables et de leur fréquence est présentée ci-dessous :

Infections et infestations
Fréquence indéterminée	Infection bactérienne, infections virales ou fongiques, sepsis et choc septique
Tumeurs bénignes et malignes
Fréquence indéterminée	Syndrome myélodysplasique, leucémie myéloïde aiguë, leucémie aiguë
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence indéterminée	Aplasie médullaire avec thrombopénie et leucopénie, anémie et hémorragie, granulopénie, neutropénie fébrile, érythropénie, purpura thrombotique thrombocytopénique
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée	Hypersensibilité, réaction anaphylactoïde, choc anaphylactique (éosinophilie, sécrétion de sueur, pression artérielle diminuée, dyspnée)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée	Anorexie, perte de poids
Affections cardiaques
Fréquence indéterminée	Insuffisance cardiaque (chez des patients recevant ou ayant reçu la doxorubicine)
Affections vasculaires
Fréquence indéterminée	Bouffées congestives, hypertension
Affections respiratoires et médiastinales
Fréquence indéterminée Rare	Affections respiratoires telles que pneumopathie interstitielle, fibrose pulmonaire, pneumonite, toux, dyspnée, hypoxie, fibrose, bronchospasme, hypertension artérielle pulmonaire, maladie veino-occlusive pulmonaire (MVOP) Hypertension artérielle pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Fréquence indéterminée	Nausées, vomissement, diarrhée, constipation, gêne abdominale, stomatite
Affections hépatobiliaires
Fréquence indéterminée	Trouble du foie, cholécystite, ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée	Rash, érythème, prurit, alopécie, desquamation, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP)
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée	Insuffisance rénale aiguë, trouble rénal, cystite, hématurie, protéinurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquence indéterminée	Azoospermie, aménorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquence indéterminée	Fièvre (frissons), malaise, œdème, phlébite au point d’injection, induration due à une extravasation, nécrose due à une extravasation

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets indésirables et le passage systémique soient exagérés, et il faut donc surveiller la fonction rénale et la numération formule sanguine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : AUTRE ANTIBIOTIQUE CYTOTOXIQUE, code ATC : L01DC03 (L : Antinéoplasiques et immunomodulateurs).

Antinéoplasique cytotoxique de la famille des antibiotiques, extrait de Streptomyces caespitosus. Il a un effet alkylant: formation d'adduits avec l'ADN, action particulièrement marquée en phases G1 et S.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La décroissance de la concentration sanguine est relativement rapide (demi-vie d'élimination d'une heure environ). Le foie catabolise la mitomycine C. Sa forme active provient d'une réduction enzymatique, 20 % maximum de la dose est retrouvée dans les urines.

5.3. Données de sécurité préclinique

AMETYCINE 10 mg, poudre pour solution injectable présente un potentiel mutagène in vitro et in vivo. Une carcinogénicité a été observée dans les études chez la souris en administration sous-cutanée et chez le rat en administration intrapéritonéale ou intraveineuse.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium.

6.2. Incompatibilités

Afin d'éviter toute décomposition de la mitomycine C, ne pas associer dans le flacon de perfusion avec :

· une solution de glucose à 20 % ;

· une solution de glucose contenant des chlorures de potassium ou de calcium ;

· les vitamines B1, B6, B12, C, K1, phytoménadione ;

· glutathion, cystéine, cystine ;

· ampicilline, céphalotine, sulfate de gentamycine, céphaloridine, tétracyclines ;

· chromomycine A3, glucoronolactone, deslanoside ;

· adriamycine, L-asparaginase, cyclophosphamide, sulfate de bléomycine, vinorelbine ;

· filgrastime.

Eviter le mélange avec des substances médicamenteuses susceptibles d'élever (pH > 10) ou d'abaisser (pH < 5,6) le pH de la solution résultante en raison du risque de précipitation, et le mélange avec des substances contenant un ou plusieurs groupements thiols.

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution : 2 ans.

Après reconstitution dans l'eau ppi : 24 heures. Pour les autres solvants, à utiliser immédiatement.

Après dilution: à utiliser immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant reconstitution : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Après reconstitution : à conserver à l'abri de la lumière, à une température comprise entre +2 et +8°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 25 ml en verre incolore de type I fermé par un bouchon perforable en caoutchouc chlorobutyl. Boîte de 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le produit est à manipuler avec précaution du fait du risque de lésions toxiques locales et de réactions allergiques.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Volumes de reconstitution

Par voie veineuse : 25 ml de solvant pour 1 flacon de 10 mg.

Concentration : 0,4 mg/ml.

Solvants : eau pour préparations injectables ou solution de NaCl à 0,9 %, ou glucose 5 %

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KYOWA KIRIN HOLDINGS B.V.

BLOEMLAAN 2

2132NP HOOFDDORP

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 360 476 7 9 : poudre en flacon (verre); boîte de 1 flacon.

· 34009 552 429 7 0 : poudre en flacon (verre); boîte de 5 flacons.