ANSM - Mis à jour le : 02/06/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DAPTOMYCINE XELLIA 350 mg, poudre pour solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

DAPTOMYCINE XELLIA 350 mg, poudre pour solution injectable/pour perfusion

Chaque flacon contient 350 mg de daptomycine.

1 ml contient 50 mg de daptomycine après reconstitution avec 7 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque flacon de 350 mg contient environ 3,2 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable/pour perfusion

Lyophilisat jaune pâle à marron clair libre ou sous forme agglomérée.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

DAPTOMYCINE XELLIA est indiqué dans le traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1).

· Chez l’adulte et l’enfant (âgé de 1 à 17 ans) présentant des infections compliquées de la peau et des tissus mous (IcPTM).

· Chez l’adulte présentant une endocardite infectieuse du cœur droit (EID) due à Staphylococcus aureus. Il est recommandé d’utiliser la daptomycine en tenant compte de la sensibilité bactérienne du micro-organisme et de l’avis d’un expert. Voir rubriques 4.4 et 5.1.

· Chez l’adulte et l’enfant (âgé de 1 à 17 ans) présentant une bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA). Chez l’adulte, la daptomycine devra être utilisée chez les patients présentant une bactériémie associée à une EID ou à une IcPTM, tandis que chez l’enfant, la daptomycine devra être utilisée chez les patients présentant une bactériémie associée à une IcPTM.

La daptomycine est efficace uniquement sur les bactéries à Gram-positif (voir rubrique 5.1). En cas d’infections polymicrobiennes pouvant comporter des bactéries à Gram-négatif et/ou certains types de bactéries anaérobies, la daptomycine doit être associée à un ou plusieurs antibactérien(s) adapté(s).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Des études cliniques ont été menées chez des patients recevant de la daptomycine en perfusion sur une durée de 30 minutes au minimum. Il n’existe pas d’expérience clinique chez des patients recevant de la daptomycine en injection de 2 minutes, ce mode d’administration ayant été étudié uniquement chez le volontaire sain. Cependant, il n’a pas été constaté de différences cliniquement importantes de la pharmacocinétique et du profil de sécurité de la daptomycine administrée en injection de 2 minutes comparativement à des doses identiques de daptomycine administrées en perfusion intraveineuse de 30 minutes (voir également rubriques 4.8 et 5.2).

Posologie

Adultes

· IcPTM sans BSA concomitante : la daptomycine 4 mg/kg est administrée une fois toutes les 24 heures, pendant 7 à 14 jours ou jusqu’à résolution de l’infection (voir rubrique 5.1).

· IcPTM associée à une BSA concomitante : la daptomycine 6 mg/kg est administrée une fois toutes les 24 heures. Voir ci-dessous pour les ajustements de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale. Une durée de traitement supérieure à 14 jours peut être nécessaire, en fonction du risque de complications estimé pour chaque patient.

· EID due à Staphylococcus aureus, connue ou suspectée : la daptomycine 6 mg/kg est administrée une fois toutes les 24 heures. Voir ci-dessous pour les ajustements de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale. La durée du traitement doit être en accord avec les recommandations officielles disponibles.

La daptomycine est administrée par voie intraveineuse dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (voir rubrique 6.6). La daptomycine ne doit pas être administrée plus fréquemment qu’une fois par jour.

Les taux de créatine phosphokinase (CPK) doivent être mesurés à l’initiation et à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) pendant le traitement (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

La daptomycine est éliminée essentiellement par le rein.

Compte tenu de l’expérience clinique limitée (voir tableau et notes ci-dessous), la daptomycine doit être utilisée chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale quel que soit son degré (ClCr < 80 ml/min), uniquement lorsque le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel. La réponse au traitement, la fonction rénale et les taux de créatine phosphokinase (CPK) doivent être étroitement surveillés chez tous les patients présentant une insuffisance rénale quel que soit son degré (voir rubriques 4.4 et 5.2). Le schéma posologique de daptomycine chez les enfants présentant une insuffisance rénale n’a pas été établi.

Ajustements de la dose chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale en fonction de l’indication et de la clairance de la créatinine

Indication	Clairance de la créatinine	Dose recommandée	Commentaires
IcPTM sans BSA	≥ 30 ml/min	4 mg/kg une fois par jour	Voir rubrique 5.1
	< 30 ml/min	4 mg/kg toutes les 48 heures	(1, 2)
EID ou IcPTM associée à une BSA	≥ 30 ml/min	6 mg/kg une fois par jour	Voir rubrique 5.1
	< 30 ml/min	6 mg/kg toutes les 48 heures	(1, 2)
IcPTM = infections compliquées de la peau et des tissus mous ; BSA = bactériémie à S. aureus (1) La sécurité et l’efficacité de l’ajustement de l’intervalle entre les doses n’ont pas été évaluées dans des essais cliniques contrôlés. La recommandation est basée sur des études de pharmacocinétique et sur des résultats de modélisation (voir rubriques 4.4 et 5.2). (2) Les mêmes ajustements de la dose, basés sur des données de pharmacocinétique chez des volontaires incluant des résultats de modélisation pharmacocinétique, sont recommandés pour les patients adultes sous hémodialyse (HD) ou dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Si possible, la daptomycine doit être administrée après la fin de la dialyse les jours de dialyse (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est requis en cas d’administration de daptomycine à des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh B) (voir rubrique 5.2). On ne dispose d’aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C). La prudence est recommandée lors de l’administration de daptomycine à ces patients.

Patients âgés

Les doses recommandées doivent être utilisées chez les patients âgés, excepté pour ceux présentant une insuffisance rénale sévère (voir ci-dessus et rubrique 4.4).

Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans)

Les schémas posologiques recommandés pour les enfants, basés sur l’âge et l’indication, sont détaillés ci-dessous.

La daptomycine est administrée par voie intraveineuse dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (voir rubrique 6.6). La daptomycine ne doit pas être administrée plus fréquemment qu’une fois par jour.

Les taux de créatine phosphokinase (CPK) doivent être mesurés à l’initiation du traitement, puis à intervalles réguliers (au moins 1 fois par semaine) pendant le traitement (voir rubrique 4.4).

La daptomycine ne doit pas être administrée aux enfants de moins de 1 an en raison du risque potentiel d’effets sur le système musculaire, neuromusculaire et/ou nerveux (soit périphérique et/ou central) observés chez des chiots nouveau-nés (voir rubrique 5.3).

Mode d’administration

Chez l’adulte, la daptomycine s’administre en perfusion intraveineuse (voir rubrique 6.6) d’une durée de 30 minutes ou en injection intraveineuse (voir rubrique 6.6) d’une durée de 2 minutes.

Chez l’enfant âgé de 7 à 17 ans, la daptomycine s’administre en perfusion intraveineuse d’une durée de 30 minutes (voir rubrique 6.6). Chez l’enfant âgé de 1 à 6 ans, la daptomycine s’administre en perfusion intraveineuse d’une durée de 60 minutes (voir rubrique 6.6).

Pour les instructions de reconstitution et de dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Général

Si un foyer d’infection autre qu’une IcPTM ou une EID est identifié après l’initiation du traitement par daptomycine, il faut envisager la mise en route d’un autre traitement antibactérien ayant démontré son efficacité dans le traitement de cette infection.

Réactions anaphylactiques/d’hypersensibilité

Des réactions anaphylactiques/d’hypersensibilité ont été rapportées avec la daptomycine. En cas d’apparition d’une réaction allergique à la daptomycine, il faut arrêter son utilisation et instaurer un traitement adapté.

Pneumonies

Les études cliniques ont démontré que la daptomycine n’était pas efficace dans le traitement des pneumonies. Par conséquent, la daptomycine n’est pas indiquée dans le traitement des pneumonies.

EID dues à Staphylococcus aureus

Les données cliniques sur l’utilisation de la daptomycine pour le traitement des EID dues à Staphylococcus aureus sont limitées à 19 patients adultes (voir « Efficacité clinique chez les adultes » dans la rubrique 5.1). La sécurité et l’efficacité de Daptomycine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans présentant une endocardite infectieuse du cœur droit (EID) due à Staphylococcus aureus n'ont pas été établies.

L’efficacité de la daptomycine chez les patients présentant une infection sur valve prothétique ou présentant une endocardite infectieuse du cœur gauche dues à Staphylococcus aureus n’a pas été démontrée.

Infections profondes

Les patients présentant des infections profondes devront bénéficier sans délai des interventions chirurgicales requises (par exemple débridement, retrait de prothèse, remplacement chirurgical valvulaire).

Infections à entérocoques

Les preuves pour pouvoir conclure à la possible efficacité clinique de la daptomycine dans les infections à entérocoques, incluant Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium, sont insuffisantes. De plus, la posologie de daptomycine qui pourrait être appropriée dans le traitement des infections à entérocoques, avec ou sans bactériémie, n’a pas été déterminée. Des cas d’échec du traitement des infections à entérocoques, accompagnées dans la plupart des cas de bactériémie, ont été rapportés avec la daptomycine. Dans certains cas, l’échec du traitement a été associé à la sélection de bactéries présentant une sensibilité diminuée ou une résistance franche à la daptomycine (voir rubrique 5.1).

Micro-organismes non sensibles

L’utilisation d’antibiotiques peut entraîner la prolifération de micro-organismes non sensibles. En cas de survenue d’une surinfection au cours du traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Diarrhées associées à Clostridioides difficile

Des diarrhées associées à Clostridioides difficile (DACD) ont été rapportées avec la daptomycine (voir rubrique 4.8). Si une DACD est suspectée ou confirmée, il pourra être nécessaire d’arrêter DAPTOMYCINE XELLIA et d’instaurer un traitement adapté en fonction du tableau clinique.

Interactions médicamenteuses/ tests de laboratoire

Une valeur inexacte de prolongation du temps de prothrombine (TP) et une augmentation du rapport international normalisé (INR) ont été observées lorsque certains réactifs contenant une thromboplastine recombinante sont utilisés pour le test (voir rubrique 4.5).

Créatine phosphokinase et myopathie

Des augmentations des taux de créatine phosphokinase plasmatique (CPK ; isoenzyme MM) associées à des douleurs et/ou une faiblesse musculaires ainsi qu’à des cas de myosite, de myoglobinémie et de rhabdomyolyse ont été rapportées lors d’un traitement par daptomycine (voir rubriques 4.5, 4.8 et 5.3). Lors des essais cliniques, des augmentations notables des taux de CPK plasmatique supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) sans symptôme musculaire ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par daptomycine (1,9 %) que chez ceux recevant les traitements comparateurs (0,5 %). Ainsi :

· Il est recommandé de doser la CPK plasmatique à l’initiation du traitement, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) pendant le traitement, chez tous les patients.

· La CPK doit être dosée plus fréquemment (par exemple tous les 2-3 jours au moins pendant les deux premières semaines de traitement) chez les patients ayant un risque élevé de développer une myopathie. Par exemple, les patients présentant une insuffisance rénale quel que soit son degré (clairance de la créatinine < 80 ml/min ; voir rubrique 4.2), y compris ceux sous hémodialyse ou DPCA et les patients prenant d’autres médicaments connus pour être associés à une myopathie (par exemple inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, fibrates et ciclosporine).

· On ne peut exclure que les patients ayant des taux de CPK supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale à l’initiation du traitement aient un risque élevé d’augmentation encore plus importante de ce taux pendant le traitement par la daptomycine. Ceci doit être pris en compte lors de l’instauration du traitement par daptomycine ; si la daptomycine est prescrite, ces patients doivent être surveillés plus fréquemment qu’une fois par semaine.

· La daptomycine ne doit pas être administrée à des patients prenant d’autres médicaments associés à la myopathie, sauf si le bénéfice pour le patient prévaut sur le risque.

· Les patients doivent être examinés régulièrement pendant le traitement afin de détecter tout signe ou symptôme évocateur d’une myopathie.

· Tout patient présentant des douleurs musculaires, une sensibilité, une faiblesse ou des crampes inexpliquées doit avoir un dosage de la CPK tous les 2 jours. Le traitement par DAPTOMYCINE XELLIA doit être interrompu en cas d’apparition de symptômes musculaires inexpliqués si les taux de CPK sont supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale.

Neuropathie périphérique

Les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d’une neuropathie périphérique pendant le traitement par DAPTOMYCINE XELLIA doivent être investigués ; et l’arrêt du traitement par daptomycine doit être envisagé (voir rubriques 4.8 et 5.3).

Population pédiatrique

DAPTOMYCINE XELLIA ne doit pas être administré aux enfants de moins de 1 an en raison du risque d’effets potentiels sur les systèmes musculaire, neuromusculaire et/ou nerveux (soit périphérique et/ou central) observés chez des chiots nouveau-nés (voir rubrique 5.3).

Pneumonies à éosinophiles

Des cas de pneumonie à éosinophiles ont été rapportés chez des patients traités par daptomycine (voir rubrique 4.8). Dans la plupart des cas rapportés associés à la daptomycine, les patients présentaient une fièvre, une dyspnée avec une insuffisance respiratoire hypoxémique et des infiltrats pulmonaires diffus, ou une pneumonie organisée. La majorité des cas est apparue après plus de 2 semaines de traitement par daptomycine et s’est améliorée à l’arrêt de la daptomycine et à l’initiation d’une corticothérapie. Des cas de récidives de pneumonie à éosinophiles après une réexposition ont été rapportés. Les patients qui développent ces signes et ces symptômes au cours du traitement par daptomycine doivent bénéficier rapidement d’un examen médical incluant, si nécessaire, un lavage broncho-alvéolaire, afin d’éliminer toutes autres causes (par exemple infections bactériennes, infections fongiques, parasites, autres médicaments). La daptomycine doit être immédiatement arrêtée et une corticothérapie par voie systémique devra être instaurée si nécessaire.

Réactions indésirables cutanées sévères

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCARs), y compris un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) et une éruption vésiculo-bulleuse avec ou sans atteinte des membranes muqueuses (syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou Nécrolyse Epidermique Toxique (NET)), pouvant mettre en jeu le pronostic vital, ou être fatales, ont été rapportées avec la daptomycine (voir rubrique 4.8). Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et des symptômes des réactions cutanées sévères et doivent être étroitement surveillés.

Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, la daptomycine doit être arrêtée immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé. Si le patient a développé une réaction indésirable cutanée sévère suite à l'utilisation de la daptomycine, le traitement par la daptomycine ne doit à aucun moment être réinstauré chez ce patient.

Néphrite tubulo-interstitielle

La néphrite tubulo-interstitielle (NTI) a été rapportée après la commercialisation de la daptomycine. Une évaluation médicale doit être réalisée chez les patients qui développent de la fièvre, une éruption cutanée, une éosinophilie et/ou une insuffisance rénale nouvelle ou s’aggravant lors du traitement par la daptomycine. En cas de suspicion de NTI, le traitement par la daptomycine doit être arrêté rapidement et un traitement et/ou des mesures appropriés doivent être mis en place.

Insuffisance rénale

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés sous traitement par daptomycine. Une insuffisance rénale sévère peut, en soi, également engendrer une augmentation des taux de daptomycine, propice à accroître le risque de développer une myopathie (voir ci-dessus).

Il est nécessaire d’ajuster l’intervalle entre les doses de daptomycine chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine < 30 ml/min (voir rubriques 4.2 et 5.2). La sécurité et l’efficacité de l’ajustement de l’intervalle entre les doses n’ont pas été évaluées dans des essais cliniques contrôlés et la recommandation repose essentiellement sur des données de modélisation pharmacocinétique. La daptomycine ne doit donc être utilisée que chez les patients pour qui l’on estime que le bénéfice clinique attendu prévaut sur les risques potentiels.

Il est recommandé de prendre des précautions en cas d’administration de daptomycine à des patients présentant déjà une insuffisance rénale quel qu’en soit son degré (clairance de la créatinine < 80 ml/min) avant de commencer un traitement par daptomycine. Il est recommandé de surveiller régulièrement la fonction rénale (voir rubrique 5.2).

Par ailleurs, il est recommandé de surveiller la fonction rénale régulièrement en cas d’administration concomitante de substances ayant un potentiel néphrotoxique, indépendamment de l’état préexistant de la fonction rénale du patient (voir rubrique 4.5).

Le schéma posologique de daptomycine chez les enfants présentant une insuffisance rénale n'a pas été établi.

Obésité

Chez les sujets obèses ayant un indice de masse corporelle (IMC) > 40 kg/m² mais avec une clairance de la créatinine > 70 ml/min, l’ASC_0-∞ de la daptomycine était significativement augmentée (en moyenne de 42 %) par rapport aux sujets contrôles non-obèses. En raison de données limitées sur la sécurité et l’efficacité de la daptomycine chez les patients fortement obèses, la prudence est recommandée. Toutefois, à ce jour, aucune donnée ne justifie une réduction de dose (voir rubrique 5.2).

Sodium

Ce médicament contient environ 3,2 mg de sodium dans chaque flacon de 350 mg.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le cytochrome P450 (CYP450) n’intervient que peu ou pas du tout dans le métabolisme de la daptomycine. Il est peu probable que la daptomycine inhibe ou induise le métabolisme de médicaments métabolisés par les cytochromes P450.

Des études d’interaction ont été réalisées entre la daptomycine et l’aztréonam, la tobramycine, la warfarine et le probénécide. La daptomycine n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de la warfarine ou du probénécide ; de même ces médicaments n’ont pas modifié la pharmacocinétique de la daptomycine. La pharmacocinétique de la daptomycine n’a pas été modifiée de façon significative par l’aztréonam.

Bien que des changements mineurs de la pharmacocinétique de la daptomycine et de la tobramycine aient été observés lors d’une co-administration de daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose de 2 mg/kg, ces changements n’étaient pas statistiquement significatifs.

L’interaction entre la daptomycine et la tobramycine à la dose recommandée de daptomycine n’est pas connue. La prudence est de rigueur lors de l’administration concomitante de la daptomycine et de la tobramycine.

Les données sur l’administration concomitante de la daptomycine et de la warfarine sont limitées. Aucune étude d’interaction entre la daptomycine et des anticoagulants autres que la warfarine n’a été réalisée. L’activité anticoagulante des patients recevant la daptomycine et la warfarine doit faire l’objet d’une surveillance durant les premiers jours suivant l’instauration du traitement par daptomycine.

On ne dispose que d’une expérience limitée concernant l’administration concomitante de daptomycine et d’autres spécialités connues pour entraîner une myopathie (par exemple inhibiteurs de la HMG-CoA réductase). Toutefois, chez des patients adultes prenant une telle spécialité en même temps que de la daptomycine, des élévations notables des taux de CPK et des cas de rhabdomyolyse ont été observés. Il est recommandé, si possible, d’interrompre provisoirement l’administration d’autres médicaments associés à la myopathie, pendant le traitement par daptomycine, à moins que les bénéfices soient supérieurs aux risques. Si l’association est inévitable, les taux de CPK doivent être dosés plus d’une fois par semaine ; et les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter l’apparition de signes ou de symptômes évocateurs d’une myopathie. Voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.3.

La daptomycine étant éliminée principalement par filtration rénale, les taux plasmatiques peuvent augmenter en cas d’administration concomitante avec des spécialités réduisant la filtration rénale (par exemple AINS et inhibiteurs de la COX-2). Par ailleurs, à cause d’effets rénaux additifs, il existe une possibilité d’interaction d’ordre pharmacodynamique en cas d’administration concomitante. De ce fait, il est recommandé de prendre des précautions en cas d’administration concomitante de daptomycine et d’une autre spécialité réduisant la filtration rénale.

Dans le cadre de la surveillance depuis la mise sur le marché, des cas d’interférence entre la daptomycine et des réactifs particuliers utilisés pour certaines évaluations du temps de prothrombine / rapport international normalisé (TP/INR) ont été rapportés. Cette interférence a donné lieu à une valeur inexacte de prolongation du TP et à une augmentation de l’INR. En cas d’anomalie inexpliquée du TP/INR chez des patients recevant de la daptomycine, une interaction in vitro avec le test de laboratoire devra être envisagée. Afin de limiter le nombre de résultats erronés, les prélèvements destinés à évaluer le TP ou l’INR seront effectués au plus près des concentrations plasmatiques résiduelles de daptomycine (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la daptomycine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la mise-bas ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

DAPTOMYCINE XELLIA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue, par exemple si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.

Allaitement

Dans un cas humain rapporté, de la daptomycine a été administrée par voie intraveineuse une fois par jour à la dose de 500 mg/jour pendant 28 jours à une femme qui allaitait, et des prélèvements de lait maternel de la patiente ont été effectués sur une période de plus de 24 heures au jour 27. La concentration de daptomycine la plus élevée mesurée dans le lait maternel était de 0,045 µg/ml, soit une concentration faible. Par conséquent, en l’absence de données supplémentaires, l’allaitement doit être interrompu lorsque de la daptomycine est administrée à des femmes qui allaitent.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur les effets de la daptomycine sur la fertilité. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Compte tenu des effets indésirables rapportés, la daptomycine n’a probablement aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Lors des études cliniques, 2 011 sujets adultes ont reçu de la daptomycine. Au cours de ces essais, 1 221 sujets, dont 1 108 étaient des patients et 113 des volontaires sains, ont reçu une dose journalière de 4 mg/kg ; 460 sujets, dont 304 étaient des patients et 156 des volontaires sains, ont reçu une dose journalière de 6 mg/kg. Dans les études pédiatriques, 372 patients ont reçu de la daptomycine, dont 61 ont reçu une dose unique et 311 ont reçu le schéma thérapeutique pour une IcPTM ou une BSA (les doses quotidiennes variaient de 4 mg/kg à 12 mg/kg). Des effets indésirables (c’est-à-dire considérés par l’investigateur comme étant possiblement, probablement ou certainement en relation avec le médicament) ont été rapportés à des fréquences similaires pour la daptomycine et les traitements comparateurs.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquents (≥ 1/100, < 1/10)) sont : infections fongiques, infection des voies urinaires, infection à Candida, anémie, anxiété, insomnie, étourdissements, céphalées, hypertension, hypotension, douleurs abdominales et gastro-intestinales, nausées, vomissements, constipation, diarrhée, flatulence, ballonnement et distension, tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation des alanine aminotransférases (ALAT), aspartate aminotransférases (ASAT) ou des phosphatases alcalines (PAL)), éruption, prurit, douleurs des membres, augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sérique, réactions au site de perfusion, pyrexie, asthénie.

Les effets indésirables moins fréquemment rapportés mais plus graves incluent des réactions d’hypersensibilité, une pneumonie à éosinophiles (se présentant occasionnellement comme une pneumonie organisée), un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), un angiœdème et une rhabdomyolyse.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant et après le traitement aux fréquences correspondant à très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Effets indésirables issus des études cliniques et des notifications depuis la commercialisation

Classe de systèmes d’organes	Fréquence	Effets indésirables
Infections et infestations	Fréquent :	Infections fongiques, infection des voies urinaires, infection à Candida
	Peu fréquent :	Fongémie
	Fréquence indéterminée* :	Diarrhée associée à Clostridioides difficile**
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent :	Anémie
	Peu fréquent :	Thrombocytémie, éosinophilie, augmentation du rapport international normalisé (INR), hyperleucocytose
	Rare :	Prolongation du temps de prothrombine (TP)
	Fréquence indéterminée* :	Thrombopénie
Affections du système immunitaire	Fréquence indéterminée* :	Hypersensibilité** se manifestant, d’après les cas rapportés de façon isolée, notamment par : angiœdème, éosinophilie pulmonaire, sensation de gonflement oropharyngé, anaphylaxie**, réactions à la perfusion incluant les symptômes suivants : tachycardie, respiration sifflante, fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, vertige, syncope et goût métallique
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Peu fréquent :	Perte d’appétit, hyperglycémie, déséquilibre électrolytique
Affections psychiatriques	Fréquent :	Anxiété, insomnie
Affections du système nerveux	Fréquent :	Étourdissements, céphalées
	Peu fréquent :	Paresthésie, troubles du goût, tremblement, irritation de l’oeil
	Fréquence indéterminée* :	Neuropathie périphérique**
Affections de l’oreille et du labyrinthe	Peu fréquent :	Vertiges
Affections cardiaques	Peu fréquent :	Tachycardie supraventriculaire, extrasystole
Affections vasculaires	Fréquent :	Hypertension, hypotension
	Peu fréquent :	Bouffées vasomotrices
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquence indéterminée* :	Pneumonie à éosinophiles1**, toux
Affections gastro-intestinales	Fréquent :	Douleurs abdominales et gastro-intestinales, nausées, vomissements, constipation, diarrhée, flatulence, ballonnement et distension
	Peu fréquent :	Dyspepsie, glossite
Affections hépatobiliaires	Fréquent :	Tests de la fonction hépatique anormaux2 (augmentation des alanine aminotransférases (ALAT), aspartate aminotransférases (ASAT) ou des phosphatases alcalines (PAL))
	Rare :	Ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent :	Éruption, prurit
	Peu fréquent :	Urticaire
	Fréquence indéterminée* :	Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)**, une éruption vésiculo-bulleuse avec ou sans atteinte des membranes muqueuses (SSJ ou NET)**
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquent :	Douleurs des membres, augmentation de la créatine phosphokinase (CPK)2
	Peu fréquent :	Myosite, augmentation de la myoglobine, faiblesse musculaire, douleur musculaire, arthralgie, augmentation de la lactate déshydrogénase (LDH) sérique, crampes musculaires
	Fréquence indéterminée* :	Rhabdomyolyse3 **
Affections du rein et des voies urinaires	Peu fréquent :	Atteinte de la fonction rénale incluant une défaillance rénale et une insuffisance rénale, augmentation de la créatinine sérique
	Fréquence indéterminée* :	Néphrite tubulo-interstitielle (NTI)**
Affections des organes de reproduction et du sein	Peu fréquent :	Vaginite
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fréquent :	Réactions au site de perfusion, pyrexie, asthénie
	Peu fréquent :	Fatigue, douleur

* Sur la base de notifications recueillies depuis la mise sur le marché. Comme ces effets ont été rapportés sur la base de signalements volontaires et concernent une population dont la taille n’est pas connue précisément, il est difficile d’estimer de manière fiable leur fréquence. Cette dernière a donc été catégorisée en fréquence indéterminée.

** Voir rubrique 4.4.

¹ Même si l’incidence exacte des cas de pneumonie à éosinophiles associés à la daptomycine est indéterminée, le nombre de notifications spontanées est très faible à ce jour (< 1/10 000).

² Dans certains cas de myopathie s’accompagnant d’une augmentation de la CPK et de symptômes musculaires, les patients présentaient également des taux de transaminases élevés. Cette augmentation des transaminases était probablement liée à des effets sur le muscle squelettique. La majorité des cas d’augmentation des transaminases étaient des toxicités de grade 1 à 3 qui se sont normalisées après l’arrêt du traitement.

³ Environ 50 % des patients chez qui l’on disposait d’informations cliniques suffisantes présentaient une atteinte préexistante de la fonction rénale ou recevaient en même temps des médicaments connus pour être à l’origine de rhabdomyolyse.

Les données de sécurité concernant l’administration de daptomycine en injection intraveineuse d’une durée de 2 minutes sont issues de deux études de pharmacocinétique chez des volontaires sains adultes. Sur la base des résultats de ces études, les deux modes d’administration de la daptomycine, en injection intraveineuse de 2 minutes et en perfusion intraveineuse de 30 minutes, ont montré un profil similaire de sécurité et de tolérance. Aucune différence notable concernant la tolérance locale ou la nature et la fréquence des événements indésirables n’a été mise en évidence.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

En cas de surdosage, il est recommandé de prendre des mesures complémentaires. La daptomycine est éliminée lentement de l’organisme par hémodialyse (environ 15 % de la dose administrée est éliminée en 4 heures) ou par dialyse péritonéale (environ 11 % de la dose administrée est éliminée en 48 heures).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antibactériens à usage systémique, autres antibactériens, code ATC : J01XX09.

Mécanisme d’action

La daptomycine est un lipopeptide cyclique naturel actif uniquement sur les bactéries à Gram-positif.

Le mécanisme d’action implique la liaison (en présence d’ions calcium) aux membranes bactériennes des cellules en phase de croissance et en phase stationnaire, entraînant une dépolarisation et aboutissant à une inhibition rapide de la synthèse protéique, de l’ADN et de l’ARN. Le résultat est la mort de la cellule bactérienne avec une lyse cellulaire négligeable.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

La daptomycine a une activité bactéricide rapide concentration-dépendante vis-à-vis des bactéries à Gram-positif in vitro et in vivo dans les modèles animaux. Les doses de 4 mg/kg et 6 mg/kg administrées une fois par jour chez l’homme adulte correspondent aux ratios ASC/CMI et C_max/CMI prédictifs de l’efficacité et de l’activité bactéricide in vivo définis avec une administration à dose unique dans des modèles animaux.

Mécanismes de résistance

Une diminution de sensibilité à la daptomycine a été rapportée pour certaines souches particulièrement au cours du traitement des patients présentant des infections difficiles à traiter et/ou lors d’administrations prolongées de daptomycine. En particulier, chez des patients ayant une infection à Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis ou Enterococcus faecium, y compris chez des patients bactériémiques, l’échec du traitement a été associé à la sélection de bactéries présentant une sensibilité diminuée ou une résistance franche à la daptomycine durant le traitement.

Le ou les mécanismes de résistance à la daptomycine ne sont pas totalement élucidés.

Concentrations critiques

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour les staphylocoques et les streptocoques (à l’exception de S. pneumoniae) sont : sensibles ≤ 1 mg/l et résistants > 1 mg/l.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus haemolyticus

Staphylocoques à coagulase négative

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Streptocoques du groupe G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp

Espèces naturellement résistantes

Bactéries à Gram-négatif

* désigne les espèces pour lesquelles l’activité a été démontrée de façon satisfaisante dans les études cliniques.

Efficacité clinique chez les adultes

Au cours des deux essais cliniques chez l’adulte portant sur les infections compliquées de la peau et des tissus mous, 36 % des patients traités par daptomycine répondaient aux critères du syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS). Le type d’infection le plus fréquemment traité était l’infection de plaies (38 % des patients), 21 % des patients présentaient des abcès importants. Il doit être tenu compte de cette population restreinte de patients traités quand il est décidé d’utiliser la daptomycine.

Au cours d’une étude ouverte randomisée et contrôlée chez 235 patients adultes présentant une bactériémie à Staphylococcus aureus (c’est-à-dire au moins une hémoculture positive à Staphylococcus aureus avant de recevoir la première dose d’antibiotique), 19 des 120 patients traités avec la daptomycine répondaient aux critères d’une EID. Sur ces 19 patients, 11 étaient infectés par Staphylococcus aureus sensible à la méticilline et 8 par Staphylococcus aureus résistant à la méticilline. Les taux de succès chez les patients présentant une EID figurent dans le tableau ci-dessous.

Population	Daptomycine	Comparateur	Différences de taux de succès
	n/N (%)	n/N (%)	Taux (95 % IC)
Population ITT (en intention de traiter)
EID	8/19 (42,1 %)	7/16 (43,8 %)	‑1,6 % (-34,6 ; 31,3)
Population PP (per protocole)
EID	6/12 (50,0 %)	4/8 (50,0 %)	0,0 % (‑44,7 ; 44,7)

Un échec du traitement dû à des infections à Staphylococcus aureus persistantes ou récurrentes a été observé chez 19/120 (15,8 %) des patients traités par daptomycine, chez 9/53 (16,7 %) des patients traités par vancomycine et chez 2/62 (3,2 %) des patients traités par une pénicilline semi-synthétique anti-staphylococcique. Parmi ces échecs, 6 patients traités par daptomycine et 1 patient traité par vancomycine ont été infectés par des Staphylococcus aureus dont les CMI de la daptomycine avaient augmenté pendant ou après le traitement (voir « Mécanismes de résistance » ci-dessus). La plupart des patients en échec à cause d’une infection à Staphylococcus aureus persistante ou récurrente avaient une infection profonde et n’avaient pas bénéficié des interventions chirurgicales requises.

Efficacité clinique chez les enfants

L’efficacité et la sécurité de la daptomycine ont été évaluées chez les enfants âgés de 1 à 17 ans (étude DAP-PEDS-07-03) présentant une IcPTM due à des pathogènes à Gram-positif. Les patients ont été inclus dans une démarche progressive par tranches d’âge bien définies et ont reçu des doses en fonction de l’âge une fois par jour jusqu’à 14 jours, comme suit :

· Tranche d’âge 1 (n=113) : 12 à 17 ans, traités par daptomycine à des doses de 5 mg/kg ou par le traitement comparateur de référence (TDR) ;

· Tranche d’âge 2 (n=113) : 7 à 11 ans, traités par daptomycine à des doses de 7 mg/kg ou par le TDR ;

· Tranche d’âge 3 (n=125) : 2 à 6 ans, traités par daptomycine à des doses de 9 mg/kg ou par le TDR ;

· Tranche d’âge 4 (n=45) : 1 à < 2 ans, traités par daptomycine à des doses de 10 mg/kg ou par le TDR.

L’objectif principal de l’étude DAP-PEDS-07-03 était d’évaluer la sécurité du traitement. Les objectifs secondaires incluaient l’évaluation de l’efficacité des doses de daptomycine administrées par voie intraveineuse en fonction de l’âge en comparaison au traitement de référence. Le critère principal en termes d’efficacité était la réponse clinique telle que définie par le promoteur au moment du contrôle de guérison (Test of Cure, (TOC)) et selon une évaluation médicale en aveugle.

Un total de 389 sujets ont été traités dans l’étude, incluant 256 sujets ayant reçu la daptomycine et 133 sujets ayant reçu le traitement de référence. Dans toutes les populations d’analyse, les taux de succès clinique étaient comparables entre les groupes de traitement daptomycine et TDR, en cohérence avec l’analyse principale d’efficacité dans la population en ITT.

Résumé de la réponse clinique définie par le promoteur au moment du TOC :

Le taux de la réponse thérapeutique globale était également similaire pour les groupes de traitement daptomycine et TDR concernant les infections dues à SASM, SARM et Streptococcus pyogenes (voir tableau ci-dessous ; population ME) ; les taux de réponses étaient > 94 % pour les deux groupes de traitement pour ces pathogènes communs.

Résumé de la réponse thérapeutique globale par type de pathogène à l’initiation du traitement (population ME) :

^a Les sujets ayant présenté un succès clinique (réponse clinique « guérison » ou « amélioration ») et un succès microbiologique (réponse par rapport au pathogène « éradiqué » ou « présumé éradiqué ») sont classés comme succès thérapeutique global.

La sécurité et l'efficacité de la daptomycine ont été évaluées chez les enfants âgés de 1 à 17 ans (Etude DAP-PEDBAC-11-02) présentant une bactériémie à Staphylococcus aureus. Les patients ont été randomisés selon un ratio 2:1 dans les groupes d'âges suivants et ont reçu des doses en fonction de l'âge, une fois par jour jusqu'à 42 jours, comme suit :

· Groupe d'âges 1 (n = 21) : 12 à 17 ans traité par la daptomycine à des doses de 7 mg/kg ou par le traitement comparateur de référence (TDR) ;

· Groupe d'âges 2 (n = 28) : 7 à 11 ans traité par la daptomycine à des doses de 9 mg/kg ou par le TDR ;

· Groupe d'âges 3 (n = 32) : 1 à 6 ans traité par la daptomycine à des doses de 12 mg/kg ou par le TDR ;

L'objectif principal de l'Etude DAP-PEDBAC-11-02 était d'évaluer la sécurité de la daptomycine administrée par voie intraveineuse par rapport aux antibiotiques de référence.

Les objectifs secondaires incluaient : le résultat clinique basé sur l’analyse de la réponse clinique effectuée en aveugle par l’Evaluateur (succès [guérison, amélioration], échec ou non évaluable) à la visite TOC; et la réponse microbiologique (succès, échec ou non évaluable) à la visite TOC en fonction du pathogène isolé à l’initiation du traitement.

Un total de 81 sujets ont été traités dans l’étude, incluant 55 sujets ayant reçu la daptomycine et 26 sujets ayant reçu le traitement de référence. Aucun patient âgé de 1 à < 2 ans n'a été recruté pour l'étude. Dans toutes les populations d’analyse, les taux de succès clinique étaient comparables entre les bras de traitement daptomycine et TDR.

Résumé de la réponse clinique définie en aveugle par l’Evaluateur à la visite TOC :

Les résultats microbiologiques à la visite TOC des bras de traitement daptomycine et TDR pour les infections à SARM et SASM sont présentés dans le tableau ci-dessous (population mMITT).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La pharmacocinétique de la daptomycine est globalement linéaire et indépendante du temps pour des doses de 4 à 12 mg/kg administrées en perfusion intraveineuse de 30 minutes, en dose unique quotidienne pendant une durée allant jusqu’à 14 jours chez des volontaires sains adultes. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes à la troisième dose quotidienne.

La daptomycine, administrée en injection intraveineuse de 2 minutes, a également montré une pharmacocinétique proportionnelle à la dose pour l’intervalle de doses thérapeutiques approuvées de 4 à 6 mg/kg. Une exposition comparable (ASC et C_max) a été montrée chez les sujets adultes sains après l’administration de daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou en injection intraveineuse de 2 minutes.

Les études animales ont montré que la daptomycine n’était pas absorbée dans des proportions significatives après administration orale.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre de la daptomycine chez les volontaires sains adultes était approximativement de 0,1 l/kg et était indépendant de la dose. Les études portant sur la distribution tissulaire effectuées chez les rats ont montré, après administration en dose unique ou en doses répétées, que la daptomycine ne pénètre que légèrement la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire.

La daptomycine se lie aux protéines plasmatiques humaines de manière réversible et indépendamment de la concentration. Chez les volontaires sains adultes et les patients adultes traités par daptomycine, la liaison aux protéines était en moyenne de 90 % environ, y compris chez les sujets présentant une insuffisance rénale.

Biotransformation

Au cours d’études in vitro, la daptomycine n’était pas métabolisée par les microsomes hépatiques humains. Les études in vitro menées sur des hépatocytes humains ont montré que la daptomycine n’inhibe pas ou n’induit pas l’activité des isoformes suivantes des cytochromes P450 humains : 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Il est donc peu probable que la daptomycine inhibe ou induise le métabolisme de médicaments métabolisés par les cytochromes P450.

Après une perfusion de daptomycine marquée au carbone¹⁴ chez les volontaires sains adultes, la radioactivité plasmatique était comparable à la concentration déterminée par le test microbiologique. Des métabolites inactifs ont été retrouvés dans les urines, comme l’a montré la différence entre les concentrations de radioactivité totale et celles de l’activité microbiologique. Au cours d’une autre étude, aucun métabolite n’a été observé dans le plasma, et des quantités faibles de trois métabolites oxydés et d’un composé non identifié ont été retrouvées dans les urines. Le site du métabolisme n’a pas été identifié.

Élimination

La daptomycine est excrétée essentiellement par les reins. L’administration concomitante de probénécide et de daptomycine n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de la daptomycine chez l’homme, suggérant que la sécrétion tubulaire active de daptomycine est minimale ou inexistante.

Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de la daptomycine est approximativement de 7 à 9 ml/h/kg et sa clairance rénale se situe entre 4 et 7 ml/h/kg.

Une étude d’équilibre de masse utilisant le radiomarquage a montré que 78 % de la dose administrée étaient retrouvés dans les urines sur la base de la radioactivité totale, tandis que la quantité de daptomycine inchangée retrouvée dans les urines s’élevait à environ 50 % de la dose. Environ 5 % de la substance radiomarquée administrée étaient excrétés dans les fèces.

Populations particulières

Personnes âgées

Après administration intraveineuse de 30 minutes d’une dose unique de 4 mg/kg de daptomycine, la clairance totale moyenne de la daptomycine était d’environ 35 % plus faible et la moyenne de l’ASC_0-∞ d’environ 58 % plus élevée chez les personnes âgées (≥ 75 ans) en comparaison aux valeurs observées chez des volontaires sains jeunes (âgés de 18 à 30 ans). Aucune différence de la C_max n’a été observée. Les différences observées s’expliquent vraisemblablement par la diminution normale de la fonction rénale communément retrouvée dans la population gériatrique.

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire sur la base de l’âge uniquement. Toutefois, la fonction rénale doit être évaluée et la dose réduite en cas d’insuffisance rénale sévère.

Enfants et adolescents (1 à 17 ans)

La pharmacocinétique de la daptomycine chez les enfants a été évaluée dans 3 études pharmacocinétiques à dose unique. Après une dose unique de 4 mg/kg de daptomycine, la clairance totale normalisée par le poids et la demi-vie d’élimination de la daptomycine chez les adolescents (12 à 17 ans) présentant une infection à Gram-positif étaient similaires à celle des adultes. Après une dose unique de 4 mg/kg de daptomycine, la clairance totale de la daptomycine chez les enfants âgés de 7 à 11 ans présentant une infection à Gram-positif était plus élevée que chez les adolescents, alors que la demi-vie d'élimination était plus courte.

Après une dose unique de 4, 8 ou 10 mg/kg de daptomycine, la clairance totale et la demi-vie d'élimination de la daptomycine chez les enfants âgés de 2 à 6 ans étaient similaires aux différentes doses ; la clairance totale était plus élevée et la demi-vie d'élimination était plus courte que chez les adolescents. Après une dose unique de 6 mg/kg de daptomycine, la clairance et la demi-vie d'élimination de la daptomycine chez les enfants âgés de 13 à 24 mois étaient similaires à celles des enfants âgés de 2 à 6 ans ayant reçu une dose unique de 4 à 10 mg/kg. Les résultats de ces études montrent que les expositions (ASC) chez les enfants à toutes les doses sont généralement inférieures à celles des adultes à des doses comparables.

Enfants présentant une IcPTM

Une étude de phase IV (DAP-PEDS-07-03) a été menée pour évaluer la sécurité, l’efficacité et la pharmacocinétique de la daptomycine chez les enfants (âgés de 1 à 17 ans inclus) présentant une IcPTM due à des pathogènes à Gram-positif. Des données de pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients de cette étude sont résumées dans le tableau 2. Après l'administration de doses répétées, l'exposition à la daptomycine était similaire dans les différents groupes d'âge après l'adaptation de la dose en fonction du poids et de l'âge. Les expositions plasmatiques atteintes avec ces doses correspondaient à celles obtenues chez l'adulte (après 4 mg/kg une fois par jour chez les adultes) dans l’étude IcPTM.

Tableau 2 Moyenne (écart-type) de la pharmacocinétique de la daptomycine chez les enfants présentant une IcPTM (âgés de 1 à 17 ans) dans l’étude DAP-PEDS-07-03

Valeurs des paramètres pharmacocinétiques estimées par analyse non compartimentale

^a Valeurs individuelles rapportées, seuls deux patients de ce groupe d'âges ayant fourni des échantillons pharmacocinétiques permettant l’analyse pharmacocinétique; l’ASC, le t_1/2 apparent et la Cl/poids n’ont pu être déterminés que pour un seul des deux patients

^b Analyses pharmacocinétiques réalisées sur le profil pharmacocinétique combiné avec des concentrations moyennes des sujets évalués à chaque temps

Enfants présentant une BSA

Une étude de Phase 4 (DAP-PEDBAC-11-02) a été menée pour évaluer la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de la daptomycine chez les enfants (âgés de 1 à 17 ans inclus) présentant une BSA.

Des données de pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients de cette étude sont résumées dans le tableau 3.

Après l'administration de doses répétées, l'exposition à la daptomycine était similaire dans les différents groupes d'âge après l'adaptation de la dose en fonction du poids et de l'âge. Les expositions plasmatiques atteintes avec ces doses correspondaient à celles obtenues chez l'adulte (après 6 mg/kg une fois par jour chez les adultes) dans l'étude BSA.

Tableau 3 Moyenne (écart-type) de la pharmacocinétique de la daptomycine chez les enfants présentant une BSA (âgés de 1 à 17 ans) dans l’Etude DAP-PEDBAC-11-02

Valeurs des paramètres pharmacocinétiques estimées à l'aide d'une approche modélisée avec des échantillons pharmacocinétiques provenant de patients de l’étude, et collectés de manière sporadique

*Moyenne (Ecart Type) calculée pour les patients âgés de 2 à 6 ans, aucun patient âgé de 1 à < 2 ans n'ayant été recruté pour l'étude. Une simulation basée sur un modèle pharmacocinétique de population a démontré que l'ASC (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps à l'état d’équilibre) de la daptomycine chez les enfants âgés de 1 à < 2 ans et recevant 12 mg / kg une fois par jour serait comparable à celle des patients adultes recevant 6 mg / kg une fois par jour.

Obésité

Par rapport aux sujets non-obèses, l’exposition systémique à la daptomycine mesurée par l’ASC était d’environ 28 % plus élevée chez les sujets modérément obèses (indice de masse corporelle compris entre 25 et 40 kg/m²) et de 42 % plus élevée chez les sujets extrêmement obèses (indice de masse corporelle > 40 kg/m²). Cependant, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire sur la base de l’obésité uniquement.

Sexe

Aucune différence entre les sexes cliniquement significative n’a été observée au niveau de la pharmacocinétique de la daptomycine.

Origine ethnique

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la daptomycine n'a été observée chez les sujets Noirs ou Japonais par rapport aux sujets Caucasiens.

Insuffisance rénale

Après administration intraveineuse de 30 minutes d’une dose unique de 4 mg/kg ou de 6 mg/kg de daptomycine à des sujets adultes présentant différents degrés d’insuffisance rénale, la clairance totale de la daptomycine (CL) a diminué et l’exposition systémique (ASC) a augmenté alors que la fonction rénale (clairance de la créatinine) a diminué.

Basés sur ces données de pharmacocinétique et de modélisation, l’ASC de la daptomycine durant le premier jour après administration d’une dose de 6 mg/kg à des patients adultes sous HD ou DPCA était 2 fois plus élevée que celle observée chez les patients adultes ayant une fonction rénale normale qui recevaient la même dose. Au deuxième jour, après administration d’une dose de 6 mg/kg à des patients adultes sous HD ou DPCA, l’ASC de la daptomycine était d’environ 1,3 fois plus élevée que celle observée après une deuxième dose de 6 mg/kg chez les patients adultes ayant une fonction rénale normale. Sur cette base, il est recommandé que les patients adultes sous HD ou DPCA reçoivent de la daptomycine une fois toutes les 48 heures à la dose recommandée en fonction du type d’infection traitée (voir rubrique 4.2).

Le schéma posologique de la daptomycine chez les enfants présentant une insuffisance rénale n’a pas été établi.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la daptomycine n’est pas différente chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B de la classification de l’insuffisance hépatique) comparée à celle des volontaires sains présentant les mêmes caractéristiques de sexe, d’âge et de poids après administration d’une dose unique de 4 mg/kg. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en cas d’administration de daptomycine chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée. La pharmacocinétique de la daptomycine n’a pas été établie chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C).

5.3. Données de sécurité préclinique  

L’administration de daptomycine a été associée à des modifications dégénératives/régénératives minimes à légères des muscles squelettiques chez le rat et le chien. Les modifications microscopiques du muscle squelettique étaient minimes (environ 0,05 % des myofibres atteintes) et s’accompagnaient d’élévations de la CPK aux doses plus élevées. Aucune fibrose ni rhabdomyolyse n’a été observée. Selon la durée de l’étude, tous les effets musculaires, y compris les modifications microscopiques, étaient complètement réversibles en l’espace de 1 à 3 mois après l’arrêt du traitement. Aucune modification fonctionnelle ou pathologique n’a été observée sur les muscles lisses ou cardiaques.

Concernant la myopathie, la dose minimale avec effet observé (DMEO) chez les rats et les chiens correspondait à des niveaux d’exposition 0,8 à 2,3 fois supérieurs aux concentrations thérapeutiques humaines à une dose de 6 mg/kg (en perfusion intraveineuse de 30 minutes) chez les patients ayant une fonction rénale normale. Étant donné que la pharmacocinétique est comparable (voir rubrique 5.2), les marges de sécurité sont très similaires pour les deux modes d’administration.

Une étude chez les chiens a montré que la myopathie squelettique était réduite par une administration journalière unique en comparaison à une posologie fractionnée comportant la même dose journalière totale, suggérant ainsi que les effets myopathiques chez les animaux étaient essentiellement liés à l’intervalle entre les doses.

Des effets sur les nerfs périphériques ont été observés à des doses plus élevées que celles associées aux effets sur les muscles squelettiques chez les rats et les chiens adultes, et étaient principalement liés à la C_max plasmatique. Les modifications touchant les nerfs périphériques se caractérisaient par une dégénération axonale minimale à légère et s’accompagnaient fréquemment de modifications fonctionnelles. Les effets microscopiques et fonctionnels étaient tous les deux complètement réversibles dans les 6 mois suivant l’arrêt du traitement. Les marges de sécurité pour les effets sur les nerfs périphériques chez les rats et les chiens sont respectivement 8 et 6 fois supérieures, d’après la comparaison des valeurs de C_max à la dose sans effet observé (DSEO), avec la C_max atteinte pour une dose unique de 6 mg/kg par jour en perfusion intraveineuse de 30 minutes chez les patients présentant une fonction rénale normale.

Les données des études in vitro et de quelques études in vivo mises en place dans le but d’étudier le mécanisme de myotoxicité de la daptomycine ont montré que la membrane plasmique des cellules musculaires squelettiques différenciées spontanément contractiles était la cible de la toxicité. La cible directe spécifique au niveau de la surface cellulaire n’a pas été identifiée. Une altération/perte mitochondriale a également été observée ; cependant le rôle et la portée de ces données sur la pathologie elle-même ne sont pas connus. Ces données n’ont pas été associées à un effet sur la contraction musculaire.

Contrairement aux chiens adultes, les jeunes chiens se sont révélés plus sensibles aux lésions des nerfs périphériques qu’à la myopathie squelettique. Les jeunes chiens ont développé des lésions des nerfs périphériques et spinaux à des doses inférieures à celles associées à des effets toxiques sur les muscles squelettiques.

Chez des chiots nouveau-nés, la daptomycine à des doses ≥ 50 mg/kg/jour a induit des signes cliniques importants de contractions musculaires, de rigidité musculaire des membres et des difficultés d’utilisation de leurs membres, ayant entraîné une diminution du poids corporel et une dégradation de l’état général ce qui a nécessité l’interruption précoce du traitement dans ces groupes de dose. À des doses plus faibles (25 mg/kg/jour), des signes cliniques légers et réversibles de contractions musculaires et un cas de rigidité musculaire ont été observés sans aucun effet sur le poids corporel. Il n’y a pas eu de corrélation histopathologique au niveau du tissu du système nerveux central et périphérique, ou au niveau du muscle squelettique, quelle que soit la dose. Le mécanisme et la pertinence clinique de ces signes cliniques indésirables restent par conséquent inconnus.

Les tests de toxicité sur la reproduction n’ont mis en évidence aucun effet sur la fertilité, ni sur le développement embryonnaire, fœtal ou postnatal. Toutefois, la daptomycine peut traverser le placenta chez la rate gravide (voir rubrique 5.2). L’excrétion de la daptomycine dans le lait n’a pas été étudiée chez l’animal allaitant.

Aucune étude de cancérogénicité à long terme n’a été réalisée chez les rongeurs. La daptomycine ne s’est révélée ni mutagène, ni clastogène lors d’une série de tests de génotoxicité réalisés in vivo et in vitro.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydroxyde de sodium

6.2. Incompatibilités  

DAPTOMYCINE XELLIA n’est pas compatible, physiquement et chimiquement, avec les solutions contenant du glucose. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionné à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

Après reconstitution :

La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée dans le flacon a été démontrée pendant 12 heures à 25°C et jusqu’à 48 heures entre 2°C et 8°C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C.

Après dilution (qui a eu lieu immédiatement après la reconstitution) :

La stabilité chimique et physique de la solution diluée dans la poche de perfusion a été démontrée pendant 12 heures à 25°C et 24 heures entre 2°C et 8°C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode d’ouverture/de reconstitution/de dilution exclut le risque d’une contamination microbienne. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

Après reconstitution et dilution :

La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 12 heures à 25°C et 24 heures entre 2°C et 8°C, ce qui se rapporte à la durée de conservation totale (solution reconstituée dans le flacon et solution diluée dans la poche de perfusion).

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode d’ouverture/de reconstitution/de dilution exclut le risque d’une contamination microbienne. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

DAPTOMYCINE XELLIA 350 mg, poudre pour solution injectable/pour perfusion : flacons de 15 ml en verre incolore de type I à usage unique avec bouchons en caoutchouc de type I et obturateurs en aluminium avec capsules flip off en plastique jaunes.

Présentations : 1 flacon ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Chez les adultes, la daptomycine peut être administrée par voie intraveineuse en perfusion d’une durée de 30 minutes ou en injection d’une durée de 2 minutes. La daptomycine ne doit pas être administrée en injection d’une durée de 2 minutes chez les enfants. Les enfants âgés de 7 à 17 ans doivent recevoir la daptomycine en perfusion d’une durée de 30 minutes. Chez les enfants âgés de moins de 7 ans recevant une dose de 9 à 12 mg/kg, la daptomycine doit être administrée pendant 60 minutes (voir rubriques 4.2 et 5.2). La préparation de la solution pour perfusion nécessite une étape supplémentaire de dilution comme décrit ci-dessous.

Administration de DAPTOMYCINE XELLIA en perfusion intraveineuse de 30 ou 60 minutes

La concentration de 50 mg/ml de DAPTOMYCINE XELLIA en vue d’une perfusion est obtenue en reconstituant le produit lyophilisé avec 7 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour le dosage de 350 mg.

Le produit lyophilisé se dissout approximativement en 15 minutes. Le produit complètement reconstitué doit être limpide et peut présenter quelques petites bulles ou de la mousse sur les parois du flacon.

DAPTOMYCINE XELLIA poudre pour solution injectable/pour perfusion :

Pour préparer DAPTOMYCINE XELLIA en vue d’une perfusion intraveineuse, veuillez suivre les instructions suivantes :

Il est nécessaire d’utiliser une technique aseptique tout au long de la reconstitution ou de la dilution de DAPTOMYCINE XELLIA lyophilisé.

Pour la reconstitution :

1. Retirer la capsule flip off en polypropylène de manière à accéder à la partie centrale du bouchon en caoutchouc. Désinfecter le dessus du bouchon en caoutchouc avec un tampon imbibé d’alcool ou d’une autre solution antiseptique et laisser sécher. Après avoir désinfecté, ne pas toucher le bouchon en caoutchouc ni le laisser entrer en contact avec toute autre surface. Aspirer 7 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans une seringue pour le dosage de 350 mg, à l’aide d’une aiguille de transfert stérile de calibre 21 G ou d’un plus petit diamètre, ou d’un dispositif sans aiguille, puis injecter lentement à travers le centre du bouchon en caoutchouc dans le flacon en dirigeant l’aiguille vers la paroi du flacon.

2. Faire tourner le flacon doucement pour s’assurer que la totalité du produit est mouillée puis laisser reposer pendant 10 minutes.

3. Enfin, faire tourner/tourbillonner le flacon doucement pendant quelques minutes jusqu’à obtention d’une solution reconstituée limpide. Éviter de secouer/d’agiter vigoureusement pour prévenir la formation de mousse.

4. Examiner la solution reconstituée avec attention pour vérifier que le produit est en solution et s’assurer de l’absence de particules visibles avant utilisation. Les solutions reconstituées de DAPTOMYCINE XELLIA sont de couleur jaune pâle à marron clair.

5. Diluer ensuite la solution reconstituée avec du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) (volume habituel 50 ml).

Pour la dilution :

1. Prélever lentement la quantité appropriée de liquide reconstitué (50 mg de daptomycine/ml) du flacon à l’aide d’une nouvelle aiguille stérile de calibre 21 G ou d’un plus petit diamètre en retournant le flacon pour entraîner la solution vers le bouchon. En utilisant une seringue, insérer l’aiguille dans le flacon retourné. Conserver le flacon en position retournée, positionner le bout de l’aiguille tout au fond de la solution dans le flacon pour prélever la solution dans la seringue. Avant d’enlever l’aiguille du flacon, tirer le piston jusqu’à l’extrémité du corps de la seringue pour prélever la solution nécessaire du flacon retourné.

2. Chasser l’air, les grosses bulles, et tout excès de solution pour obtenir la dose nécessaire.

3. Transférer la dose reconstituée nécessaire dans 50 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).

4. Perfuser ensuite par voie intraveineuse la solution reconstituée et diluée pendant 30 ou 60 minutes comme décrit en rubrique 4.2.

La compatibilité des substances suivantes avec les solutions de perfusion contenant de la daptomycine a été mise en évidence : aztréonam, ceftazidime, ceftriaxone, gentamicine, fluconazole, lévofloxacine, dopamine, héparine et lidocaïne.

Administration de DAPTOMYCINE XELLIA en injection intraveineuse de 2 minutes (chez les patients adultes uniquement)

L’eau pour préparations injectables ne doit pas être utilisée pour la reconstitution de DAPTOMYCINE XELLIA en vue d’une injection intraveineuse. DAPTOMYCINE XELLIA doit être exclusivement reconstitué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

La concentration de 50 mg/ml de DAPTOMYCINE XELLIA en vue d’une injection est obtenue en reconstituant le produit lyophilisé avec 7 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour le dosage de 350 mg.

Le produit lyophilisé se dissout approximativement en 15 minutes. Le produit complètement reconstitué doit être limpide et peut présenter quelques petites bulles ou de la mousse sur les parois du flacon.

DAPTOMYCINE XELLIA poudre pour solution injectable/pour perfusion :

Pour préparer DAPTOMYCINE XELLIA en vue d’une injection intraveineuse, veuillez suivre les instructions suivantes :

Il est nécessaire d’utiliser une technique aseptique tout au long de la reconstitution de DAPTOMYCINE XELLIA lyophilisé.

1. Retirer la capsule flip off en polypropylène de manière à accéder à la partie centrale du bouchon en caoutchouc. Désinfecter le dessus du bouchon en caoutchouc avec un tampon imbibé d’alcool ou d’une autre solution antiseptique et laisser sécher. Après avoir désinfecté, ne pas toucher le bouchon en caoutchouc ni le laisser entrer en contact avec toute autre surface. Aspirer 7 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans une seringue pour le dosage de 350 mg, à l’aide d’une aiguille de transfert stérile de calibre 21 G ou d’un plus petit diamètre, ou d’un dispositif sans aiguille, puis injecter lentement à travers le centre du bouchon en caoutchouc dans le flacon en dirigeant l’aiguille vers la paroi du flacon.

2. Faire tourner le flacon doucement pour s’assurer que la totalité du produit est mouillée puis laisser reposer pendant 10 minutes.

3. Enfin, faire tourner/tourbillonner le flacon doucement pendant quelques minutes jusqu’à obtention d’une solution reconstituée limpide. Éviter de secouer/d’agiter vigoureusement pour prévenir la formation de mousse.

4. Examiner la solution reconstituée avec attention pour vérifier que le produit est en solution et s’assurer de l’absence de particules visibles avant utilisation. Les solutions reconstituées de DAPTOMYCINE XELLIA sont de couleur jaune pâle à marron clair.

5. Retourner le flacon pour entraîner la solution vers le bouchon. En utilisant une nouvelle seringue, insérer l’aiguille dans le flacon retourné. Conserver le flacon en position retournée, positionner le bout de l’aiguille tout au fond de la solution dans le flacon pour aspirer la solution contenue dans la seringue. Aspirer lentement le produit reconstitué (50 mg de daptomycine/ml) dans le flacon à l’aide d’une aiguille stérile de calibre 21 G ou d’un plus petit diamètre.

6. Avant d’enlever l’aiguille du flacon, tirer complètement sur le piston jusqu’à atteindre l’extrémité du corps de la seringue afin d’aspirer l’intégralité de la solution contenue dans le flacon retourné.

7. Remplacer l’aiguille par une autre aiguille pour l’injection intraveineuse.

8. Chasser l’air, les grosses bulles, et tout excès de solution pour obtenir la dose nécessaire.

9. Injecter ensuite lentement par voie intraveineuse pendant 2 minutes la solution reconstituée comme décrit en rubrique 4.2.

Les flacons de DAPTOMYCINE XELLIA sont exclusivement à usage unique.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution (voir rubrique 6.3).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

XELLIA PHARMACEUTICALS APS

DALSLANDSGADE 11, KØBENHAVN S

2300 COPENHAGUE

DANEMARK

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 583 8 0 : Flacon (verre), boîte de 1

· 34009 550 584 0 3 : Flacon (verre), boîte de 5

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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