ANSM - Mis à jour le : 12/02/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Acide folinique (sous forme de folinate de calcium) ................................................................ 10 mg

Pour 1 mL de solution.

Chaque 5, 10, 30 et 50 mL de solution contient respectivement 50, 100, 300 et 500 mg d’acide folinique (sous forme de folinate de calcium).

Excipient(s) à effet notoire : Chaque flacon contient < 1 mmol de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable/pour perfusion.

Solution jaunâtre claire.

pH : 7,5 – 8,5

Osmolarité : 135 – 165 mOsmol/Kg

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Le folinate de calcium est indiqué :

· pour diminuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes de l'acide folique tels que le méthotrexate dans le cas d'une utilisation en thérapie cytotoxique et en cas de surdosage chez les adultes et chez les enfants. En thérapie cytotoxique, cette procédure est communément appelée "sauvetage folinique" ;

· en association avec le 5-fluorouracile dans la thérapie cytotoxique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Sauvetage folinique dans le traitement avec méthotrexate

Puisque le schéma posologique du sauvetage folinique dépend fortement de la posologie et de la méthode d'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte, le protocole du méthotrexate guidera le schéma posologique du sauvetage folinique. Par conséquent, pour la posologie et la méthode d'administration du folinate de calcium, il est préférable de se reporter au protocole appliqué lors de l'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte pour la posologie et la méthode d’administration de folinate de calcium.

Les lignes directrices suivantes peuvent servir d'exemple de schémas utilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants :

Le sauvetage folinique doit être réalisé par voie parentérale chez les patients ayant des syndromes de malabsorption ou d'autres troubles gastro-intestinaux quand l'absorption entérale n'est pas assurée. Des doses supérieures à 25 à 50 mg doivent être administrées par voie parentérale car l'absorption entérale en folinate de calcium est saturable.

Le sauvetage folinique est nécessaire quand le méthotrexate est administré à des doses excédant 500 mg/m² de surface corporelle et doit être envisagé avec des doses de 100 mg à 500 mg/m² de surface corporelle.

La dose et la durée du traitement du sauvetage folinique dépendent principalement du type et du dosage de la thérapie au méthotrexate, de la survenue de symptômes de toxicité, et de la capacité individuelle d'excrétion du méthotrexate. En règle générale, la première dose de folinate de calcium est de 15 mg (6-12 mg/m²) à donner entre 12 à 24 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion de méthotrexate. La même dose est donnée toutes les 6 heures pendant une période de 72 heures. Après l'administration de plusieurs doses par voie parentérale, le traitement peut être réorienté vers l'utilisation de la forme orale.

En plus de l'administration du folinate de calcium, des mesures visant à assurer l'excrétion rapide en méthotrexate (maintien d'un débit urinaire élevé et alcalinisation des urines) font partie intégrante du traitement du sauvetage folinique. La fonction rénale doit être évaluée quotidiennement par des mesures du taux de créatinine sérique.

Le taux résiduel de méthotrexate doit être mesuré quarante-huit heures après le début de la perfusion de méthotrexate. Si le taux résiduel de méthotrexate est > 0,5 µmol/l, les doses en folinate de calcium doivent être adaptées selon le tableau suivant :

En association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique

Différents schémas et posologies sont utilisés, sans qu'aucune posologie n'ait été démontrée comme étant optimale.

Les schémas thérapeutiques suivants ont été utilisés chez les adultes et les personnes âgées dans le traitement du cancer colorectal avancé ou métastasé et sont donnés comme exemples. Il n'existe pas de données sur l'utilisation de ces associations chez l'enfant.

Schéma bi- mensuel : folinate de calcium à 200 mg/m² en perfusion intraveineuse de 2 heures, suivi d'une injection en bolus de 5-FU à 400 mg/m² et d'une perfusion de 5-FU (600 mg/m²) de 22 heures, sur 2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.

Schéma hebdomadaire : folinate de calcium à 20 mg/m² par injection intraveineuse en bolus ou 200 à 500 mg/m² en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures plus 500 mg/m² de 5-fluorouracile par injection intraveineuse en bolus, au milieu ou à la fin de la perfusion du folinate de calcium.

Schéma mensuel : folinate de calcium à 20 mg/m² par injection intraveineuse en bolus ou 200 à 500 mg/m² en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures immédiatement suivi par une injection intraveineuse en bolus de 425 ou 370 mg/m² de 5-fluorouracile pendant 5 jours consécutifs.

Pour le traitement associé avec le 5-fluorouracile, des modifications de la posologie du 5-fluorouracile et des intervalles sans traitement peuvent s'avérer nécessaires en fonction de la condition du patient, de la réponse clinique et de la dose limite de toxicité comme mentionné dans l'information produit du 5‑fluorouracile. Une réduction de la posologie du folinate de calcium n'est pas requise.

Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par le clinicien.

Antidote des antagonistes de l'acide folique, trimétrexate, triméthoprime et pyriméthamine

Toxicité par trimétrexate

· Prévention : le folinate de calcium doit être administré tous les jours durant le traitement au trimétrexate et pendant 72 h après la dernière dose de trimétrexate. Le folinate de calcium peut être administré soit par voie intraveineuse à une dose de 20 mg/m² pendant 5 à 10 minutes toutes les 6 heures pour une dose totale quotidienne de 80 mg/m², ou par quatre doses par voie orale de 20 mg/m² administrées à des intervalles de temps réguliers. Les doses journalières du folinate de calcium doivent être ajustées selon la toxicité hématologique du trimétrexate.

· Surdosage (survenue possible lors de l'administration de doses de trimétrexate supérieures à 90 mg/m² sans administration concomitante de folinate de calcium) : après arrêt du trimétrexate, administration de 40 mg/m² de folinate de calcium par voie intraveineuse toutes les 6 heures pendant 3 jours.

Toxicité par triméthoprime

· Après arrêt du triméthoprime, administration de 3 à 10 mg/jour de folinate de calcium jusqu'au retour à la normale de la numération sanguine.

Toxicité par pyriméthamine

· Dans le cas de fortes doses de pyriméthamine ou d'un traitement prolongé à faibles doses, 5 à 50 mg/jour de folinate de calcium doivent être administrés simultanément, selon les résultats des numérations sanguines périphériques.

Mode d’administration

Le folinate de calcium doit être administré uniquement par injection intramusculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré de manière intrathécale.

Des cas de décès ont été rapportés après administration par voie intrathécale d'acide folinique à la suite d'un surdosage intrathécal de méthotrexate.

En cas d'administration intraveineuse, pas plus de 160 mg de folinate de calcium par minute ne doivent être injectés, en raison de la quantité de calcium contenue dans la solution.

Pour les perfusions intraveineuses, le folinate de calcium peut être dilué avant utilisation dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou dans une solution de glucose à 5 %. Pour les instructions concernant la dilution du produit avant administration, voir les rubriques 6.3 et 6.6.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à un déficit en vitamine B12.

· Lors de l'utilisation du folinate de calcium en association avec le 5-fluorouracile ou le méthotrexate pendant la grossesse ou l'allaitement, se référer à la rubrique 4.6 et aux Résumés des Caractéristiques du Produit des médicaments contenant du méthotrexate et du 5-fluorouracile.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le folinate de calcium doit être administré par injection intra-musculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré de manière intrathécale. Des cas de décès ont été rapportés après administration par voie intrathécale d'acide folinique à la suite d'un surdosage au méthotrexate par voie intrathécale.

Général

L'utilisation du folinate de calcium avec le méthotrexate ou le 5-fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directe d'un clinicien expérimenté dans l'utilisation des agents de chimiothérapie anticancéreuse.

Dans le cas d’une administration intraveineuse, pas plus de 160 mg (16 ml) de folinate de calcium doit être injecté par minute en raison de la teneur en calcium de la solution.

Le traitement par le folinate du calcium peut masquer une anémie pernicieuse et d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.

Beaucoup de médicaments cytotoxiques-inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse d'ADN-conduisent à des macrocytoses (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). De telles macrocytoses ne doivent pas être traitées par l'acide folinique.

Chez les patients épileptiques traités par le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, et des succinimides, il existe un risque d'augmentation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution des concentrations plasmatiques des antiépileptiques. Un suivi clinique, avec si possible un suivi des concentrations plasmatiques et si nécessaire une adaptation de la dose de l'antiépileptique, est recommandé pendant l'administration du folinate de calcium et après l'arrêt du traitement (voir aussi la rubrique 4.5).

Folinate de calcium / 5-fluorouracile

Le folinate de calcium peut potentialiser le risque de toxicité du 5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patients affaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, des mucosites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent être dose-limitantes. Quand le folinate de calcium et le 5-fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5-fluorouracile doit être davantage réduite en cas de toxicité, que lorsque le 5-fluorouracile est utilisé seul.

Un traitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium ne doit être ni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quel que soit la sévérité, et ce jusqu'à disparition complète de tous ces symptômes.

La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, les patients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillance attentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. Si des diarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire les doses de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sont spécialement prédisposées à ces toxicités, les personnes âgées et les patients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent, des précautions particulières devront être prises lorsque ces patients seront traités.

Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapie préliminaire, il est recommandé de commencer le traitement avec des doses réduites de 5-fluorouracile.

Le folinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-fluorouracile dans la même injection ou perfusion IV.

Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant un traitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium et un apport complémentaire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.

Folinate de calcium / méthotrexate

Pour les détails spécifiques sur la réduction de la toxicité du méthotrexate, se référer au RCP du méthotrexate.

Le folinate de calcium n'a pas d'effet sur les toxicités non hématologiques du méthotrexate telles que la néphrotoxicité résultant de la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites au niveau des reins. Les patients qui présentent un ralentissement de l'élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et toutes les toxicités associées au méthotrexate (se reporter au RCP du méthotrexate). La présence d'une insuffisance rénale préexistante ou induite par le méthotrexate est potentiellement associée à un retard d'excrétion du méthotrexate et peut augmenter le besoin de plus fortes doses ou d'une utilisation prolongée de folinate de calcium.

Des doses excessives de folinate de calcium doivent être évitées puisque cela peut atténuer l'activité anti-tumorale du méthotrexate, spécialement dans le cas de tumeurs du SNC où le folinate de calcium s'accumule après des administrations répétées.

La résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique aussi une résistance au sauvetage folinique puisque ces deux médicaments partagent le même système de transport.

Un surdosage accidentel avec un antagoniste des folates, tel que le méthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale. Plus l'intervalle de temps séparant l'administration du méthotrexate de celle du folinate de calcium augmente, plus l'efficacité du folinate de calcium à contrecarrer la toxicité diminue.

La possibilité que le patient prenne un autre traitement pouvant interagir avec le méthotrexate (par exemple, tout médicament pouvant interférer avec l'élimination du méthotrexate ou pouvant se lier à l'albumine sérique) doit toujours être prise en compte lorsque des anomalies des tests de laboratoire ou des toxicités cliniques sont observées.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Quand le folinate de calcium est donné en association avec un antagoniste de l'acide folique (par exemple le cotrimoxazole, la pyriméthamine) l'efficacité de l'antagoniste de l'acide folique peut être réduite ou complètement neutralisée.

Le folinate de calcium peut diminuer l'effet des substances antiépileptiques : phénobarbital, primidone, phénytoïne et succinimides, et peut augmenter la fréquence des convulsions (une diminution des taux plasmatiques des médicaments anticonvulsivants inducteurs enzymatiques peut être observée du fait de l'augmentation du métabolisme hépatique dont les folates sont un des cofacteurs) (voir aussi rubriques 4.4 et 4.8).

L'utilisation concomitante de folinate de calcium et de 5-fluorouracile a été montrée comme augmentant l'efficacité et la toxicité du 5-fluorouracile (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8.).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

En clinique, les données, provenant d'études bien conduites, menées chez la femme enceinte ou allaitante sont insuffisantes. Chez l'animal, avec le folinate de calcium, les études de toxicité sur la reproduction n'ont pas été menées. Rien n'indique que l'acide folique induit des effets nocifs lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit être administré qu'en cas d'indications strictes, pour lesquelles les bénéfices du médicament pour la mère doivent être évalués vis-à-vis du danger potentiel pour le fœtus. Si un traitement par le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates est initié malgré la grossesse ou l'allaitement, il n'existe pas de limitation à l'utilisation du folinate de calcium pour diminuer leur toxicité ou contrecarrer leurs effets.

L'utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre-indiquée pendant la grossesse et est contre-indiqué pendant l’allaitement ; ceci s'applique aussi à l'utilisation combinée du folinate de calcium et du 5-fluorouracile.

Veuillez aussi vous référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit pour les médicaments contenant du méthotrexate, d'autres antagonistes des folates et du 5-fluorouracile.

Allaitement

Le passage du folinate de calcium dans le lait maternel n'a pas été évalué. Le folinate de calcium peut être utilisé pendant l'allaitement si nécessaire en fonction des indications thérapeutiques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Il n'a pas été mis en évidence d’effet du folinate de calcium sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Cette liste est présentée selon la classification par systèmes d’organes, le terme privilégié est MedDRA et par la fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rares (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* Des décès ont été reportés chez des patients recevant du folinate de calcium en association avec d’autres agents connus pour être associés à ces troubles. Un rôle contributif du folinate de calcium dans la survenue des cas de SJS/NET ne peut être exclu.

Thérapie combinée avec le 5-fluorouracile

Généralement, le profil de sécurité dépend du schéma d’administration du 5-fluorouracil utilisé en raison de l’augmentation des toxicités induites par le 5-fluorouracile. Effets indésirables supplémentaires en association avec le 5-fluoro-uracile :

Des décès sont survenus suite à une toxicité gastro-intestinale (surtout mucosites et diarrhées) et suite à une myélosuppression. Chez les patients présentant des diarrhées, une détérioration rapide de l’état clinique peut amener au décès.

Schéma mensuel

Pas d’augmentation d’autres toxicités induites par le 5-fluorouracile (par exemple neurotoxicité).

Schéma hebdomadaire

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Il n’y a pas d’antidote spécifique pour le surdosage du folinate de calcium. En cas de surdosage, les patients devront recevoir un traitement symptomatique approprié.

Il n'a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu une dose de folinate de calcium significativement plus élevée que la dose recommandée. Cependant, des quantités excessives de folinate de calcium peuvent annuler l'effet chimiothérapeutique des antagonistes de l'acide folique.

Lorsqu'un surdosage de l'association 5-fluorouracile / folinate de calcium se produit, les instructions en cas de surdosage en 5-fluorouracile doivent être suivies.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments détoxifiants dans un traitement cytostatique, code ATC : V03AF03.

Le folinate de calcium est le sel de calcium de l'acide 5-formyl tétrahydrofolique. Il s’agit d’un métabolite actif de l’acide folinique et d’un coenzyme essentiel pour la synthèse de l’acide nucléique dans la thérapie cytotoxique.

Le folinate de calcium est fréquemment utilisé pour diminuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes des folates, tels que le méthotrexate. Le folinate de calcium et les antagonistes des folates partagent le même vecteur de transport membranaire et entrent en compétition pour le transport à l'intérieur des cellules, en stimulant l'efflux des antagonistes des folates. Il protège aussi les cellules des effets des antagonistes des folates par restauration du pool réduit en folates. Le folinate de calcium sert de source pré-réduite de H4- folate ; il peut par conséquent éviter le blocage des antagonistes des folates et être une source pour les diverses formes de coenzymes de l'acide folique.

Le folinate de calcium est souvent utilisé dans la modulation biochimique de la fluoropyridine (5-FU) pour augmenter son activité cytotoxique. Le 5-FU inhibe la thymidylate synthase (TS), un enzyme clé impliqué dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le folinate de calcium augmente cette inhibition en augmentant le pool de folate intracellulaire, ce qui stabilise le complexe 5FU-TS et augmente l’activité.

Enfin, le folinate de calcium en intraveineux peut être administré pour la prévention et le traitement d’un déficit en folates, quand celui-ci ne peut être évité ou corrigé par l’administration d’acide folique par voie orale. Cela peut être le cas pendant une nutrition parentérale totale et des troubles sévères de malabsorption. Il est aussi indiqué pour le traitement des anémies mégaloblastiques due à une déficience en acide folique, lorsque l’administration par voie orale n’est pas possible.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après l’administration par voie intramusculaire de la solution aqueuse, la disponibilité systémique est comparable à une administration intraveineuse. Cependant, les pics de concentration sérique (Cmax) atteints sont inférieurs.

Distribution

Le volume de distribution de l’acide folinique n’est pas connu.

La concentration sérique maximum de la substance mère (acide D/L-5-formyl-tétrahydrofolique, acide folinique) atteint un pic 10 minutes après l’administration intraveineuse.

L’AUC pour le L-5-formyl-THF et le 5-methyl-THF étaient 28,4±3,5 mg.min/l après une dose de 25 mg. L’isomère D inactif est présent en plus grande concentration que le L-5-formyl-tétrahydrofolate.

Biotransformation

Le folinate de calcium est un racémique pour lequel la forme L (L-5-formyl-tétrahydrofolate, L-5-formyl-THF) est l'énantiomère actif.

Le produit métabolique majeur de l’acide folinique est l’acide 5-methyl-tétrahydrofolique (5-methyl-THF) qui est majoritairement produit dans le foie et la muqueuse intestinale.

Élimination

La demi-vie d’élimination est de 32 à 35 minutes pour la forme active L et de 352 à 485 minutes pour la forme inactive D.

La demi-vie d’élimination terminale totale des métabolites actifs est d’environ 6 heures (après administration intraveineuse et intramusculaire).

80 à 90 % du produit est éliminé par voie urinaire (métabolites inactifs 5 et 10-formyl-tétrahydrofolate), 5 à 8 % est éliminé par les selles.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Il n’y a pas de données précliniques considérées comme pertinentes pour la sécurité clinique mis à part les données contenues dans les autres sections du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique (pour ajuster le pH), hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Des incompatibilités ont été rapportées entre la forme injectable de folinate de calcium et les formes injectables de dropéridol, fluorouracile, foscarnet et méthotrexate.

Dropéridol

Dropéridol 1,25 mg/0,5 ml avec folinate de calcium 5 mg/0,5 ml : précipitation immédiate en mélange direct dans une seringue pendant 5 minutes à 25° C suivie de 8 minutes de centrifugation.

Dropéridol 2,5 mg/0,5 ml avec folinate de calcium 10 mg/0,5 ml : précipitation immédiate lorsque les médicaments sont injectés successivement sur un site d'injection en Y sans rincer le bras côté Y entre les injections.

Fluorouracile

Le folinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-fluorouracile dans la même perfusion car un précipité pourrait se former.

Fluorouracile 50 mg/ml avec folinate de calcium 20 mg/ml, avec ou sans dextrose 5% dans l’eau, se sont avérés incompatibles lorsque mélangés en différentes quantité et stockée à 4 °C, 23 °C, ou 32 °C dans des contenants en chlorure de polyvinyle.

Foscarnet

Foscarnet 24 mg/ml avec folinate de calcium 20 mg/ml : on a rapporté une formation d'une solution jaune trouble.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 18 mois

Après ouverture : 28 jours à température ambiante (25 °C) et à 2 à 8 °C, à l’abri de la lumière.

Après dilution : la stabilité physicochimique après dilution de 0,5 mg/ml et 4 mg/ml dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou dans une solution de glucose à 5% a été démontrée pendant 28 jours à température ambiante (25 °C) et à 2 à 8 °C, à l'abri de la lumière.

D'un point de vue microbiologique le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, à moins que la reconstitution/dilution ait été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et valides.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

A conserver dans l'emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/ml (5 ml et 10 ml) : flacon de 10 ml en verre ambré (type I) avec bouchon en bromobutyle et capsule en aluminium. Boîte de 1 et 5 flacons.

FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/ml (30 ml et 50 ml) : flacon de 50 ml en verre ambré (type I) avec bouchon en bromobutyle et capsule en aluminium. Boîte de 1 et 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Avant l’administration, le folinate de calcium doit être inspecté visuellement. La solution pour injection ou perfusion doit être limpide et jaunâtre. Si une apparence trouble ou des particules sont observées, la solution doit être jetée. FOLINATE DE CALCIUM HIKMA pour injection ou perfusion est destiné seulement pour usage unique.

FOLINATE DE CALCIUM HIKMA doit être diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% et dans une solution de glucose à 5% pour atteindre une concentration finale entre 4 mg/ml à 0.5 mg/ml.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

HIKMA FARMACEUTICA (PORTUGAL) S.A.

ESTRADA DO RIO DA MO, N°8, 8A ET 8B, FERVENÇA

2705-906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 585 3 1 : 5 mL de solution injectable/pour perfusion en flacon (verre), boîte de 1.

· 34009 301 585 4 8 : 10 mL de solution injectable/pour perfusion en flacon (verre), boîte de 1.

· 34009 301 585 5 5 : 30 mL de solution injectable/pour perfusion en flacon (verre), boîte de 1.

· 34009 301 585 6 2 : 50 mL de solution injectable/pour perfusion en flacon (verre), boîte de 1.

· 34009 550 587 6 2 : 5 mL de solution injectable/pour perfusion en flacon (verre), boîte de 5.

· 34009 550 587 7 9 : 10 mL de solution injectable/pour perfusion en flacon (verre), boîte de 5.

· 34009 550 587 8 6 : 30 mL de solution injectable/pour perfusion en flacon (verre), boîte de 5.

· 34009 550 587 9 3 : 50 mL de solution injectable/pour perfusion en flacon (verre), boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

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