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XENAZINE 25 mg, comprimé sécable - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 03/11/2022
XENAZINE 25 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Tétrabénazine......................................................................................................................... 25 mg
Excipient à effet notoire : lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
Mouvements anormaux liés à la maladie de Huntington.
Hémiballisme
4.2. Posologie et mode d'administration
Maladie de Huntington
La posologie moyenne utilisée est de 25 mg (1 comprimé) 2-3 fois par jour soit 50 à 75 mg par jour.
La dose de tétrabénazine devrait être augmentée progressivement afin de déterminer la dose la plus appropriée pour chaque patient. Il est recommandé de réaliser une titration avec un intervalle hebdomadaire.
La dose initiale recommandée est de 12,5 mg par jour la 1ère semaine puis de 25 mg par jour la 2ème semaine (12,5 mg deux fois par jour). Le traitement devra être réévalué périodiquement en fonction de l’évolution de la pathologie du patient.
Reprise du traitement
Après une interruption du traitement de plus de cinq jours ou une interruption du traitement en raison d'un changement de l'état de santé du patient ou de médicaments concomitants, la reprise du traitement par tétrabénazine doit être réalisée avec une nouvelle titration. La dose initiale doit être de 12,5 mg deux fois par jour, la première semaine puis de 25 mg par jour la 2ème semaine (12,5 mg deux fois par jour). Pour une interruption de traitement de courte durée de moins de cinq jours, le traitement peut être repris à la dose d'entretien précédente sans titration.
Hémiballisme
La posologie moyenne est de 25 mg (1 comprimé) 3 fois par jour soit 75 mg par jour.
Dans les deux cas, la dose peut être augmentée, en fonction du seuil de tolérance, jusqu’à la dose maximale recommandée de 200 mg.
Personnes âgées
Commencer le traitement par 12,5 mg (1/2 comprimé) 2-3 fois par jour. Augmenter la dose progressivement en fonction de la tolérance jusqu’à 25 mg (1 comprimé) 2-3 fois par jour soit 50 à 75 mg par jour.
Insuffisants rénaux
En l’absence de données, l’utilisation est déconseillée dans cette population.
Population pédiatrique
En l’absence de données, l’utilisation est déconseillée dans cette population.
Mode d’administration
Administration orale.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
La tétrabénazine est contre-indiquée chez les patients en crise suicidaire.
La tétrabénazine est contre-indiquée chez les patients atteints de dépression non traitée ou mal contrôlée.
L’allaitement est contre-indiqué chez les femmes traitées par tétrabénazine.
La tétrabénazine ne doit pas être administrée pendant les deux semaines suivant un traitement par un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) (voir rubriques 4.4 et 4.5).
La tétrabénazine est contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance hépatique.
La tétrabénazine est contre-indiquée en association avec la réserpine (voir rubrique 4.5).
La tétrabénazine est contre-indiquée chez les patients atteints de maladie de Parkinson et de syndrome hypokinétique – hypertonique (Parkinsonisme).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La dose de tétrabénazine doit être titrée pour déterminer la dose la plus appropriée à chaque patient.
Des études in vitro et in vivo indiquent que les métabolites α-HTBZ et β-HTBZ de la tétrabénazine sont des substrats pour le cytochrome CYP2D6 (voir section 5.2). En conséquence, le dosage pourrait être influencé par le statut de métaboliseur du CYP2D6 du patient et par les médicaments concomitants qui sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (voir section 4.5).
Il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme avant l’instauration du traitement, à la fin de la titration et au cours du traitement en fonction des données cliniques (ex. patients présentant des facteurs de risque cardiaques, prise de médicaments arythmogènes).
Lors de la première prescription, la thérapie à la tétrabénazine doit être titrée progressivement sur plusieurs semaines pour permettre d’identifier la dose qui permet à la fois de réduire la chorée et d’être bien tolérée. Si les effets indésirables ne s’arrêtent pas ou ne diminuent pas, il devra être envisagé l’arrêt de la tétrabénazine.
Une fois qu’une dose stable aura été déterminée, le traitement devra être réévalué périodiquement en fonction de l'évolution de la pathologie du patient et de ses traitements médicamenteux concomitants (voir section 4.5).
Dépression/Suicidalité
La tétrabénazine peut provoquer une dépression ou aggraver une dépression préexistante. Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients prenant le médicament. Il convient d’être particulièrement prudent lorsque l’on traite des patients ayant un antécédent de dépression, de tentatives de suicides ou d’idées suicidaires (voir rubrique 4.3).
Les patients doivent être étroitement surveillés afin d’identifier la survenue de tels effets indésirables. Les patients ainsi que le personnel soignant doivent être informés de ces risques. Toute suspicion doit être immédiatement communiquée au médecin.
La dépression et les idées suicidaires peuvent être maîtrisées par une diminution de la dose de tétrabénazine et/ou l’instauration d’un traitement antidépresseur. Si la dépression ou les idées suicidaires sont profondes ou persistent, l’arrêt du traitement par la tétrabénazine et l’instauration d’un traitement antidépresseur doivent être envisagés.
Les IMAO ne doivent pas être utilisés pendant les deux premières semaines suivant la dernière prise de tétrabénazine afin d’éviter une interaction médicamenteuse potentiellement grave (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Colère et agressivité
Un risque potentiel de colère et de comportement agressif peut survenir ou s’aggraver chez les patients prenant de la tétrabénazine et ayant un antécédent de dépression ou d’autres troubles psychiatriques
Parkinsonisme
La tétrabénazine peut induire un Parkinsonisme et exacerber les symptômes préexistants de la maladie de Parkinson. La dose de tétrabénazine doit être adaptée selon les besoins cliniques afin de minimiser cet effet secondaire.
Dyskinésie tardive
L'épuisement de la dopamine pré-synaptique pourrait théoriquement conduire à une sensibilité accrue à la dopamine. La tétrabénazine est un dépléteur monoaminergique central pouvant entrainer des symptômes extrapyramidaux et théoriquement causer une dyskinésie tardive chez l’Homme. Des cas de dyskinésie tardive ont été rapportés en post-commercialisation et dans la littérature chez des patients traités par la tétrabénazine. Si des signes et des symptômes de dyskinésie tardive apparaissent chez un patient traité par la tétrabénazine, l’arrêt du traitement doit être envisagé.
Syndrome malin des neuroleptiques
Des cas de syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés chez des patients traités par tétrabénazine et d’autres médicaments qui réduisent la transmission dopaminergique. Le syndrome malin des neuroleptiques survient rapidement en début du traitement ou en réponse à des changements de dose, ou après un traitement prolongé. Les principaux symptômes de ce syndrome sont une hyperthermie, une rigidité musculaire, des altérations de l’état mental, et une dysfonction autonome (fluctuations de la pression sanguine, tachycardie, diaphorèse et dysrythmies cardiaques). Peuvent s'ajouter des signes tels que concentrations élevées de créatinine phosphokinase, myoglobinurie, rhabdomyolyse et insuffisance rénale aiguë. En cas de suspicion de syndrome malin des neuroleptiques, la tétrabénazine doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié doit être instauré.
Si le patient nécessite à nouveau un traitement par tétrabénazine, après avoir récupéré d’un syndrome malin des neuroleptiques, l’éventuelle réintroduction de la tétrabénazine doit être considérée avec précaution. Le patient devra être surveillé très étroitement, car des cas de récurrence de syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés.
Prolongation de l’intervalle QTc
La tétrabénazine a entraîné un léger allongement (environ 8 msec) de l’intervalle QT corrigé. La tétrabénazine doit être utilisée avec précaution avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc et chez les patients présentant des syndromes du QTc long congénital et des antécédents d’arythmie cardiaque (voir rubrique 4.5).
Maladie cardiaque
L’effet de la tétrabénazine n’a pas été évalué chez des patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie instable
Akathisie, nervosité et agitation
Les patients traités par la tétrabénazine doivent être surveillés pour vérifier la présence d'une akathisie ainsi que des signes et symptômes de nervosité et d'agitation, indicateurs possibles du développement d'une akathisie. Si un patient développe une akathisie, la posologie de tétrabénazine devra être réduite. L’arrêt du traitement peut être nécessaire chez certains patients.
Sédation et somnolence
La sédation est l'effet indésirable dose-limitant le plus fréquent de la tétrabénazine. Les patients doivent être mis en garde en cas de pratique d'activités nécessitant une vigilance accrue, telles que la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines dangereuses, tant qu'ils ne seront pas traités par une dose d'entretien de tétrabénazine et qu'ils ne sauront pas de quelle manière le médicament les affecte.
Hypotension orthostatique
La tétrabénazine peut induire une hypotension orthostatique aux doses thérapeutiques et les symptômes peuvent inclure des sensations vertigineuses posturales. Cela doit être pris en compte chez les patients qui peuvent être sujets à l'hypotension et à ses effets.
Une surveillance des signes vitaux lors du passage en position debout doit être envisagée chez les patients sujets à l'hypotension.
Hyperprolactinémie
La tétrabénazine entraîne une augmentation des concentrations sériques de prolactine chez l'Homme. Après l'administration de 25 mg à des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales de prolactine ont augmenté de 4 à 5 fois. Les expériences en culture tissulaire indiquent qu'environ un tiers des cancers du sein humains sont prolactino-dépendants in vitro, un facteur potentiellement important si un traitement par la tétrabénazine est envisagé chez un patient avec un diagnostic antérieur de cancer du sein. Si l'aménorrhée, la galactorrhée, la gynécomastie et l'impuissance peuvent être provoquées par des concentrations sériques élevées, la signification clinique de concentrations sériques élevées de prolactine n'est pas connue pour la plupart des patients.
L'augmentation chronique des concentrations sériques de prolactine (bien qu'elle n'ait pas été évaluée dans le cadre du programme de développement de la tétrabénazine) a été associée à de faibles taux d'œstrogènes et un risque accru d'ostéoporose. En cas de suspicion clinique d'hyperprolactinémie symptomatique, des examens biologiques appropriés doivent être effectués et l'arrêt de la tétrabénazine doit être envisagé.
Contraception
En raison du risque potentiel de génotoxicité (voir rubrique 5.3), une contraception efficace doit être mise en place chez les hommes et les femmes en âge de procréer pendant le traitement. La contraception sera poursuivie jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement pour les hommes et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement pour les femmes.
Dysphagie
La dysphagie est une composante de la maladie de Huntington. Cependant, les médicaments qui réduisent la transmission dopaminergique ont été associés à une dysmotilité œsophagienne et à une dysphagie. La dysphagie peut être associée à une pneumonie d'aspiration. Lors des essais cliniques, certains cas de dysphagie étaient associés à une pneumonie par aspiration ; sans savoir si ces événements étaient liés au traitement ou non.
Liaison aux tissus contenant de la mélanine
La tétrabénazine ou ses métabolites se lient aux tissus contenant de la mélanine et pourrait donc avec le temps s’accumuler dans ces tissus. En conséquence, la tétrabénazine pourrait induire une toxicité dans ces tissus après une utilisation prolongée. La pertinence clinique de la liaison de la tétrabénazine aux tissus contenant de la mélanine n'est pas connue.
Même s'il n'y a pas de recommandations spécifiques pour une surveillance ophtalmologique régulière, les prescripteurs doivent être informés de la possibilité d'effets oculaires après une exposition à long terme.
Examens biologiques
Aucune variation cliniquement significative des paramètres biologiques n'a été rapportée au cours des essais cliniques de la tétrabénazine. Dans les essais cliniques contrôlés, la tétrabénazine a entraîné une légère augmentation moyenne des taux d'ALAT et d'ASAT versus placebo.
Insuffisance rénale
En l'absence de données chez les patients insuffisants rénaux, l'utilisation de tétrabénazine est déconseillée dans cette population.
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Patients traités par des inhibiteurs des CYP2D6
Les études in vitro et in vivo indiquent que les métabolites de la tétrabénazine (α‑HDTBZ et β‑HDTBZ) sont des substrats du CYP2D6.
L'effet de l'inhibition du CYP2D6 sur la pharmacocinétique de la tétrabénazine et de ses métabolites a été étudié chez 25 sujets sains après une dose unique de 50 mg de tétrabénazine après 10 jours d'administration du puissant inhibiteur de la CYP2D6 paroxétine 20 mg par jour. Il y a eu une augmentation d'environ 30% de la Cmax et une augmentation d'environ 3 fois de l'ASC (Aire sous courbe) pour l'α-HTBZ chez les sujets traités par la paroxétine avant la tétrabénazine comparativement à la tétrabénazine administrée seule. Pour la β-HTBZ, la Cmax et l'ASC ont augmenté respectivement de 2,4 et 9 fois chez les sujets traités par la paroxétine avant la prise de tétrabénazine seule. La demi-vie d'élimination de l'α-HTBZ et du β-HTBZ était d'environ 14 heures lorsque la tétrabénazine était administrée avec la paroxétine.
Il conviendra d'être prudent en cas d'association avec un inhibiteur puissant du CYP2D6 (tels que la fluoxétine, la paroxétine, la quinidine,) au traitement d'un patient recevant déjà une dose stable. L'effet d'inhibiteurs modérés ou faibles du CYP2D6 tels que la duloxétine, la terbinafine, l'amiodarone ou la sertraline n'a pas été évalué.
Les études in vitro n’ont pas montré d’interactions cliniquement significatives entre la tétrabénazine et d'autres inhibiteurs du cytochrome P450 (autres que les inhibiteurs du CYP2D6).
Associations contre-indiquées
+ Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
La tétrabenazine ne devrait pas être administrée en présence d’IMAO en raison du risque de possibles sérieuses interactions pouvant provoquer des crises hypertensives. Du fait de la durée d’action de l’IMAO cette interaction est encore théoriquement possible 15 jours après l’arrêt de l’IMAO (voir rubrique 4.3).
+ Réserpine
L'utilisation concomitante de réserpine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La réserpine se lie de manière irréversible à la protéine VMAT 2 et la durée de son effet est de plusieurs jours. La prudence devrait être de mise lors du passage d'un patient de la réserpine à la tétrabénazine. Il est nécessaire d’attendre que la chorée réapparaisse avant d'administrer de la tétrabénazine pour éviter le surdosage et l'épuisement majeur de la sérotonine et de la norépinéphrine dans le SNC.
Etant donné que les effets de la réserpine peuvent être prolongés, un délai entre l'arrêt de la réserpine et le début de la tétrabénazine doit être respecté.
Associations déconseillées
+ Dépresseurs du SNC
La possibilité d’une majoration de la sédation doit être envisagée lorsque la tétrabénazine est utilisée conjointement avec des dépresseurs du SNC (y compris l'alcool, les neuroleptiques, les hypnotiques et les opioïdes).
+ Neuroleptiques
Les effets indésirables associés à la tétrabénazine, tels que l'allongement de l'intervalle QTc, le syndrome malin des neuroleptiques et les troubles extrapyramidaux, peuvent être amplifiés par l'utilisation concomitante d'antagonistes de la dopamine. Il existe un potentiel de déplétion significative en dopamine en cas d'administration concomitante de tétrabénazine et de neuroleptiques (par exemple : halopéridol, chlorpromazine, métoclopramide) et les patients doivent être étroitement suivis pour détecter la survenue de parkinsonisme.
+ Médicaments dopaminergiques
Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et la tétrabénazine.
+ Lévodopa
Antagonisme réciproque entre la lévodopa et la tétrabénazine.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Antihypertenseurs et bêtabloquants
L'utilisation concomitante de tétrabénazine avec des antihypertenseurs et des bêtabloquants peut augmenter le risque d'hypotension orthostatique.
+ Médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc
La tétrabénazine doit être utilisée avec prudence avec les médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc, comme les antipsychotiques (par exemple : chlorpromazine), les antibiotiques (par exemple : moxifloxacine) et les antiarythmiques de classe IA et III (par exemple : quinidine, amiodarone, sotalol).
Associations à prendre en compte
+ Autres médicaments sédatifs
Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance.
Il s’agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple : le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, mianséride, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide. Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.
+ Digoxine
La digoxine est un substrat de la glycoprotéine P. Une étude conduite chez des volontaires sains a montré que la tétrabénazine (25 mg deux fois par jour pendant 3 jours) n'affecte pas la biodisponibilité de la digoxine, suggérant qu'à cette dose, la tétrabénazine n'affecte pas la glycoprotéine P dans le tube digestif. Les études in vitro ne suggèrent pas non plus que la tétrabénazine ou ses métabolites seraient des inhibiteurs de la glycoprotéine P.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception
En raison du risque potentiel de génotoxicité (voir rubrique 5.3), une contraception efficace doit être mise en place chez les hommes et les femmes en âge de procréer pendant le traitement. La contraception sera poursuivie jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement pour les hommes et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement pour les femmes.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la tétrabénazine chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). En raison du risque potentiel de génotoxicité (voir rubrique 5.3), la tétrabénazine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer qui n’utilise pas de contraception.
Les données physico-chimiques suggèrent une excrétion de la tétrabénazine ou de ses métabolites dans le lait maternel. En raison du risque potentiel de génotoxicité de la tétrabénazine (voir rubrique 5.3) et de ses effets indésirables neurologiques centraux, la tétrabénazine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Les études de la tétrabénazine chez l'animal n'ont pas mis en évidence d’effet sur la gestation ou la survie in utero. La durée du cycle des femelles a augmenté et un retard de fécondité a été observé. L’effet potentiel sur la fertilité du métabolite 9-desméthyl-β-DHTBZ n’a pas été évalué chez l’animal. Le risque potentiel sur la fertilité chez l’Homme n’a pas été étudié.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les principaux effets secondaires incluent somnolence, dépression (dans certains cas associés à des idées et à un comportement suicidaires) et Parkinsonisme.
D’autres effets indésirables potentiels sont énumérés ci-dessous. Les effets sont généralement réversibles à l’arrêt du traitement.
L’incidence des effets secondaires est fournie lorsqu’elle est connue ; toutefois, pour certains effets, on ne peut estimer avec précision l’incidence à partir des données disponibles.
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Réactions
Système/ organe |
Très fréquent (> 1/10) |
Fréquent (<1/10 mais >1/100,) |
Peu fréquent (<1/100 mais >1/1 000) |
Rare (<1/1000 mais >1/10 000) |
Très rare (<1/10 000) |
Inconnu |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Leucopénie |
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Affections du système immunitaire |
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Hypersensibilité |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Diminution de l’appétit |
Augmentation de l’appétit |
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Déshydratation |
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Affections psychiatriques |
Dépression |
Agitation |
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Agressivité et colère |
Désorientation |
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Anxiété |
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Nervosité |
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Idées suicidaires |
Agitation |
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Insomnie |
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Tentative de suicide |
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Confusion |
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Troubles du sommeil |
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Affections du système nerveux |
Sédation / Somnolence / Endormissement |
Parkinsonisme (problèmes d’équilibre) |
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Syndrome malin des neuroleptiques |
Ataxie |
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Déséquilibre de la démarche / difficulté d’équilibre |
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Akathisie |
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Tremblements
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Salivation excessive |
Dystonie |
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Dysarthrie |
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Pertes de mémoire |
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Etourdissements |
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Bradykinésie |
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Affections oculaires |
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Crise oculogyre |
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Photophobie |
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Affections cardiaques |
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Bradycardie |
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Affections vasculaires |
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Hypotension orthostatique |
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Crise hypertensive |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Infections des voies aériennes supérieures |
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Pneumonie |
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Pneumonie d’inhalation |
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Affections gastro-intestinales |
Nausées |
Diarrhées |
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Dysphagie (problèmes de déglutition) |
Sécheresse de la bouche |
Douleur épigastrique |
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Constipation |
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Vomissements |
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Sécheresse de la bouche |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Rash |
Hyperhydrose |
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Prurit |
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Urticaire |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
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Cycle menstruel irrégulier |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
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Faiblesse |
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Fatigue |
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Hypothermie |
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Investigations |
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Perte de poids |
Prise de poids |
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Lésions, intoxications et complications liées aux procédures |
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Chute |
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Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Symptômes
Les symptômes associés au surdosage de la tétrabénazine peuvent inclure : dystonie aigue, crise oculogyre, nausées, vomissements, diarrhée, sudation, hypotension, confusion, hallucinations, hypothermie et sédation, rougeur et tremblements.
Traitement
En cas de surdosage le traitement par tétrabénazine doit être arrêté et un traitement doit être instauré. Il s’agit de mesures générales employées dans la gestion du surdosage de tous les médicaments actifs du SNC. Des mesures générales de support et une prise en charge symptomatique sont recommandées. Le rythme cardiaque et les signes vitaux doivent être surveillés. Lors de la prise en charge du surdosage, la possibilité de l'implication de plusieurs médicaments doit toujours être prise en compte. Le médecin doit envisager de contacter un centre antipoison concernant le traitement de tout surdosage.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
Le mécanisme précis par lequel la tétrabénazine exerce ses effets est inconnu. Il pourrait être lié à son effet en tant que dépleteur réversible des monoamines (telles que la dopamine, la sérotonine, la noradrénaline et l'histamine) des terminaisons nerveuses.
Des études in vitro et in vivo ont montré que la tétrabénazine est un inhibiteur sélectif du transport des monoamines dans les vésicules neuronales présynaptiques, par liaison réversible et de courte durée avec la protéine VMAT2 (Vesicular MonoAmine Transporters 2). La tétrabénazine a une affinité beaucoup plus importante pour VMAT 2, qui est principalement localisée dans le système nerveux central. Des études ont montré que la α -dihydrotétrabénazine, un des principaux métabolites de la tétrabénazine, possède une affinité similaire et une sélectivité plus importante pour la protéine VMAT 2.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration de doses uniques allant de 12,5 à 50 mg de tétrabénazine, la concentration plasmatique maximale et l’aire sous la courbe des principaux métabolites dihydrotetrabenazine (α-HTBZ ou β-HTBZ) ont augmenté proportionnellement avec la dose, indiquant une cinétique linéaire. Absorption
La tétrabénazine est rapidement et largement absorbée après administration orale. Le taux d'absorption est d'au moins 75%.
La tétrabénazine présente une biodisponibilité faible car elle est rapidement métabolisée par le premier passage hépatique pour former les deux métabolites principaux : l’α et la β dihydrotetrabenazine (HTBZ). Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de l’α-HTBZ et β-HTBZ sont atteintes 1 à 1.5 heures après administration. L'α-HTBZ et le β-HTBZ sont ensuite métabolisés en un autre métabolite majeur circulant, l'O-désalkylé-HTBZ, pour lequel la Cmax est atteinte environ 2 heures après administration.
La prise de nourriture n'a pas d’effet significatif sur les concentrations plasmatiques moyennes, la Cmax, ou l'aire sous la courbe (AUC) de α-HTBZ ou β-HTBZ. La tétrabénazine peut donc être administrée pendant ou en dehors des repas.
Distribution
La tétrabénazine est rapidement distribuée au niveau du cerveau après injection intraveineuse. La distribution est la plus élevée au niveau du striatum et la plus faible au niveau du cortex.
La liaison de la tétrabénazine, de l'α-HTBZ et de la β-HTBZ aux protéines plasmatiques a été étudiée in vitro. Elle varie de 82% à 85% pour la tétrabénazine, de 60% à 68% pour l'α-HTBZ et de 59% à 63% pour le β -HTBZ.
Métabolisme
Après administration orale, la tétrabénazine est largement métabolisée par le foie. Au moins 19 métabolites ont été identifiés. L'α-HTBZ et le β-HTBZ et le HTBZ O-désalkylé, sont les principaux métabolites circulants, et ils sont ensuite métabolisés sous forme de dérivés sulfo ou de glycuro-conjugués.
L'α-HTBZ et le β-HTBZ sont formés par la carbonyl réductase qui se trouve principalement dans le foie. Ils sont O-désalkylés par les enzymes du CYP450, principalement par le CYP2D6.
L’élimination de la tétrabénazine se fait majoritairement sous forme métabolisée dans les urines. Environ 75% de la dose est excrétée dans les urines et 7 à 16% sont retrouvés dans les fèces.
Elimination
La tétrabénazine sous forme inchangée n'a pas été retrouvée dans les urines. L'excrétion urinaire d'α-HTBZ ou de β-HTBZ représente moins de 10% de la dose administrée. Les métabolites circulants, y compris les dérivés sulfo ou glycuro-conjugués des métabolites HTBZ et les produits du métabolisme oxydatif, constituent la majeure partie des métabolites retrouvés dans les urines.
L'α-HTBZ et le β-HTBZ, ont des demi-vies d’élimination comprises respectivement entre 4 et 8 heures, et entre 2 et 4 heures.
Populations spécifiques
Insuffisance hépatique
L’insuffisance hépatique réduit de façon importante le premier passage métabolique de la tétrabénazine, résultant en une exposition plus importante comparativement aux sujets sains.
Une étude pharmacocinétique chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique chronique légère à modérée, ayant reçu une dose unique de 25 mg de tétrabénazine, a montré que les concentrations plasmatiques de tétrabénazine étaient mesurables, contrairement aux sujets sains témoins.
Ceci indique une conversion plus lente du produit parent en ses métabolites. Les expositions à l'α-HTBZ et β-HTBZ étaient environ 30% supérieures chez les patients insuffisants hépatiques comparativement aux sujets sains témoins.
Les demi-vies d'élimination de la tétrabénazine et des métabolites α-HTBZ et β-HTBZ ont également été prolongées chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique.
5.3. Données de sécurité préclinique
Dans les études de toxicité à doses répétées par voie orale, la tétrabénazine est généralement bien tolérée pour toutes les espèces animales testées. La plupart des effets observés sont liés aux paramètres pharmacologiques du médicament et montrent une déplétion de la monoamine au niveau central. Leurs manifestations sont typiquement une hypoactivité, une léthargie, les yeux plissés, ou les yeux fermés. Elles durent jusqu'à plusieurs heures après l'administration et chez certaines espèces à des doses élevées interférent avec la prise alimentaire normale qui par conséquent diminue ou supprime un gain de poids corporel. Chez toutes les espèces animales testées, la sédation dose-dépendante est limitée par la dose administrée et est l'effet indésirable principal après l'administration orale de tétrabénazine.
Mutagènèse
La tétrabénazine et les métabolites α-HTBZ et β-HTBZ se sont révélés négatifs in vitro dans le test de mutation réverse bactérienne. La tétrabénazine est clastogène dans le test d'aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois en présence d’activation métabolique. Les métabolites α-HTBZ et β-HTBZ sont clastogènes dans le test d'aberrations chromosomiques sur des cellules pulmonaires de hamster chinois en présence et en l'absence d'activation métabolique. Des tests du micronoyau ont été menés in vivo chez des rats mâles et femelles et des souris mâles. La tétrabénazine est négative chez les souris et les rats mâles, mais produit une réponse équivoque chez les rats femelles.
Effets tératogènes
Concernant les épreuves de toxicité sur le développement, il n'y avait aucune preuve de la mortalité intra-utérine, de retard de croissance ou de tératogénicité chez le rat et le lapin. Dans les études périnatales et postnatales chez le rat, des décès néonataux ont été observés.
Toutefois, des soins maternels insuffisants ont été observés chez les femelles et sont liés au motif de décès de leurs petits. Les effets constatés dans cette étude sont donc imputables à des soins maternels inadéquats au niveau ou juste après la naissance plutôt qu'à un effet direct sur un paramètre du développement ou de la reproduction.
Carcinogénèse
La tétrabénazine n'a entraîné aucune augmentation du type de tumeur lorsqu'elle a été administrée pendant 26 semaines chez des souris transgéniques p53 hétérozygotes à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour. La tétrabénazine était non cancérogène lorsqu'elle était administrée pendant 94 semaines à des rats mâles à des doses allant jusqu'à 12 mg/kg/jour.
Toxicité de la reproduction et du développement
La tétrabénazine administrée par voie orale n’a pas eu d’effet sur la fertilité des rats mâles, mais induisait un retard de fertilité et un allongement de la durée des cycles chez les rats femelles.
L’administration de la tétrabénazine pendant la période d'organogénèse n’a pas mis en évidence d’effet sur le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin traités par voie orale à des doses allant jusqu'à respectivement 30 mg/kg/jour et 60 mg/kg/jour (soit respectivement 1,5 fois et 6 fois la dose maximale recommandée chez l'humain (DMRH) de 200 mg/jour exprimée en mg/m2). Une étude de toxicité pré- et post-natale conduite chez le rat par voie orale a montré un retard dans le développement des petits à partir de 5 mg/kg/jour, et une augmentation de la mortalité périnatale à partir de 15 mg/kg/jour. La dose sans effet pour la mortalité périnatale était de 5 mg/kg/jour (soit 0,2 fois la DMRH exprimée en mg/m2).
Une étude de toxicité pour le développement embryo-foetal n’a pas mis en évidence d’effet tératogène du 9-desméthyl-β-DHTBZ (métabolite de la tétrabénazine) administré par voie orale chez le rat. Dans une étude de toxicité pour le développement pré-post-natal conduite chez le rat, l’administration orale de 9-desméthyl-β-DHTBZ a induit un retard dans le développement pondéral des petits persistant après le sevrage, une augmentation de la mortalité péri- et post-natale, et des troubles neurocomportementaux (augmentation de la durée d'apprentissage) à la dose de 40 mg/kg/jour.
Amidon de maïs, lactose, talc, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E 172).
5 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
112 comprimés en flacon HDPE blanc avec fermeture de sécurité enfant.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Reboucher correctement le flacon après chaque utilisation.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
40 AVENUE GEORGE V
75008 PARIS
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 369 319 1 6 : 112 comprimés en flacon (PE)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 juillet 2005
Date de dernier renouvellement : 14 novembre 2014
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste II
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