ANSM - Mis à jour le : 28/02/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

GEMCITABINE HOSPIRA 38 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Un ml de solution à diluer pour perfusion contient 38 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate de gemcitabine).

La composition quantitative pour chaque présentation est fournie dans le tableau ci-dessous :

Présentation	Concentration	Quantité de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate)	Volume de la solution
200mg/5,3 ml	38 mg/ml	200 mg	5,3 ml
1g/26,3 ml	38 mg/ml	1 g	26,3 ml
2g/52,6 ml	38 mg/ml	2 g	52,6 ml

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore ou jaune pâle, exempte de particules visibles.

pH : 2,0 - 3,0

Osmolarité : 266 mOsm/l.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessie localement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteints d'adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.

La gemcitabine, en association avec le cisplatine, est indiquée dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement par gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ou chez ceux ayant un indice de performance de 2.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial de l'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sans récidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base de sels de platine.

La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans le cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néo-adjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dans l’utilisation d’un traitement anticancéreux.

Posologie

Cancer de la vessie

En association

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion de 30 minutes. La dose doit être administrée les Jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours en association avec du cisplatine. Le cisplatine est administré, à la dose recommandée de 70 mg/m², à J1, à la suite de la gemcitabine ou à J2 de chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de 4 semaines sera ensuite renouvelé. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d’un cycle pourra être envisagée, en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer du pancréas

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L’administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d’une semaine de repos. L’administration, lors des cycles suivants, doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d’un cycle pourra être envisagée, en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer du poumon non à petites cellules

En monothérapie

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L’administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d’une semaine de repos. Ce cycle de 4 semaines sera ensuite renouvelé. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d’un cycle pourra être envisagée, en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

En association

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m² de surface corporelle, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes les Jours 1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d’un cycle pourra être envisagée, en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. Le cisplatine a été administré à des doses comprises entre 75-100 mg/m², une fois toutes les 3 semaines.

Cancer du sein

En association

Pour l'utilisation de gemcitabine en association avec le paclitaxel, il est recommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m²) à J1 en perfusion intraveineuse d'environ 3 heures, suivie de la gemcitabine (1 250 mg/m²) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux Jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée, en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente. Les patientes devront avoir un nombre absolu de polynucléaires d'au moins 1 500 (x 10⁶/l) avant l'instauration de l’association gemcitabine - paclitaxel.

Cancer de l’ovaire

En association

La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, est de 1 000 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux Jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après la gemcitabine à J1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de 4,0 mg/ml x min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d’un cycle pourra être envisagée, en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente.

Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d’une toxicité

Modification des doses en raison d’une toxicité non-hématologique

Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être réalisés afin de détecter une toxicité non-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d’un cycle pourra être envisagée, en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. En général, en cas de toxicité non-hématologique sévère (Grade 3 ou 4), excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabine devra être réduit ou suspendu suivant l’avis du médecin. Le traitement pourra être suspendu, suivant l’avis du médecin, jusqu’à résolution de la toxicité.

Pour l’ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.

Modification des doses en raison d’une toxicité hématologique

Initiation d’un cycle

Quelle que soit l’indication, le patient doit être soumis, avant chaque administration, à une surveillance du nombre de plaquettes et de polynucléaires. Avant l’instauration d’un cycle, les patients doivent avoir un nombre absolu de polynucléaires d’au moins 1 500 (x 10⁶/l) et un nombre de plaquettes d’au moins 100 000 (x 10⁶/l).

Au cours d’un cycle

Des modifications de doses de gemcitabine au cours d’un cycle devront être adaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous :

*Le traitement non administré ne sera pas réinstauré au cours d’un cycle avant que le nombre absolu de polynucléaires n’atteigne au moins 500 (x10⁶/l) et que le nombre de plaquettes n’atteigne au moins 50 000 (x 10⁶/l).

* Le traitement non administré ne sera pas réinstauré au cours d’un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de polynucléaires aura atteint au moins 1 500 (x10⁶/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x10⁶/l).

Modification de doses de gemcitabine en association avec le carboplatine au cours d’un cycle dans le cancer de l’ovaire
Nombre absolu de polynucléaires	Nombre de plaquettes	Pourcentage de la dose
(x 106/l)	(x 106/l)	moyenne de gemcitabine (%)
> 1 500 et	≥ 100 000	100
1 000-1 500 ou	75 000-100 000	50
<1 000 ou	< 75 000	Aucune dose*

* Le traitement non administré ne sera pas réinstauré au cours d’un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de polynucléaires aura atteint au moins 1 500 (x10⁶/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x10⁶/l).

Modification des doses, dans les cycles suivants, en raison d’une toxicité hématologique, pour toutes les indications

La dose de gemcitabine doit être réduite à 75% de la dose initiale du premier cycle, dans les cas de toxicités hématologiques suivants :

· Nombre absolu de polynucléaires < 500 x 10⁶/l pendant plus de 5 jours

· Nombre absolu de polynucléaires < 100 x 10⁶/l pendant plus de 3 jours

· Neutropénie fébrile

· Plaquettes < 25 000 x 10⁶/l

· Report de cycle de plus d’une semaine en raison d’une toxicité.

Mode d’administration

La gemcitabine est bien tolérée au cours de la perfusion et peut être administrée en ambulatoire. En cas d’extravasation, la perfusion devra généralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans une autre veine. Une surveillance particulière du patient devra être effectuée après l’administration.

Pour des instructions sur la dilution de la solution, voir rubrique 6.6.

Populations particulières

Insuffisants rénaux ou hépatiques

La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essais cliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Personnes âgées

La gemcitabine a été bien tolérée chez les patients âgés de plus de 65 ans. En dehors des doses recommandées pour l’ensemble des patients, il n’existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique (< 18 ans)

La gemcitabine n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 18 ans en raison de l’absence de données suffisantes de sécurité et d’efficacité.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps de perfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.

Toxicité hématologique

La gemcitabine peut induire une myélosuppression qui se traduit par une leucopénie, une thrombopénie et une anémie.

Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaque administration, d’un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes et des polynucléaires. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée (voir rubrique 4.2). Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose et rarement l’arrêt du traitement.

Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l’arrêt du traitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme avec d'autres traitements cytotoxiques, le risque de myélosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Des effets indésirables cutanés sévères (EICS), notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), le syndrome de Lyell (la nécrolyse épidermique toxique (NET)) et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), qui peuvent menacer le pronostic vital ou entrainer le décès, ont été rapportés lorsd’association avec la gemcitabine. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes et surveillés de près pour détecter les réactions cutanées. Si des signes et des symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, la gemcitabine doit être arrêtée immédiatement.

Insuffisance hépatique et rénale

La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisants hépatiques ou insuffisants rénaux en l’absence de données d’études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubrique 4.2).

L’administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d’hépatite, d’alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l’insuffisance hépatique sous-jacente.

Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.

Radiothérapie concomitante

Radiothérapie concomitante (réalisée simultanément ou pendant un intervalle de 7 jours) : une toxicité a été rapportée (voir rubrique 4.5 pour les détails et recommandations d’utilisation).

Vaccins vivants

Le vaccin anti-amaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients traités avec la gemcitabine (voir rubrique 4.5).

Système nerveux

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible :

Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) ayant de potentielles conséquences graves ont été rapportés chez des patients recevant de la gemcitabine seule ou en association avec d’autres agents anticancéreux. Une hypertension aiguë et des crises d’épilepsie ont été rapportées chez la plupart des patients traités par la gemcitabine présentant un PRES, mais d’autres symptômes, tels que maux de tête, léthargie, confusion et cécité peuvent également survenir. Le diagnostic est confirmé par l’imagerie par résonnance magnétique (IRM). Le PRES est habituellement réversible grâce à des traitements symptomatiques appropriés. Si le PRES survient en cours de traitement, la gemcitabine doit être arrêtée définitivement et des traitements symptomatiques doivent être mis en place, incluant le contrôle de la pression artérielle et un traitement anti-épileptique.

Cardiovasculaire

En raison du risque de troubles cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayant des antécédents d’événements cardiovasculaires.

Syndrome de fuite capillaire :

Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été rapportés chez des patients recevant de la gemcitabine seule ou en association avec d’autres agents anticancéreux (voir rubrique 4.8). En général, il existe des traitements de cette affection si le diagnostic est précoce et la prise en charge appropriée, mais des cas fatals ont été rapportés. Cette affection entraîne une hyperperméabilité capillaire systémique avec fuite liquidienne et protéique allant de l’espace intravasculaire vers l’espace interstitiel. Les caractéristiques cliniques incluent œdème généralisé, prise de poids, hypoalbuminémie, hypotension sévère, insuffisance rénale aiguë et œdème pulmonaire. La gemcitabine doit être interrompue et des traitements symptomatiques doivent être mis en place si le syndrome de fuite capillaire survient en cours de traitement. Le syndrome de fuite capillaire peut survenir au cours des cycles ultérieurs et a été associé dans la littérature au syndrome de détresse respiratoire de l’adulte.

Pulmonaire

Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu’œdème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L’étiologie de ces effets n’est pas connue. Si de tels effets se développent, l’arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l’état des patients.

Rénal

Syndrome hémolytique et urémique :

Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été rarement rapportées chez des patients recevant de la gemcitabine (voir rubrique 4.8). Le SHU est une maladie susceptible de mettre la vie en danger. La gemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signes avérant l’existence d’une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu’une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine, de l'urée ou de la LDH. L’insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogenèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d’enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d’infertilité liée à la gemcitabine (voir rubrique 4.6).

Informations sur les excipients

Gemcitabine 200 mg, solution à diluer pour perfusion

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire essentiellement «sans sodium».

Gemcitabine 1 g, solution à diluer pour perfusion

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire essentiellement «sans sodium».

Gemcitabine 2 g, solution à diluer pour perfusion

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire essentiellement «sans sodium».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée (voir rubrique 5.2)

Radiothérapie

Concomitante (réalisée simultanément ou pendant un intervalle de 7 jours) - La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreux facteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquence d’administration, la dose d’irradiation, la technique de planification de la radiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études précliniques et cliniques ont montré une activité radio-sensibilisante de la gemcitabine. Dans un essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de 1 000 mg/m² de façon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pour une durée allant jusqu’à 6 semaines consécutives, une toxicité significative sous forme de mucite sévère et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, notamment œsophagite, et une pneumopathie a été observée, en particulier chez les patients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie [médiane de volume du traitement : 4 795 cm³]. Les études réalisées ultérieurement ont suggéré la faisabilité d'administrer la gemcitabine avec la radiothérapie à des doses plus faibles avec une toxicité prévisible, comme dans le cas d’une étude de phase II dans le cancer bronchique non à petites cellules, où les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont été administrées de façon concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m², quatre fois) et le cisplatine (80 mg/m², deux fois) pendant 6 semaines. Le schéma optimal pour une administration sécurisée de la gemcitabine avec la radiothérapie à doses thérapeutiques n'a pas encore été déterminé dans tous les types de tumeurs.

Non concomitante (réalisée après 7 jours d'intervalle) - L'analyse des données n'indique pas d’augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabine est administrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre que la réactivation radique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut être débutée après la résolution des effets aigus de l’irradiation ou au moins une semaine après l’irradiation.

Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (par exemple, œsophagite, colite et pneumopathie), lors de l’utilisation concomitante ou non de la gemcitabine avec la radiothérapie.

Autres

Le vaccin anti-amaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés du fait du risque de maladie systémique potentiellement fatale, et notamment chez les patients immunodéprimés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de la gemcitabine chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Sur la base des résultats d’études conduites chez l’animal et le mécanisme d’action de la gemcitabine, ce produit ne devra pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Les patientes doivent être informées de ne pas être enceintes pendant le traitement par gemcitabine et d’avertir leur médecin traitant immédiatement si cela se produit.

Allaitement

Le passage de la gemcitabine dans le lait maternel n’est pas connu et les effets indésirables sur le nourrisson ne sont pas exclus. L’allaitement doit être interrompu durant le traitement par gemcitabine.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogenèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d’enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d’infertilité liée à la gemcitabine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que la gemcitabine pouvait provoquer une somnolence légère à modérée, notamment en association avec la consommation d’alcool. Il doit être déconseillé aux patients de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines sauf si tout risque de somnolence peut être écarté.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables liés au traitement par gemcitabine les plus couramment rapportés sont des nausées, accompagnées ou non de vomissements, une élévation des taux des transaminases hépatiques (ASAT/ALAT) et des phosphatases alcalines, chez environ 60% des patients ; une protéinurie et une hématurie chez environ 50% des patients ; une dyspnée chez 10 à 40% des patients (plus forte incidence chez les patients atteints d’un cancer du poumon) ; des éruptions cutanées de nature allergique surviennent chez environ 25% des patients, et sont associées à un prurit chez 10% des patients.

La fréquence et la gravité des effets indésirables dépendent de la dose, du débit de perfusion et de l’intervalle entre les doses (voir rubrique 4.4). Les réactions indésirables dose-limitantes sont constituées par les diminutions du nombre des thrombocytes, des leucocytes et des polynucléaires (voir rubrique 4.2).

Données issues des études cliniques

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Le tableau suivant présentant les effets indésirables et leur fréquence est basée sur les données issues des études cliniques. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Système Classe Organe	Groupe de fréquence
Infections et infestations	Fréquent · Infections Fréquence indéterminée · Sepsis
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent · Leucopénie (Neutropénie Grade 3 =19,3% ; Grade 4 = 6%). La myélosuppression est généralement légère à modérée et affecte principalement le nombre de polynucléaires (voir rubrique 4.2) · Thrombopénie · Anémie Fréquent · Neutropénie fébrile Très rare · Thrombocytose · Microangiopathie thrombotique
Affections du système immunitaire	Très rare · Réaction anaphylactoïde
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent · Anorexie
Affections du système nerveux	Fréquent · Céphalées · Insomnie · Somnolence Peu Fréquent · Accident vasculaire cérébral Très rare · Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (voir rubrique 4.4)
Affections cardiaques	Peu fréquent · Arythmie, en majorité supraventriculaire · Insuffisance cardiaque Rare · Infarctus du myocarde
Affections vasculaires	Rare · Signes cliniques de vascularite périphérique et de gangrène · Hypotension Très rare · Syndrome de fuite capillaire (voir rubrique 4.4)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très fréquent · Dyspnée - généralement légère ; disparaît rapidement après l’arrêt du traitement Fréquent · Toux · Rhinite Peu fréquent · Pneumonie interstitielle (voir rubrique 4.4) · Bronchospasme – habituellement léger et transitoire mais pouvant nécessiter un traitement parentéral Rare · Œdème pulmonaire · Syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (voir rubrique 4.4) Indéterminée · Eosinophilie pulmonaire
Affections gastro-intestinales	Très fréquent · Nausées · Vomissements Fréquent · Diarrhées · Stomatite et ulcères buccaux · Constipation Très rare · Colite ischémique
Affections hépatobiliaires	Très fréquent · Elévation des transaminases hépatiques (ASAT et ALAT) et de la phosphatase alcaline Fréquent · Elévation de la bilirubine Peu fréquent · Hépatotoxicité grave, incluant insuffisance hépatique et décès Rare · Elévation des gamma-glutamyl-transférases (GGT)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent · Eruption cutanée de nature allergique souvent associée à un prurit · Alopécie Fréquent · Prurit · Sudation Rare · Réactions cutanées sévères, incluant desquamation et éruptions bulleuses · Réactions cutanées sévères, incluant desquamation et éruptions bulleuses · Ulcération · Formation de vésicules et d’ulcérations · Desquamation Très rare · Syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) · Syndrome de Stevens-Johnson Fréquence indéterminée · Pseudocellulite · Pustulose exanthématique aiguë généralisée
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquent · Douleurs dorsales · Myalgies
Affections du rein et des voies urinaires	Très fréquent · Hématurie · Protéinurie modérée Peu fréquent · Insuffisance rénale (voir rubrique 4.4) · Syndrome hémolytique et urémique (voir rubrique 4.4)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Très fréquent · Symptômes grippaux - les symptômes les plus fréquents sont : fièvre, céphalées, frissons, myalgies, asthénie et anorexie. Toux, rhinite, malaise, sueurs et difficultés à dormir ont également été rapportés. · Œdème/œdème périphérique-incluant œdème de la face. Les œdèmes sont habituellement réversibles après l’arrêt du traitement. Fréquent · Fièvre · Asthénie · Frissons Rare · Réactions - généralement légères - au niveau du site de perfusion
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Rare · Toxicité liée à la radiothérapie (voir rubrique 4.5) · Réactivation radique

En association dans le cancer du sein

La fréquence des toxicités hématologiques de grades 3 et 4, notamment de la neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. Toutefois, l’augmentation de fréquence de ces effets indésirables n’est pas associée à une augmentation de l’incidence d’événements infectieux ou hémorragiques. Fatigue et neutropénie fébrile surviennent plus fréquemment lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. La fatigue, non associée à une anémie, disparaît généralement après le premier cycle.

*Une neutropénie de Grade 4 persistant plus de 7 jours a été rapportée chez 12,6% des patients inclus dans le bras gemcitabine en association avec le paclitaxel et chez 5,0% des patients inclus dans le bras recevant du paclitaxel.

En association dans le cancer de la vessie

* Méthotrexate, Vinblastine, Doxorubicine et Cisplatine

En association dans le cancer de l’ovaire

Une neuropathie sensitive a été plus fréquemment rapportée dans le bras en association avec le carboplatine qu’avec le carboplatine en monothérapie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Il n'y a pas d'antidote connu au surdosage à la gemcitabine. Des doses allant jusqu'à 5 700 mg/m² ont fait l'objet de perfusion intraveineuse en 30 minutes toutes les 2 semaines avec une toxicité acceptable sur le plan clinique. Si on suspecte un surdosage, le patient doit faire l'objet d'un suivi comprenant les numérations globulaires appropriées et recevoir, si nécessaire, un traitement d'appoint.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques/analogues de la pyrimidine, code ATC : L01BC05

Activité cytotoxique dans des modèles de cultures cellulaires

La gemcitabine montre des effets cytotoxiques significatifs sur diverses cellules murines et tumorales humaines en culture. Son action est phase-spécifique de telle façon que la gemcitabine entraîne principalement la mort de cellules en cours de synthèse d’ADN (phase S) et, dans certaines circonstances, bloque la progression cellulaire au niveau de la limite entre la jonction des phases G1 et S. In vitro, l'action cytotoxique de la gemcitabine dépend à la fois de la concentration et du temps.

Activité antitumorale dans des modèles précliniques

Dans les modèles de tumeurs chez l'animal, l'activité antitumorale de la gemcitabine est programme-dépendante. Lorsque la gemcitabine est administrée quotidiennement, une forte mortalité avec une activité antitumorale minimale est observée parmi les animaux.

Toutefois, lorsque la gemcitabine est administrée tous les trois ou quatre jours, elle peut l’être à des doses non létales pourvues d'une activité antitumorale substantielle sur un grand nombre de tumeurs de la souris.

Mécanisme d’action

Métabolisme cellulaire et mécanisme d’action : La gemcitabine (dFdC), qui est un antimétabolite pyrimidique, est métabolisée en intracellulaire par une nucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP) actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l'inhibition de la synthèse de l'ADN par le double mécanisme d’action du dFdCDP et du dFdCTP. D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquement responsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosides triphosphates (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de cette enzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations de désoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN (auto-potentialisation).

De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi être incorporée dans l'ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite du dCTP potentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon est incapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en cours de formation. Après incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suite de cette adjonction, on assiste essentiellement à une inhibition complète de la synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après son incorporation dans l'ADN, il apparait que la gemcitabine induit le processus de mort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.

Efficacité et sécurité clinique

Cancer de la vessie

Une étude randomisée de phase III concernant 405 patients atteints de carcinome urothélial transitionnel avancé ou métastatique n’a montré aucune différence entre les deux bras de traitement, gemcitabine/cisplatine contre méthotrexate/vinblastine/adriamycine/cisplatine (MVAC), en terme de survie médiane (12,8 et 14,8 mois respectivement, p=0,547), de temps jusqu’à progression de la maladie (7,4 et 7,6 mois respectivement, p=0,842) et de taux de réponse (49,4% et 45,7% respectivement, p=0,512). Cependant, l’association de gemcitabine et cisplatine avait un meilleur profil de toxicité que MVAC.

Cancer du pancréas

Dans une étude randomisée de phase III concernant 126 patients atteints de cancer du pancréas avancé ou métastatique, la gemcitabine a montré un taux de réponse en terme de bénéfice clinique supérieur statistiquement significatif au 5-fluorouracile (23,8% et 4,8% respectivement, p=0,0022). Par ailleurs, une prolongation statistiquement significative du temps jusqu’à progression de 0,9 à 2,3 mois (log-rank p<0,0002) et un allongement statistiquement significatif de la survie médiane de 4,4 à 5,7 mois (log-rank p<0,0024) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine en comparaison aux patients traités par 5-fluorouracile.

Cancer bronchique non à petites cellules

Dans une étude randomisée de phase III concernant 522 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) inopérable, localement avancé ou métastatique, la gemcitabine en association avec le cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif au cisplatine seul (31,0% et 12,0%, respectivement, p< 0,0001). Une prolongation statistiquement significative du temps jusqu’à progression, de 3,7 à 5,6 mois (log-rank p< 0,0012) et une prolongation statistiquement significative de la survie médiane de 7,6 mois à 9,1 mois (log-rank p< 0,004) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par cisplatine.

Dans une autre étude de phase III randomisée concernant 135 patients atteints de CBNPC au stade IIIB ou IV, une association de gemcitabine et de cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif à une association de cisplatine et d’étoposide (40,6% et 21,2%, respectivement, p=0,025). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu’à progression, de 4,3 à 6,9 mois (p=0,014) a été observé chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par étoposide/cisplatine.

Dans les deux études, une tolérance similaire a été observée dans les deux bras de traitement.

Carcinome de l’ovaire

Dans une étude randomisée de phase III, 356 patientes atteintes de carcinome épithélial ovarien avancé ayant rechuté au moins 6 mois après avoir achevé un traitement à base de sels de platine ont été randomisées avec un traitement par gemcitabine et carboplatine (GCb), ou carboplatine (Cb). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu’à progression de la maladie, de 5,8 à 8,6 mois (log-rank p= 0,0038) a été observé chez les patientes traitées par GCb en comparaison aux patientes traitées par Cb. Des différences en terme de taux de réponse de 47,2% dans le bras GCb contre 30,9% dans le bras Cb (p=0,0016) et de survie médiane de 18 mois (GCb) contre 17,3 (Cb) (p=0,73) étaient en faveur du bras GCb.

Cancer du sein

Dans une étude randomisée de phase III concernant 529 patientes atteintes de cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique après chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante, la gemcitabine en association avec le paclitaxel a montré un allongement statistiquement significatif du temps jusqu’à progression de la maladie de 3,98 à 6,14 mois (log-rank p=0,0002) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel. Après 377 décès, la survie globale était de 18,6 mois contre 15,8 mois (log rank p=0,0489, HR 0,82) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel et le taux de réponse globale était de 41,4% et 26,2% respectivement (p= 0,0002).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patients dans sept études. Les 121 femmes et 232 hommes étaient âgés de 29 à 79 ans. Parmi ces patients, approximativement 45% avaient un cancer bronchique non à petites cellules et 35% ont été diagnostiqués avec un cancer du pancréas. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus pour des doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m2 qui ont été perfusées entre 0,4 et 1,2 heures.

Absorption

Le pic plasmatique (obtenu dans les 5 minutes qui suivent la fin de la perfusion) était de 3,2 à 45,5 µg/ml. Les concentrations plasmatiques de gemcitabine consécutives à une dose de 1 000 mg/m²/30 minutes sont supérieures à 5 µg/ml pendant près de 30 minutes après la fin de la perfusion et supérieures à 0,4 µg/ml pendant l’heure qui suit.

Distribution

Le volume de distribution du compartiment central était de 12,4 l/m² pour les femmes et 17,5 l/m² pour les hommes (la variabilité inter‑individuelle était de 91,9%). Le volume de distribution du compartiment périphérique était de 47,4 l/m². Le volume du compartiment périphérique ne variait pas selon le sexe. La liaison aux protéines plasmatiques était considérée comme négligeable.

Demi-vie : Elle était comprise entre 42 et 94 minutes suivant l’âge et le sexe. Pour le schéma de dose recommandé, l’élimination de la gemcitabine devra être virtuellement complète dans les 5 à 11 heures qui suivent le début de la perfusion. La gemcitabine ne s’accumule pas quand elle est administrée une fois par semaine.

Biotransformation

La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine déaminase dans le foie, les reins, le sang et les autres tissus. Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine produit des mono, di et triphosphates de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP) parmi lesquels les dFdCDP et dFdCTP sont considérés actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été détectés dans le plasma ou l'urine. Le métabolite principal, le 2'-déoxy-2', 2'-difluorouridine (dFdU) retrouvé dans le plasma et l'urine est quant à lui inactif.

Élimination

La clairance systémique est comprise entre 29,2 l/h/m² et 92,2 l/h/m² suivant le sexe et l’âge (la variabilité inter‑individuelle était de 52,2%). Chez la femme, la clairance est approximativement 25% plus faible que chez l'homme. Bien que rapide, il apparait que, chez l’homme et la femme, la clairance diminue avec l’âge. Pour la dose recommandée de 1 000 mg/m² administrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibles chez l’homme et la femme ne nécessitent pas de diminution de dose de gemcitabine. Excrétion urinaire : Moins de 10% du médicament est excrété sous forme inchangée. La Clairance rénale est de 2 à 7 l/h/m².

Pendant la semaine qui suit l'administration, 92 à 98% de la dose de gemcitabine administrée sont retrouvés, 99% dans les urines, essentiellement sous forme de dFdU et 1% s'élimine par voie fécale.

Cinétique du dFdCTP

Ce métabolite peut se retrouver dans les cellules mononucléaires circulantes et les informations qui suivent ont trait à ces cellules. Les concentrations intracellulaires augmentent en fonction de la dose de gemcitabine : des doses comprises entre 35 et 350 mg/m²/30 min donnent des concentrations à l'état d'équilibre de 0,4 à 5 µg/ml. Pour des concentrations plasmatiques de gemcitabine au-delà de 5 µg/ml, les taux de dFdCTP n’augmentent pas, ce qui suggère que la formation est saturable dans ces cellules.

Demi-vie d'élimination terminale : 0,7 à 12 heures.

Cinétique du dFdU

Pic plasmatique (3-15 minutes après la fin d'une perfusion de 1 000 mg/m² en 30 minutes) : 28 à 52 µg/ml. Concentrations les plus basses après une administration hebdomadaire : 0,07 à 1,12 µg/ml, sans accumulation apparente. Courbe triphasique des concentrations plasmatiques contre temps présentant une demi-vie moyenne de la phase terminale de : 65 heures (extrêmes : 33 et 84 heures).

Formation de dFdU : 91 à 98% du composé parent.

Volume de distribution moyen du compartiment central : 18 l/m² (extrêmes : 11 et 22 l/m²).

Volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) : 150 l/m² (extrêmes : 96 et 228 l/m²).

Distribution tissulaire : Importante.

Clairance moyenne apparente : 2,5 l/h/m² (extrêmes : 1 et 4 l/h/m²).

Elimination urinaire : Complète

Association thérapeutique gemcitabine et paclitaxel :

L’association thérapeutique ne modifiait ni la pharmacocinétique de la gemcitabine ni celle du paclitaxel.

Association thérapeutique gemcitabine et carboplatine :

Administrée en association au carboplatine, la pharmacocinétique de la gemcitabine n’était pas modifiée.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance glomérulaire comprise entre 30 et 80 ml/min) n’a pas d’effet avéré et significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Lors d'études à doses répétées allant jusqu’à 6 mois, réalisées chez la souris et le chien, l'observation principale a été la suppression programmée et dose-dépendante de l'hématopoïèse dont les effets étaient réversibles. La gemcitabine a montré des effets mutagènes dans un test de mutation in vitro et dans un test in vivo du micronucleus de la moelle osseuse.

Des études à long terme sur les animaux évaluant le potentiel carcinogénique de la gemcitabine n’ont pas été effectuées.

Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué une hypospermatogenèse réversible chez les souris mâles. Aucun effet sur la fertilité des femelles n’a été décelé.

L’évaluation des études expérimentales chez l’animal a montré une toxicité reproductive, par exemple des anomalies congénitales et d’autres effets sur le développement de l’embryon ou du fœtus, le déroulement de la gestation ou le développement péri et postnatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Eau pour préparations injectables.

Acide chlorhydrique (E507) (pour l’ajustement du pH).

Hydroxyde de sodium (E524) (pour l’ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Avant utilisation

18 mois.

Après dilution

Après dilution, la stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pour :

Solvant	Concentrations étudiées	Conditions de conservation	Durée
Chlorure de sodium à 0,9%, solution pour perfusion	0,1 mg/ml et 26 mg/ml	Entre 2°C et 8°C à l’abri de la lumière dans des poches pour perfusion non PVC (polyoléfine)	84 jours
Chlorure de sodium à 0,9%, solution pour perfusion	0,1 mg/ml et 26 mg/ml	Entre 2°C et 8°C à l’abri de la lumière dans des poches pour perfusion PVC	24 heures
Chlorure de sodium à 0,9%, solution pour perfusion	0,1 mg/ml et 26 mg/ml	25°C sous conditions normales de luminosité dans des poches pour perfusion PVC	24 heures
Glucose à 5%, solution pour perfusion	0,1 mg/ml et 26 mg/ml	25°C sous conditions normales de luminosité dans des poches pour perfusion PVC	24 heures

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d’aseptie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Présentation 200 mg/5,3 ml

Flacon de 10 ml, en verre incolore de type I, muni d’un bouchon en chlorobutyle, d’une capsule en aluminium et d’un flip-off.

Chaque flacon de 200 mg contient 5,3 ml de solution à diluer. Chaque boîte contient 1 flacon.

Présentation 1 g/26,3 ml

Flacon de 30 ml, en verre incolore de type I, muni d’un bouchon en chlorobutyle, d’une capsule en aluminium et d’un flip-off.

Chaque flacon de 1 g contient 26,3 ml de solution à diluer. Chaque boîte contient 1 flacon.

Présentation 2 g/52,6 ml

Flacon de 100 ml, en verre incolore de type I, muni d’un bouchon en chlorobutyle, d’une capsule en aluminium et d’un flip-off.

Chaque flacon de 2 g contient 52,6 ml de solution à diluer. Chaque boîte contient 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Utilisation

Les précautions de sécurité standard s’appliquant aux agents cytotoxiques doivent être suivies au cours de la préparation et de l’élimination de la solution pour perfusion. La manipulation de la solution à diluer doit se dérouler dans un isolateur, et des blouses et gants protecteurs doivent être utilisés. S’il n’existe pas d’isolateur, l’équipement doit être complété par un masque et des lunettes de protection.

En cas de contact de la préparation avec les yeux, cela peut provoquer une irritation grave. Rincer immédiatement les yeux à grande eau. Si l’irritation persiste, consulter un médecin. Si de la solution est renversée sur la peau, rincer à grande eau.

Instructions pour la dilution

Le chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), solution injectable (sans conservateur) est un solvant approuvé de la solution de gemcitabine.

1. Utiliser une technique aseptique pour toute dilution de la gemcitabine avant administration par perfusion intraveineuse.

2. Les médicaments à usage parentéral doivent être soumis avant administration à une inspection visuelle pour déterminer la présence de particule en suspension et l’apparition d'un changement de couleur. Si des particules sont observées, ne pas administrer.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 579 213 5 4 : 5,3 ml (200 mg) de solution en flacon de 10 ml (verre de type I) ; boîte de 1.

· 34009 579 214 1 5 : 26,3 ml (1 g) de solution en flacon de 30 ml (verre de type I) ; boîte de 1.

· 34009 579 215 8 3 : 52,6 ml (2 g) de solution en flacon de 100 ml (verre de type I) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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