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TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 16/11/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de chlorhydrate de tramadol équivalent à 65,88 mg de tramadol et 650 mg de paracétamol.

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg de sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé sécable.

Les comprimés pelliculés sont légèrement orangés, de forme ovale, biconvexes, avec une large barre de cassure des deux côtés. Dimensions: 20 mm x 8 mm. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable est indiqué dans le traitement symptomatique des douleurs modérées à intenses.

L'utilisation de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable doit être limitée aux patients dont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par une association de paracétamol et de tramadol (voir aussi rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Adultes et adolescents (à partir de 12 ans)

L'utilisation de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable doit être limitée aux patients dont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par une association de paracétamol et de tramadol.

La dose devra être individuellement adaptée en fonction de l'intensité de la douleur et de la sensibilité individuelle du patient. La dose antalgique efficace la plus faible doit généralement être choisie.

La dose initiale recommandée est de 1 comprimé de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg. Des doses complémentaires peuvent être administrées en fonction des besoins, sans dépasser 4 comprimés par jour (soit 300 mg de chlorhydrate de tramadol et 2 600 mg de paracétamol).

Les prises doivent être espacées d'au moins six heures.

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable ne doit en aucun cas être administré plus longtemps qu'il n'est strictement nécessaire (voir aussi rubrique 4.4.). Si la nature ou la sévérité de la maladie imposent un traitement répété ou un traitement prolongé, une surveillance attentive et régulière doit être effectuée (avec des pauses thérapeutiques si possible) pour vérifier si la poursuite du traitement est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 12 ans. Le traitement n'est donc pas recommandé dans cette population.

Patients âgés

Un ajustement posologique n'est habituellement pas nécessaire chez les patients jusqu'à 75 ans sans signe clinique d’insuffisance hépatique ou insuffisance rénale. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, l’élimination peut être retardée. Par conséquent, un allongement de l'intervalle entre les prises peut être nécessaire.

Insuffisance rénale/Dialysés

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l'élimination du tramadol est retardée. Chez ces patients, un allongement de l'intervalle entre les prises doit être soigneusement évaluée en fonction des besoins du patient.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, l'élimination du tramadol est retardée. Chez ces patients, un allongement de l'intervalle entre les prises doit être soigneusement évaluée en fonction des besoins du patient (voir rubrique 4.4). En raison de la présence de paracétamol, TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA ne doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés en entier, en buvant une quantité d'eau suffisante. Ils peuvent être divisés en deux demi-doses égales. Cependant, ils ne doivent pas être écrasés ni croqués.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Intoxication aiguë par l'alcool, les hypnotiques, les analgésiques centraux, les opioïdes ou les psychotropes.

· TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable ne doit pas être administré aux patients qui sont traités par des inhibiteurs de la mono-amine-oxydase ou qui l’ont été dans les 2 semaines précédentes (voir rubrique 4.5).

· Insuffisance hépatique sévère.

· Epilepsie non contrôlée par un traitement (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde

· Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans, ne pas dépasser la dose maximale de 4 comprimés de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable. Afin d'éviter tout risque de surdosage accidentel, les patients doivent être informés de ne pas dépasser la dose recommandée et de ne pas prendre d'autres médicaments contenant du paracétamol (y compris les médicaments disponibles sans ordonnance) ou du chlorhydrate de tramadol sans l'avis d'un médecin.

· TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable n'est pas recommandé en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min).

· TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable ne doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les risques associés à un surdosage en paracétamol sont plus élevés chez les patients présentant une atteinte hépatique alcoolique non cirrhotique. En cas d'insuffisance hépatique modérée, un allongement de l'intervalle posologique doit être soigneusement envisagé.

· TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable n'est pas recommandé en cas d'insuffisance respiratoire sévère.

· Le tramadol n'est pas adapté au traitement de substitution chez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu'il soit un agoniste des opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage des morphiniques.Des convulsions ont été rapportées chez des patients prédisposés, traités par tramadol ou traités par des médicaments diminuant le seuil épileptogène, en particulier les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, analgésiques centraux et anesthésiques locaux. Les patients épileptiques contrôlés par un traitement ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable qu'en cas de nécessité absolue. Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Le risque peut être majoré lorsque les doses de tramadol dépassent la dose maximale recommandée.

· L’administration concomitante de morphiniques agonistes-antagonistes (nalbuphine, buprénorphine, pentazocine) n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5.).

Précautions d'emploi

L'utilisation concomitante du TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA avec des médicaments sédatifs, tels que les benzodiazépines et médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels d’autres options thérapeutiques ne sont pas possibles. S'il est décidé de prescrire TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA en même temps que des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants de connaître ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychologique peuvent se développer, même aux doses thérapeutiques, notamment après une utilisation au long cours. Les doses nécessaires pour le traitement analgésique doivent être revues régulièrement (voir rubrique 4.2). Chez les patients dépendants aux opiacés et les patients ayant des antécédents de toxicomanie ou de dépendance, le traitement doit être de courte durée et sous surveillance médicale.

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un traumatisme crânien, prédisposés aux convulsions, présentant des dysfonctionnements des voies biliaires, en état de choc, ayant une altération de la conscience d'origine inconnue, des troubles au niveau des centres respiratoires ou de la fonction respiratoire ou présentant une augmentation de la pression intracrânienne.

Un surdosage en paracétamol peut engendrer une toxicité hépatique chez certains patients.

Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage des opiacés, peuvent apparaître même aux doses thérapeutiques et pour des traitements de courte durée (voir rubrique 4.8). Lorsqu'un patient ne nécessite plus de traitement avec des opioïdes, il peut être conseillé de diminuer graduellement la dose pour éviter les symptômes de sevrage.

Dans une étude, l'utilisation de tramadol au cours d'une anesthésie générale par enflurane et protoxyde d'azote a favorisé la mémoire peropératoire. Dans l'attente de données complémentaires, l'utilisation du tramadol pendant des anesthésies peu profondes doit être évitée.

Métabolisme du CYP2D6 :

Le tramadol est métabolisé par l'enzyme hépatique CYP2D6. Si un patient présente un déficit ou une absence totale de cette enzyme, un effet analgésique adéquat peut ne pas être obtenu. Des estimations indiquent que jusqu'à 7 % de la population caucasienne pourrait présenter ce déficit. Cependant, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, il existe un risque de développer des effets secondaires dus à la toxicité des opioïdes même aux doses couramment prescrites.

Les symptômes généraux dus à la toxicité des opioïdes comprennent confusion, somnolence, respiration superficielle, des petits pupilles, des nausées, des vomissements, une constipation et un manque d'appétit. Dans les cas graves, cela peut inclure des symptômes de dépression circulatoire et respiratoire, qui peuvent être une menace vitale et très rarement mortels. Les estimations de la prévalence des métaboliseurs ultra-rapides dans différentes populations sont résumées ci-dessous :

Population

Prévalence (%)

Africain / Ethiopien

29 %

Afro-américain

3,4 % à 6,5 %

Asiatique

1,2 % à 2 %

Caucasien

3,6 % à 6,5 %

Grec

6,0 %

Hongrois

1,9 %

Nord-européen

1 % à 2 %

Utilisation post-opératoire chez les enfants

Il a été rapporté dans la littérature que le tramadol administré en post-opératoire chez des enfants après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans le cadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, conduit à des événements indésirables rares mais potentiellement mortels. Des précautions extrêmes doivent être prises lorsque le tramadol est administré aux enfants pour soulager la douleur postopératoire et doivent être accompagnés d'une surveillance étroite des symptômes de toxicité des opioïdes, incluant la dépression respiratoire.

Enfants avec une fonction respiratoire compromise

Le tramadol n'est pas recommandé chez les enfants dont la fonction respiratoire pourrait être altérée, notamment en cas de troubles neuromusculaires, de troubles cardiaques ou respiratoires graves, d’infections des voies respiratoires supérieures ou des poumons, de traumatismes multiples ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs peuvent aggraver les symptômes de la toxicité des opioïdes.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Associations contre-indiquées :

+ IMAO non sélectifs: risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie, hyperhidrose, tremblements, confusion, voire coma.

+ IMAO sélectifs A: par extrapolation à partir des IMAO non sélectifs, risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie, hyperhidrose, tremblements, confusion, voire coma.

+ IMAO sélectifs B: manifestations d'excitation centrale évoquant un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie, hyperhidrose, tremblements, confusion, voire coma.

En cas de traitement récent par IMAO, respecter un délai de 2 semaines avant l'instauration d'un traitement par tramadol.

Associations déconseillées

+ Alcool : majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Carbamazépine et autres inducteurs enzymatiques: risque de diminution de l'efficacité et de la durée d'action en raison de la diminution des concentrations plasmatiques du tramadol.

+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) : diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

Associations à prendre en compte

+ Le tramadol peut induire des convulsions et augmenter le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et la noradrénaline (IRSN), antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques et autres médicaments abaissant le seuil épileptogène (tel que le bupropion, la mirtazapine, le tetrahydrocannabinol).

+ L'utilisation concomitante de tramadol et de médicaments sérotoninergiques, tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et la noradrénaline (IRSN), IMAO (voir rubrique 4.3), antidépresseurs tricycliques et mirtazapine peut entrainer une toxicité sérotoninergique. Un syndrome sérotoninergique est probable lorsque l'on observe l'une des manifestations suivantes :

o Clonus spontanés

o Clonus inductibles ou oculaires avec agitation ou diaphorèse

o Tremblements et hyperréflexie

o Hypertonie et fièvre > 38°C, et clonus inductibles ou oculaires.

L’arrêt des médicaments sérotoninergiques entraine généralement une amélioration rapide. Le traitement dépend de la nature et de la gravité des symptômes.

+ Autres dérivés morphiniques (y compris antitussifs et traitements de substitution), benzodiazépines, barbituriques: risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Autres dépresseurs du système nerveux central, tels qu'autres dérivés morphiniques (incluant les médicaments antitussifs et les traitements de substitution), barbituriques, benzodiazépines, autres anxiolytiques, hypnotiques, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques sédatifs, neuroleptiques, antihypertenseurs centraux, thalidomide, baclofène. Ces substances actives peuvent majorer la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ L'utilisation concomitante d’opioïdes avec des médicaments sédatifs, tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'un effet dépresseur additif sur le système nerveux central. La dose et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

+ Une attention particulière doit être prêtée en cas de co-administration de TRAMADOL/ PARACETAMOL KRKA et de dérivés de type warfarine car des allongements de l'INR ont été rapportés, avec des saignements importants et des ecchymoses chez certains patients.

+ D'autres médicaments connus pour inhiber le CYP3A4, tels que le kétoconazole et l'érythromycine, peuvent inhiber le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme du métabolite actif O-déméthylé. L'importance clinique de cette interaction n'a pas été étudiée.

+ Dans un nombre limité d'études, l'utilisation en pré ou post-opératoire de l'anti-émétique antagoniste des récepteurs 5HT3 (ondansétron) a nécessité l'augmentation des doses de tramadol chez les patients souffrant de douleurs post-opératoires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable étant une association fixe de substances actives à base de tramadol, ce médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse.

Données concernant le paracétamol:

Une vaste quantité de données portant sur les femmes enceintes démontrent l’absence de toute malformation ou de toute toxicité fœtale/néonatale. Les études épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfants exposés au paracétamol in utero produisent des résultats non concluants.

Données concernant le tramadol:

Le tramadol ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse car il n'existe pas de données suffisamment pertinentes pour évaluer la sécurité d'emploi chez la femme enceinte.

Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas la contractilité utérine. Chez les nouveau-nés, il peut induire des modifications de la fréquence respiratoire habituellement non cliniquement significatives. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Allaitement

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable étant une association fixe de substances actives contenant du tramadol, ce médicament ne doit pas être administré pendant l'allaitement ou bien l’allaitement doit être interrompu durant le traitement avec le tramadol.

Données concernant le paracétamol:

Le paracétamol est excrété dans le lait maternel en quantités non cliniquement significatives. A ce jour, les données publiées ne contre-indiquent pas l'allaitement chez les femmes utilisant des médicaments contenant uniquement du paracétamol.

Données concernant le tramadol:

Environ 0,1 % de la dose de tramadol administrée à la mère est sécrétée dans le lait maternel. Ainsi, dans le post-partum immédiat, pour une dose maternelle orale quotidienne jusqu’à 400 mg, le nourrisson allaité reçoit environ 3 % de la dose maternelle ajustée au poids. Par conséquent, le tramadol ne doit donc pas être utilisé au cours de l’allaitement, ou l'allaitement doit être interrompu en cas de traitement par le tramadol. L’arrêt de l’allaitement n’est généralement pas nécessaire dans le cas d’une prise unique de tramadol.

Fertilité

Les études après-commercialisation n’ont pas mis en évidence d’effet du tramadol sur la fertilité.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet du tramadol sur la fertilité. Aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée avec l’association tramadol et paracétamol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Le tramadol peut entraîner une somnolence ou une sensation de vertiges qui peuvent être exacerbées par l'alcool ou d'autres dépresseurs du système nerveux central. En cas de survenue de ces symptômes, le patient ne doit pas conduire ni utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables pouvant survenir en cours de traitement par TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable sont classés selon les groupes suivants en fonction de leur ordre de fréquence :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100)

· Rare (≥ 1/10000, < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques réalisés avec l'association paracétamol/tramadol sont des nausées, des vertiges et une somnolence, observés chez plus de 10 % des patients.

Fréquence des effets indésirables classés par système d'organe :

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence indéterminée

Troubles du métabolisme et de la nutrition

hypoglycémie

Affections psychiatriques

confusion, troubles de l'humeur (anxiété, nervosité, euphorie), troubles du sommeil

dépression, hallucinations, cauchemars,

délire, dépendance médicamenteuse

abus*

Affections du système nerveux

vertiges, somnolence

céphalées, tremblements

contractions musculaires involontaires, paresthésies, amnésie

ataxie, convulsions, syncope, troubles de la parole

Affections de l'oreille et du labyrinthe

acouphènes

Affections oculaires

myosis, mydriase, vision floue

Affections cardiaques

palpitations, tachycardie, arythmie

Affections vasculaires

hypertension, bouffées de chaleur

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

dyspnée

Affections gastro-intestinales

nausées

vomissements, constipation, sécheresse buccale, diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulences

dysphagie, méléna

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

hyperhidrose, prurit

réactions cutanées (par exemple, éruption cutanée, urticaire)

Affections du rein et des voies urinaires

albuminurie, troubles de la miction (dysurie et rétention urinaire)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

frissons, douleurs thoraciques

Paramètres biologiques

augmentation des transaminases hépatiques

* Rapportés lors de la surveillance après la mise sur le marché

Bien qu'elle n'ait pas été observée au cours des études cliniques, la survenue d’effets indésirables suivants, connus pour être liés à l'administration de tramadol ou de paracétamol, ne peut être exclue:

Tramadol

· Hypotension orthostatique, bradycardie, collapsus (tramadol).

· Les données de surveillance post-commercialisation du tramadol ont révélé de rares modifications de l'effet de la warfarine, notamment une élévation du temps de prothrombine.

· Rare: réactions allergiques avec symptômes respiratoires (par exemple dyspnée, bronchospasme, respiration sifflante, œdème de Quincke) et anaphylaxie.

· Rare: modification de l'appétit, faiblesse musculaire, dépression respiratoire.

· Des effets indésirables psychiques dont l'intensité et la nature varient d'un patient à l'autre (selon la sensibilité individuelle et la durée du traitement) peuvent survenir après l'administration de tramadol. Ils incluent des modifications de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnellement une dysphorie), des modifications de l'activité (habituellement une diminution de l'activité, occasionnellement une augmentation) et des modifications des capacités cognitives et sensorielles (par exemple, capacité décisionnelle, troubles du comportement ou de la perception).

· L'aggravation d'un asthme a été rapportée bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie.

· Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage des opiacés, peuvent survenir, tels que: agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux. D'autres symptômes ont été rarement rapportés à la suite d'un arrêt brutal du chlorhydrate de tramadol: attaques de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes, et troubles inhabituels du SNC.

Paracétamol

· Les effets indésirables du paracétamol sont rares, toutefois une hypersensibilité incluant une éruption cutanée peut survenir. Des cas de dyscrasie sanguine ont été rapportés, incluant une thrombocytopénie et une agranulocytose, mais la relation de causalité avec le paracétamol n'a pas été établie dans tous les cas.

· Plusieurs rapports suggèrent que le paracétamol pourrait entraîner une hypoprothrombinémie en cas d'administration conjointe avec des composés de type warfarine. Dans d'autres études, le temps de prothrombine est resté inchangé.

· De très rares cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable, est une association fixe de substances actives. En cas de surdosage, la symptomatologie peut inclure les signes et symptômes de toxicité du tramadol, du paracétamol ou de ces deux substances actives.

Symptômes liés au surdosage en tramadol

En principe, lors d'une intoxication par le tramadol, des symptômes analogues à ceux provoqués par d'autres analgésiques à action centrale (opioïdes) sont attendus. Il s'agit en particulier de: myosis, vomissements, collapsus cardiovasculaire, troubles de la conscience allant jusqu'au coma, convulsions et dépression respiratoire pouvant aller jusqu'à l'arrêt respiratoire.

Symptômes liés au surdosage en paracétamol

Un surdosage est particulièrement préoccupant chez les jeunes enfants. Dans les 24 premières heures, les symptômes d'un surdosage en paracétamol se manifestent par: pâleur, nausées, vomissements, anorexie et douleurs abdominales. Une atteinte hépatique peut apparaître dans les 12 à 48 heures suivant l'ingestion. Des anomalies du métabolisme glucidique et une acidose métabolique peuvent survenir. En cas d'intoxication sévère, l'insuffisance hépatique peut évoluer vers une encéphalopathie, un coma et la mort. Une insuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aiguë peut apparaître même en l'absence d'atteinte hépatique sévère. Des cas d'arythmie cardiaque et de pancréatite ont été rapportés.

Une atteinte hépatique peut survenir chez l'adulte après ingestion de 7,5 à 10 g, ou plus, de paracétamol. On considère qu'une quantité excessive de métabolites toxiques (habituellement inactivés par le glutathion lors de l'ingestion de paracétamol aux doses normales) pourrait se lier de façon irréversible au tissu hépatique.

Traitement d'urgence

· Transfert immédiat dans une unité spécialisée.

· Maintien des fonctions respiratoires et circulatoires.

· Avant l'instauration du traitement, une prise de sang doit être effectuée dès que possible après le surdosage afin de mesurer les concentrations plasmatiques du paracétamol et du tramadol, et de réaliser les tests de la fonction hépatique.

· Les tests hépatiques doivent être effectués au départ (du surdosage) et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, on observe une augmentation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT), qui se normalisent après une ou deux semaines.

· Pratiquer une vidange gastrique en faisant vomir le patient (s'il est conscient) par irritation ou par lavage gastrique.

· Le maintien des fonctions vitales, en particulier le maintien de la liberté des voies aériennes et de la fonction cardiovasculaire, doit être mis en place; la naloxone est l'antidote en cas de dépression respiratoire; les convulsions peuvent être traitées par du diazépam.

· Comme le tramadol est très faiblement éliminé du sérum par hémodialyse ou hémofiltration, le recours à ce seul traitement n'est pas adapté à une détoxification en cas d'intoxication aiguë provoquée par TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable.

Un traitement immédiat est essentiel dans la prise en charge d'un surdosage en paracétamol. Même en l'absence de symptômes précoces cliniquement significatifs, le patient doit être hospitalisé en urgence et placé sous surveillance médicale immédiate. Un lavage gastrique doit être pratiqué chez tout adulte ou adolescent ayant ingéré environ 7,5 g ou plus de paracétamol dans les 4 heures précédentes ou chez un enfant ayant ingéré une dose 150 mg/kg de paracétamol dans les 4 heures précédentes. Les concentrations plasmatiques en paracétamol doivent être mesurées plus de 4 heures après le surdosage afin d'évaluer le risque d'atteinte hépatique (en utilisant le nomogramme du surdosage en paracétamol). L'administration de méthionine par voie orale ou de N-acétylcystéine IV (NAC), qui peut avoir un effet bénéfique jusqu'à au moins 48 heures après le surdosage, peut s'avérer nécessaire. L'administration intraveineuse de N-acétylcystéine est plus efficace lorsqu'elle est débutée dans les 8 heures suivant le surdosage. Toutefois, la N-acétylcystéine doit être administrée même si la prise en charge intervient plus de 8 heures après le surdosage et elle doit être continuée pendant un cycle complet de traitement. Le traitement par la N-acétylcystéine doit être instauré immédiatement en cas de suspicion de surdosage massif. Des mesures permettant le maintien des fonctions vitales doivent être disponibles.

Quelle que soit la quantité de paracétamol rapportée avoir été ingérée, l'antidote du paracétamol, la N-acétylcystéine, doit être administré par voie orale ou intraveineuse dans les plus brefs délais, si possible dans les 8 heures suivant l'intoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Analgésiques, opioïdes en association avec des analgésiques non opioïdes, tramadol et paracétamol, code ATC : N02AJ13.Antalgique

Le tramadol est un antalgique opioïde qui agit sur le système nerveux central. Le tramadol est un agoniste pur non sélectif des récepteurs morphiniques μ, δ et κ, avec une affinité plus élevée pour les récepteurs μ. Les autres mécanismes contribuant aux effets analgésiques du produit sont l'inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de la libération de sérotonine. Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, une large gamme de doses antalgiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseur respiratoire. De même, la motilité gastro-intestinale n'est pas modifiée. Les effets sur le système cardiovasculaire sont généralement peu marqués. La puissance du tramadol serait de 1/10e à 1/6e de celle de la morphine.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d'action précis des propriétés antalgiques du paracétamol reste à établir; il pourrait impliquer des actions centrales et périphériques.

TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable est classé comme antalgique de palier II dans l'échelle de la douleur de l'OMS et doit être utilisé comme tel par le médecin prescripteur.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Le tramadol est administré sous forme racémique et les formes [-] et [+] du tramadol et de son métabolite M1 sont détectées dans la circulation sanguine. Bien que le tramadol soit absorbé rapidement après administration, son absorption est plus lente (et sa demi-vie plus longue) que celle du paracétamol.

Après administration orale unique d'un comprimé de tramadol/paracétamol (37,5 mg/325 mg), les pics de concentration plasmatique de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et de 4,2 μg/ml (paracétamol) sont respectivement atteints après 1,8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et 0,9 h (paracétamol). Les demi-vies d'élimination moyennes t1/2 sont de 5,1/4,7 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et de 2,5 h (paracétamol).

Lors des études pharmacocinétiques chez des volontaires sains après administration orale unique et répétée de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg aucune modification significative des paramètres cinétiques de chaque substance active n'a été observée par rapport aux paramètres de chacune des substances actives utilisées seules.

Absorption

Le tramadol racémique est absorbé rapidement et presque entièrement après administration par voie orale. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique de 100 mg est d'environ 75 %. Après administration répétée, la biodisponibilité augmente et atteint environ 90 %.

Après une administration de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg l'absorption orale du paracétamol est rapide et presque complète et intervient principalement dans l'intestin grêle. Les pics de concentration plasmatique du paracétamol sont atteints en 1 heure et ne sont pas modifiés par l'administration concomitante de tramadol.

L'administration orale de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg en association avec des aliments n'a pas d'effet significatif sur le pic des concentrations plasmatiques ou sur le taux d'absorption du tramadol ou du paracétamol; ce médicament peut donc être pris indépendamment des repas.

Distribution

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd,β=203 ± 40 l). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.

Le paracétamol semble se distribuer largement dans les principaux tissus du corps humain à l'exception des graisses. Son volume apparent de distribution est d'environ 0,9 l/kg. Une fraction relativement limitée (environ 20 %) de paracétamol se lie aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

Le tramadol est métabolisé de façon importante après administration par voie orale. Environ 30 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme inchangée alors que 60 % de la dose est excrétée sous forme de métabolites.

Le tramadol est métabolisé par O-déméthylation (catalysée par l'enzyme CYP2D6) en métabolite M1, et par N-déméthylation (catalysée par l'enzyme CYP3A) en métabolite M2. Le métabolite M1 est ensuite métabolisé par N-déméthylation et conjugaison avec l'acide glucuronique. La demi-vie plasmatique d'élimination du métabolite M1 est de 7 heures. Le métabolite M1 possède des propriétés antalgiques et est plus puissant que la molécule mère. Les concentrations plasmatiques du métabolite M1 sont plusieurs fois inférieures à celles du tramadol et sa contribution à l'effet clinique n'est probablement pas modifiée lors d'administrations répétées.

Le paracétamol est principalement métabolisé au niveau du foie selon 2 voies hépatiques majeures: la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie peut être rapidement saturée aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une faible proportion (moins de 4 %) est transformée par le cytochrome P 450 en un métabolite actif (la N-acétyl benzoquinone imine) qui, dans des conditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, en cas d'intoxication massive, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.

Élimination

Le tramadol et ses métabolites sont principalement éliminés par les reins.

La demi-vie du paracétamol est d'environ 2 à 3 heures chez les adultes. Elle est plus courte chez les enfants et un peu plus longue chez les nouveau-nés et les patients cirrhotiques. Le paracétamol est principalement éliminé par formation dose-dépendante de dérivés glucuro- et sulfo-conjugués. Moins de 9 % du paracétamol est excrété sous forme inchangée dans les urines. En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie des deux substances est allongée.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Aucune étude préclinique n'a été réalisée sur l'association fixe (tramadol et paracétamol) pour en évaluer la carcinogenèse, la mutagenèse ou l'effet sur la fertilité.

Aucun effet tératogène imputable au médicament n'a été observé dans la progéniture de rats traités par voie orale par l'association tramadol/paracétamol.

L'association tramadol/paracétamol s'est avérée embryotoxique et fœtotoxique chez le rat à dose materno-toxique (50/434 mg/kg tramadol/paracétamol), soit 8,3 fois la dose thérapeutique maximale chez l'homme. Aucun effet tératogène n'a été observé à cette dose. La toxicité embryonnaire et fœtale s'est traduite par une diminution du poids des fœtus et par une augmentation des côtes surnuméraires. Des posologies plus faibles, entraînant une materno-toxicité moins sévère (10/87 et 25/217 mg/kg tramadol/paracétamol) n'ont pas entraîné de toxicité embryonnaire ou fœtale.

Les résultats des tests classiques de mutagénicité n'ont pas révélé de risque génotoxique potentiel du tramadol chez l'homme.

Les résultats des tests de carcinogénicité ne suggèrent pas de risque potentiel du tramadol chez l'homme.

Les études réalisées chez l'animal avec le tramadol révèlent, à doses très élevées, un effet sur l'organogenèse, l'ossification et la mortalité néonatale, associé à une maternotoxicité. La fertilité, les capacités de reproduction et le développement de la progéniture n'ont pas été modifiés. Le tramadol traverse la barrière placentaire. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé avec le tramadol administré par voie orale jusqu'à des doses de 50 mg/kg chez le rat mâle et de 75 mg/kg chez le rat femelle.

Des études poussées n'ont pas mis en évidence de risque génotoxique significatif du paracétamol à doses thérapeutiques (c'est-à-dire, non toxiques).

Chez le rat et la souris, des études à long terme n'ont pas mis en évidence d'effet cancérigène significatif aux doses non hépatotoxiques du paracétamol.

Aucune étude conventionnelle s’appuyant sur les normes actuellement admises pour évaluer la toxicité du paracétamol pour la reproduction et le développement n’est disponible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau:

Amidon de maïs prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), cellulose microcristalline (E460), stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage:

Hypromellose (E464), macrogol 400, polysorbate 80, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172)

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Plaquette (PVC/PVDC blanc, Aluminium) : 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 et 100 comprimés pelliculés (plaquettes de 10 comprimés pelliculés), dans une boîte.

Plaquette avec sécurité-enfant (PVC/PVDC blanc, Papier/Aluminium) : 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 et 100 comprimés pelliculés (plaquettes de 10 comprimés pelliculés), dans une boîte.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVÉNIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 267 199 7 5 : 10 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC blanc, Aluminium).

· 34009 267 200 5 6 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc, Aluminium).

· 34009 267 202 8 5 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc, Aluminium).

· 34009 267 203 4 6 : 40 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc, Aluminium).

· 34009 267 204 0 7 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc, Aluminium).

· 34009 267 205 7 5 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc, Aluminium).

· 34009 267 206 3 6 : 70 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc, Aluminium).

· 34009 267 208 6 5 : 80 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc, Aluminium).

· 34009 267 209 2 6 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc, Aluminium).

· 34009 267 210 0 8 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc, Aluminium).

· 34009 300 842 1 2 : plaquette(s) avec sécurité-enfant (PVC/PVDC blanc, Papier/Aluminium) de 10 comprimé(s).

· 34009 300 842 2 9 : plaquette(s) avec sécurité-enfant (PVC/PVDC blanc, Papier/Aluminium) de 20 comprimé(s).

· 34009 300 842 3 6 : plaquette(s) avec sécurité-enfant (PVC/PVDC blanc, Papier/Aluminium) de 30 comprimé(s).

· 34009 300 842 4 3 : plaquette(s) avec sécurité-enfant (PVC/PVDC blanc, Papier/Aluminium) de 40 comprimé(s).

· 34009 300 842 5 0 : plaquette(s) avec sécurité-enfant (PVC/PVDC blanc, Papier/Aluminium) de 50 comprimé(s).

· 34009 300 842 6 7 : plaquette(s) avec sécurité-enfant (PVC/PVDC blanc, Papier/Aluminium) de 60 comprimé(s).

· 34009 300 842 8 1 : plaquette(s) avec sécurité-enfant (PVC/PVDC blanc, Papier/Aluminium) de 70 comprimé(s).

· 34009 300 842 9 8 : plaquette(s) avec sécurité-enfant (PVC/PVDC blanc, Papier/Aluminium) de 80 comprimé(s).

· 34009 300 843 0 4 : plaquette(s) avec sécurité-enfant (PVC/PVDC blanc, Papier/Aluminium) de 90 comprimé(s).

· 34009 300 843 1 1 : plaquette(s) avec sécurité-enfant (PVC/PVDC blanc, Papier/Aluminium) de 100 comprimé(s).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription limitée à 12 semaines.


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