ANSM - Mis à jour le : 19/07/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LINEZOLIDE HIKMA 2 mg/mL, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 ml de solution pour perfusion contient 2 mg de linézolide.

Chaque poche de perfusion de 300 ml contient 600 mg de linézolide.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque poche de perfusion de 300 ml contient également 13,7 g de glucose et 114 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution pour perfusion.

Solution isotonique, limpide, incolore à jaune.

pH : 4,6 – 5,0

Osmolalité : 270 – 330 mOsmol/kg

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Pneumonie nosocomiale

· Pneumonie communautaire acquise

LINEZOLIDE HIKMA est indiqué chez l'adulte pour le traitement de la pneumonie communautaire et de la pneumonie nosocomiale lorsqu'elle est connue ou suspectée pour être causée par des bactéries Gram positives sensibles. Pour déterminer si LINEZOLIDE HIKMA est un traitement approprié, les résultats des tests microbiologiques ou les informations sur la prévalence de la résistance aux agents antibactériens des bactéries Gram positives doivent être pris en considération. (voir section 5.1 pour les organismes appropriés).

Le linézolide n'est pas actif contre les infections causées par des agents pathogènes à Gram négatif. Un traitement spécifique contre les organismes à Gram négatif doit être initié en même temps si un agent pathogène à Gram négatif est documenté ou suspecté.

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous (voir rubrique 4.4)

LINEZOLIDE HIKMA est indiqué chez les adultes pour le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous uniquement lorsque les tests microbiologiques ont établi que l'infection est connue pour être causée par des bactéries Gram positives sensibles.

Le linézolide n'est pas actif contre les infections causées par des agents pathogènes à Gram négatif. Le linézolide ne doit être utilisé chez les patients présentant des infections compliquées de la peau et des tissus mous avec une co-infection connue ou possible par des organismes à Gram négatif que s'il n'existe aucune autre option thérapeutique disponible (voir rubrique 4.4). Dans ces circonstances, un traitement contre les germes à Gram négatif doit être initié de manière concomitante.

Le linézolide ne doit être initié qu'en milieu hospitalier et après consultation d'un spécialiste compétent tel qu'un microbiologiste ou un infectiologue.

Il convient de tenir compte des directives officielles sur l'utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La solution pour perfusion de LINEZOLIDE HIKMA peut être utilisée comme traitement initial. Les patients qui commencent le traitement avec la formulation parentérale peuvent passer à l'une ou l'autre des présentations orales lorsque cela est cliniquement indiqué. Dans de telles circonstances, aucun ajustement posologique n'est nécessaire car le linézolide a une biodisponibilité orale d'environ 100 %.

Posologie et durée de traitement recommandées pour l'adulte :

La durée du traitement dépend de l'agent pathogène, du site de l'infection et de sa gravité, ainsi que de la réponse clinique du patient.

Les recommandations suivantes concernant la durée du traitement reflètent celles utilisées dans les essais cliniques. Des schémas thérapeutiques plus courts peuvent convenir à certains types d'infection, mais n'ont pas été évalués dans des essais cliniques.

La durée maximale du traitement est de 28 jours. La sécurité et l'efficacité du linézolide lorsqu'il est administré pendant des périodes supérieures à 28 jours n'ont pas été établies (voir rubrique 4.4).

Aucune augmentation de la posologie recommandée ou de la durée du traitement n'est nécessaire pour les infections associées à une bactériémie concomitante.

La dose recommandée pour la solution pour perfusion est la suivante :

Infections	Posologie	Durée du traitement
Pneumonies nosocomiales	600 mg deux fois par jour	10 à 14 jours consécutifs
Pneumonie communautaire acquise
Infections compliquées de la peau et des tissus mous

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du linézolide chez les enfants (âgés de < 18 ans) n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation de posologie ne peut être faite.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est requis.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est requis (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale sévère (c'est-à-dire CL_CR < 30 ml/min)

Aucun ajustement posologique n'est requis. En raison de la signification clinique inconnue d'une exposition plus élevée (jusqu'à 10 fois) aux deux principaux métabolites du linézolide chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, le linézolide doit être utilisé avec une prudence particulière chez ces patients et uniquement lorsque le bénéfice attendu est considéré comme supérieur au risque théorique.

Comme environ 30 % d'une dose de linézolide est éliminée au cours des 3 heures d'hémodialyse, le linézolide doit être administré après la dialyse chez les patients recevant un tel traitement. Les principaux métabolites du linézolide sont éliminés dans une certaine mesure par hémodialyse, mais les concentrations de ces métabolites sont encore très nettement supérieures après dialyse à celles observées chez les patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée.

Par conséquent, le linézolide doit être utilisé avec une prudence particulière chez les insuffisants rénaux sévères sous dialyse et uniquement lorsque le bénéfice attendu est considéré comme supérieur au risque théorique.

À ce jour, il n'existe aucune expérience d'administration de linézolide chez des patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ou sous traitements alternatifs de l'insuffisance rénale (autres que l'hémodialyse).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Cependant, les données cliniques sont limitées et il est recommandé d'utiliser le linézolide chez ces patients uniquement lorsque le bénéfice attendu est considéré comme supérieur au risque théorique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mode d'administration

La dose recommandée de linézolide doit être administrée par voie intraveineuse deux fois par jour.

Voie d'administration : Voie intraveineuse.

La solution pour perfusion doit être administrée sur une période de 30 à 120 minutes.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité au linézolide ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Le linézolide ne doit pas être utilisé chez les patients prenant un médicament qui inhibe les monoamine oxydases A ou B (par exemple phénelzine, isocarboxazide, sélégiline, moclobémide) ou dans les deux semaines suivant la prise d'un tel médicament.

À moins que des installations ne soient disponibles pour une observation et une surveillance étroites de la pression artérielle, le linézolide ne doit pas être administré aux patients présentant les conditionscliniques sous-jacentes suivantes ou prenant les types de médicaments concomitants suivants :

· Patients souffrant d'hypertension non contrôlée, de phéochromocytome, de carcinoïde, de thyrotoxicose, de dépression bipolaire, de trouble schizo-affectif, d'états confusionnels aigus.

· Patients prenant l'un des médicaments suivants : inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (voir rubrique 4.4), antidépresseurs tricycliques, agonistes des récepteurs 5-HT1 de la sérotonine (triptans), agents sympathomimétiques à action directe et indirecte (dont les bronchodilatateurs adrénergiques, la pseudoéphédrine et la phénylpropanolamine), agents vasopresseurs (par exemple épinéphrine, noradrénaline), agents dopaminergiques (par exemple dopamine, dobutamine), péthidine ou buspirone.

Les données obtenues chez l’animal indiquent que le linézolide et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel et, par conséquent, l'allaitement doit être interrompu avant et pendant l'administration (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Myélosuppression

Une myélosuppression (incluant anémie, leucopénie, pancytopénie et thrombocytopénie) a été rapportée chez des patients recevant du linézolide. Dans les cas où le résultat est connu, lorsque le linézolide a été arrêté, les paramètres hématologiques affectés ont augmenté jusqu'aux niveaux de prétraitement. Le risque de ces effets semble lié à la durée du traitement. Les patients âgés traités par le linézolide peuvent être plus à risque de présenter des dyscrasies sanguines que les patients plus jeunes. La thrombocytopénie peut survenir plus fréquemment chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, dialysés ou non. Par conséquent, une surveillance étroite de la formule sanguine est recommandée chez les patients qui : ont une anémie préexistante, une granulocytopénie ou une thrombocytopénie ; recevez des médicaments concomitants qui peuvent diminuer les taux d'hémoglobine, diminuer la numération globulaire ou affecter négativement la numération ou la fonction plaquettaire ; avez une insuffisance rénale sévère ; recevoir plus de 10 à 14 jours de thérapie. Le linézolide ne doit être administré à ces patients que lorsqu'une surveillance étroite des taux d'hémoglobine, des numérations globulaires et des numérations plaquettaires est possible.

Si une myélosuppression significative survient pendant le traitement par le linézolide, le traitement doit être arrêté à moins qu'il ne soit jugé absolument nécessaire de poursuivre le traitement, auquel cas une surveillance intensive de la formule sanguine et des stratégies de prise en charge appropriées doivent être mises en place.

De plus, il est recommandé de surveiller chaque semaine une numération globulaire complète (y compris les taux d'hémoglobine, les plaquettes et la numération leucocytaire totale et différenciée) chez les patients qui reçoivent du linézolide, quelle que soit la numération sanguine initiale.

Dans les études d'utilisation compassionnelle, une incidence plus élevée d'anémie grave a été rapportée chez les patients recevant du linézolide pendant plus de la durée maximale recommandée de 28 jours. Ces patients ont plus souvent nécessité une transfusion sanguine. Des cas d'anémie nécessitant une transfusion sanguine ont également été signalés après la commercialisation, avec davantage de cas survenus chez des patients ayant reçu un traitement par linézolide pendant plus de 28 jours.

Des cas d'anémie sidéroblastique ont été rapportés après commercialisation. Lorsque l'heure d'apparition était connue, la plupart des patients avaient reçu un traitement au linézolide pendant plus de 28 jours. La plupart des patients se sont complètement ou partiellement rétablis après l'arrêt du linézolide avec ou sans traitement de leur anémie.

Déséquilibre de la mortalité dans un essai clinique chez des patients atteints d'infections du sang à Gram positif liées à un cathéter

Une surmortalité a été observée chez les patients traités par le linézolide, par rapport à la vancomycine/dicloxacilline/oxacilline, dans une étude en ouvert chez des patients gravement malades avec des infections liées aux cathéters intravasculaires [78/363 (21,5 %) vs 58/363 (16,0 %)]. Le principal facteur influençant le taux de mortalité était le statut d'infection à Gram positif au départ. Les taux de mortalité étaient similaires chez les patients atteints d'infections causées uniquement par des organismes Gram positifs (odds ratio 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,58-1,59) mais étaient significativement plus élevés (p = 0,0162) dans le bras linézolide chez les patients avec tout autre agent pathogène ou aucun agent pathogène au départ (odds ratio 2,48 ; intervalle de confiance à 95 % : 1,38-4,46). Le plus grand déséquilibre s'est produit pendant le traitement et dans les 7 jours suivant l'arrêt du médicament à l'étude. Un plus grand nombre de patients du bras linézolide ont contracté des agents pathogènes à Gram négatif au cours de l'étude et sont décédés d'une infection causée par des agents pathogènes à Gram négatif et des infections polymicrobiennes. Par conséquent, dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous, le linézolide ne doit être utilisé chez les patients présentant une co-infection connue ou possible par des organismes à Gram négatif que s'il n'existe aucune autre option thérapeutique disponible (voir rubrique 4.1). Dans ces circonstances, un traitement contre les germes à Gram négatif doit être initié de manière concomitante.

Diarrhée et colite associées aux antibiotiques

La diarrhée associée aux antibiotiques et la colite associée aux antibiotiques, y compris la colite pseudomembraneuse et la diarrhée associée à Clostridioides difficile, ont été signalées en association avec l'utilisation de presque tous les antibiotiques, y compris le linézolide, et leur gravité peut varier d'une diarrhée légère à une colite mortelle.

Par conséquent, il est important d'envisager ce diagnostic chez les patients qui développent une diarrhée grave pendant ou après l'utilisation du linézolide. Si une diarrhée associée aux antibiotiques ou une colite associée aux antibiotiques est suspectée ou confirmée, le traitement en cours avec des agents antibactériens, y compris le linézolide, doit être interrompu et des mesures thérapeutiques adéquates doivent être instaurées immédiatement. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.

Acidose lactique

Une acidose lactique a été rapportée avec l'utilisation du linézolide. Les patients qui développent des signes et des symptômes d'acidose métabolique, y compris des nausées ou des vomissements récurrents, des douleurs abdominales, un faible taux de bicarbonate ou une hyperventilation pendant qu'ils reçoivent du linézolide, doivent recevoir des soins médicaux immédiats. En cas d'acidose lactique, les avantages d'une utilisation continue du linézolide doivent être mis en balance avec les risques potentiels.

Dysfonctionnement mitochondrial

Le linézolide inhibe la synthèse des protéines mitochondriales. Des événements indésirables, tels que l'acidose lactique, l'anémie et la neuropathie (optique et périphérique), peuvent survenir à la suite de cette inhibition ; ces événements sont plus fréquents lorsque le médicament est utilisé pendant plus de 28 jours.

Syndrome sérotoninergique

Des cas spontanés de syndrome sérotoninergique associé à la co-administration de linézolide et d'agents sérotoninergiques, y compris des antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des opioïdes ont été rapportés (voir rubrique 4.5).

La co-administration de linézolide et d'agents sérotoninergiques est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3) sauf lorsque l'administration concomitante de linézolide et d'agents sérotoninergiques est essentielle. Dans ces cas, les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler les signes et symptômes du syndrome sérotoninergique tels que dysfonctionnement cognitif, hyperpyrexie, hyperréflexie et incoordination. Si des signes ou des symptômes apparaissent, les médecins doivent envisager d'arrêter l'un ou les deux agents ; si l'agent sérotoninergique concomitant est arrêté, des symptômes de sevrage peuvent survenir.

Neuropathie périphérique et optique

Une neuropathie périphérique, ainsi qu'une neuropathie optique et une névrite optique évoluant parfois vers une perte de vision, ont été rapportées chez des patients traités par le linézolide ; ces rapports concernaient principalement des patients traités pendant une durée supérieure à la durée maximale recommandée de 28 jours.

Tous les patients doivent être informés de signaler les symptômes de déficience visuelle, tels que des modifications de l'acuité visuelle, des modifications de la vision des couleurs, une vision floue ou une anomalie du champ visuel. Dans de tels cas, une évaluation rapide est recommandée avec référence à un ophtalmologiste si nécessaire. Si des patients prennent LINEZOLIDE HIKMA pendant plus longtemps que les 28 jours recommandés, leur fonction visuelle doit être surveillée régulièrement.

En cas de neuropathie périphérique ou optique, l'utilisation continue de LINEZOLIDE HIKMA doit être évaluée par rapport aux risques potentiels.

Il peut y avoir un risque accru de neuropathies lorsque le linézolide est utilisé chez les patients qui prennent actuellement ou qui ont récemment pris des médicaments antimycobactériens pour le traitement de la tuberculose.

Convulsions

Des convulsions ont été signalées chez des patients traités par le linézolide. Dans la plupart de ces cas, des antécédents de convulsions ou des facteurs de risque de convulsions ont été signalés. Les patients doivent être avisés d'informer leur médecin s'ils ont des antécédents de convulsions.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Le linézolide est un inhibiteur réversible et non sélectif de la monoamine oxydase (IMAO) ; cependant, aux doses utilisées pour la thérapie antibactérienne, il n'exerce pas d'effet antidépresseur. Il existe très peu de données provenant d'études sur les interactions médicamenteuses et sur la sécurité du linézolide lorsqu'il est administré à des patients présentant des affections sous-jacentes et/ou prenant des médicaments concomitants susceptibles de les exposer à un risque d'inhibition de la MAO. Par conséquent, l'utilisation du linézolide n'est pas recommandée dans ces circonstances à moins qu'une surveillance et une surveillance étroites du receveur ne soient possibles (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Utilisation avec des aliments riches en tyramine

Les patients doivent être déconseillés de consommer de grandes quantités d'aliments riches en tyramine (voir rubrique 4.5).

Surinfection

Les effets du traitement par le linézolide sur la flore normale n'ont pas été évalués dans les essais cliniques.

L'utilisation d'antibiotiques peut occasionnellement entraîner une prolifération d'organismes non sensibles. Par exemple, environ 3 % des patients recevant les doses recommandées de linézolide ont présenté une candidose liée au médicament au cours des essais cliniques. En cas de surinfection pendant le traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Populations particulières

Le linézolide doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et uniquement lorsque le bénéfice attendu est considéré comme supérieur au risque théorique (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Il est recommandé d'administrer le linézolide aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère uniquement lorsque le bénéfice perçu l'emporte sur le risque théorique (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Altération de la fertilité

Le linézolide a diminué de manière réversible la fertilité et induit une morphologie anormale des spermatozoïdes chez les rats mâles adultes à des niveaux d'exposition approximativement égaux à ceux attendus chez l'homme ; les effets possibles du linézolide sur le système reproducteur humain masculin ne sont pas connus (voir rubrique 5.3).

Essais cliniques

La sécurité et l'efficacité du linézolide lorsqu'il est administré pendant des périodes supérieures à 28 jours n'ont pas été établies.

Les essais cliniques contrôlés n'ont pas inclus de patients présentant des lésions du pied diabétique, des décubitus ou des lésions ischémiques, des brûlures graves ou une gangrène. Par conséquent, l'expérience de l'utilisation du linézolide dans le traitement de ces affections est limitée.

Excipients

Ce médicament contient 45,7 mg/ml (soit 13,7 g/300 ml) de glucose. Ceci est à prendre en compte chez les patients atteints de diabète sucré.

Ce médicament contient 114 mg de sodium pour 300 ml de produit, ce qui équivaut à 5,7 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Le linézolide est un inhibiteur réversible et non sélectif de la monoamine oxydase (IMAO). Il existe très peu de données provenant d'études sur les interactions médicamenteuses et sur l'innocuité du linézolide lorsqu'il est administré à des patients prenant des médicaments concomitants susceptibles de les exposer à un risque d'inhibition de la MAO. Par conséquent, l'utilisation du linézolide n'est pas recommandée dans ces circonstances à moins qu'une surveillance et une surveillance étroites du receveur ne soient possibles (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Interactions potentielles produisant une élévation de la pression artérielle

Chez des volontaires sains normotendus, le linézolide a renforcé les augmentations de la pression artérielle causées par la pseudoéphédrine et le chlorhydrate de phénylpropanolamine. L'administration concomitante de linézolide avec de la pseudoéphédrine ou de la phénylpropanolamine a entraîné des augmentations moyennes de la pression artérielle systolique de l'ordre de 30 à 40 mmHg, contre des augmentations de 11 à 15 mmHg avec le linézolide seul, de 14 à 18 mmHg avec soit de la pseudoéphédrine soit de la phénylpropanolamine seule et 8 - 11 mmHg avec placebo. Des études similaires chez des sujets hypertendus n'ont pas été menées. Il est recommandé que les doses de médicaments à action vasopressive, y compris les agents dopaminergiques, soient soigneusement titrées pour obtenir la réponse souhaitée lorsqu'elles sont co-administrées avec le linézolide.

Interactions sérotoninergiques potentielles

L'interaction médicamenteuse potentielle avec le dextrométhorphane a été étudiée chez des volontaires sains. Les sujets ont reçu du dextrométhorphane (deux doses de 20 mg administrées à 4 heures d'intervalle) avec ou sans linézolide. Aucun effet de syndrome sérotoninergique (confusion, délire, agitation, tremblements, rougeurs, diaphorèse et hyperpyrexie) n'a été observé chez des sujets normaux recevant du linézolide et du dextrométhorphane.

Expérience post-commercialisation : il y a eu un rapport d'un patient présentant des effets de type syndrome sérotoninergique lors de la prise de linézolide et de dextrométhorphane, qui se sont résolus à l'arrêt des deux médicaments.

Le linezolide doit être utilisé avec prudence lorsqu’il est administré de manière concomitante avec la buprénorphine car le risque de syndrome sérotoninergique, qui est une maladie potentiellement mortelle, est accru (voir rubrique 4.4).

Lors de l'utilisation clinique du linézolide avec des agents sérotoninergiques, y compris des antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des opioïdes, des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés. Par conséquent, bien que la co-administration soit contre-indiquée (voir rubrique 4.3), la prise en charge des patients pour lesquels un traitement par le linézolide et les agents sérotoninergiques est essentiel est décrite à la rubrique 4.4.

Utilisation avec des aliments riches en tyramine

Aucune réponse pressive significative n'a été observée chez les sujets recevant à la fois du linézolide et moins de 100 mg de tyramine. Cela suggère qu'il est seulement nécessaire d'éviter d'ingérer des quantités excessives d'aliments et de boissons à forte teneur en tyramine (par exemple, fromages affinés, extraits de levure, boissons alcoolisées non distillées et produits à base de soja fermenté tels que la sauce soja).

Médicaments métabolisés par le cytochrome P450

Le linézolide n'est pas métabolisé de manière détectable par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP) et n'inhibe aucune des isoformes humaines cliniquement significatives du CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). De même, le linézolide n'induit pas les isoenzymes P450 chez le rat. Par conséquent, aucune interaction médicamenteuse induite par le CYP450 n'est attendue avec le linézolide.

Rifampicine

L'effet de la rifampicine sur la pharmacocinétique du linézolide a été étudié chez seize hommes volontaires adultes sains ayant reçu du linézolide 600 mg deux fois par jour pendant 2,5 jours avec et sans rifampicine 600 mg une fois par jour pendant 8 jours. La rifampicine a diminué la C_max et l'ASC du linézolide en moyenne de 21 % [IC à 90 %, 15, 27] et en moyenne de 32 % [IC à 90 %, 27, 37], respectivement. Le mécanisme de cette interaction et sa signification clinique sont inconnus.

Warfarine

Lorsque la warfarine a été ajoutée au traitement par le linézolide à l'état d'équilibre, il y a eu une réduction de 10 % de l'INR maximal moyen lors de la co-administration avec une réduction de 5 % de l'ASC INR. Il n'y a pas suffisamment de données provenant de patients ayant reçu de la warfarine et du linézolide pour évaluer la signification clinique, le cas échéant, de ces résultats.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données sur l'utilisation du linézolide chez la femme enceinte sont limitées. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il existe un risque potentiel pour l'homme.

Le linézolide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue, c'est-à-dire uniquement si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque théorique.

Allaitement

Les données animales suggèrent que le linézolide et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel et, par conséquent, l'allaitement doit être interrompu avant et pendant l'administration.

Fertilité

Dans les études animales, le linézolide a entraîné une réduction de la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les patients doivent être avertis du risque d'étourdissements ou de symptômes de déficience visuelle (tels que décrits dans les rubriques 4.4 et 4.8) pendant le traitement par le linézolide et doivent être avertis de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines si l'un de ces symptômes apparaît.

4.8. Effets indésirables  

Le tableau ci-dessous présente une liste des effets indésirables du médicament avec fréquence basée sur les données toutes causes confondues des études cliniques qui ont recruté plus de 6 000 patients adultes qui ont reçu les doses recommandées de linézolide pendant 28 jours maximum.

Les plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée (8,9 %), les nausées (6,9 %), les vomissements (4,3 %) et les maux de tête (4,2 %).

Les événements indésirables liés au médicament les plus fréquemment rapportés et ayant conduit à l'arrêt du traitement étaient les maux de tête, la diarrhée, les nausées et les vomissements. Environ 3 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable lié au médicament.

Les effets indésirables supplémentaires rapportés depuis la commercialisation sont inclus dans le tableau avec la catégorie de fréquence « Inconnu », car la fréquence réelle ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par le linézolide avec les fréquences suivantes : Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

* voir rubrique 4.4

** voir rubriques 4.3 et 4.5

# fréquence d’effets secondaires estimée à l'aide de la « Règle de 3 »

† Voir ci-dessous

Les effets indésirables suivants du linézolide ont été considérés comme graves dans de rares cas : douleurs abdominales localisées, accidents ischémiques transitoires et hypertension.

†Dans les essais cliniques contrôlés où le linézolide a été administré jusqu'à 28 jours, 2,0 % des patients ont signalé une anémie. Dans un programme d'utilisation compassionnelle de patients atteints d'infections potentiellement mortelles et de comorbidités sous-jacentes, le pourcentage de patients ayant développé une anémie après avoir reçu du linézolide pendant ≤ 28 jours était de 2,5 % (33/1326) contre 12,3 % (53/430) lorsqu'il est traité pendant > 28 jours. La proportion de cas ayant signalé une anémie grave liée au médicament et nécessitant une transfusion sanguine était de 9 % (3/33) chez les patients traités pendant ≤ 28 jours et de 15 % (8/53) chez ceux traités pendant > 28 jours.

Population pédiatrique

Les données de sécurité issues d'études cliniques basées sur plus de 500 patients pédiatriques (de la naissance à 17 ans) n'indiquent pas que le profil de sécurité du linézolide pour les patients pédiatriques diffère de celui des patients adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage  

Il n’existe pas d’antidote spécifique.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Cependant, les informations ci-dessous peuvent s'avérer utiles :

Un traitement symptomatique assurant une diurèse correcte est recommandé. Environ 30 % de la dose de linézolide est éliminée après 3 heures d'hémodialyse, mais les données sur l’élimination par dialyse péritonéale ou par hémo-perfusion font défaut. Les deux métabolites principaux du linézolide sont également éliminés en partie par hémodialyse.

Chez le rat, les signes de toxicité observés après administration de doses de linézolide égales à 3000 mg/kg/jour comprenaient une diminution de l'activité ainsi qu'une ataxie, tandis que chez le chien, après administration de doses de linézolide égales à 2000 mg/kg/jour, des vomissements et des tremblements ont été observés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Autres antibactériens, code ATC : J01XX08.

Propriétés générales

Le linézolide est un antibactérien de synthèse appartenant à une nouvelle classe d’antimicrobiens, les oxazolidinones. Il est actif in vitro sur les bactéries aérobies à Gram positif et les micro-organismes anaérobies. Le linézolide inhibe de façon sélective la synthèse des protéines bactériennes par l’intermédiaire d’un mécanisme d'action unique. Plus précisément, il se lie à un site sur le ribosome bactérien (ARN 23S de la sous-unité 50S) et empêche la formation d’un complexe d'initiation fonctionnel 70S qui est un composant essentiel du processus de transcription.

L'effet post-antibiotique (EPA) in vitro du linézolide pour Staphylococcus aureus a été d’environ 2 heures. Mesuré sur des modèles animaux, l’EPA in vivo était respectivement de 3,6 et 3,9 heures pour Staphylococcus aureus et Streptococcus pneumoniae. Dans les études chez l’animal, le principal paramètre pharmacodynamique pour l’efficacité était la durée pendant laquelle la concentration plasmatique du linézolide était supérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI) du micro-organisme à l’origine de l’infection.

Seuils

Les seuils de concentration minimale inhibitrice (CMI) établis par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pour les staphylocoques et les entérocoques sont : sensible ≤ 4 mg/l et résistant > 4 mg/l.

Pour les streptocoques (y compris S. pneumoniae) les seuils sont : sensible ≤ 2 mg/l et résistant > 4 mg/l.

Les seuils non liés à l’espèce sont : sensible ≤ 2 mg/l et résistant > 4 mg/l.

Les seuils non liés à l’espèce ont été déterminés principalement sur la base des données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et sont indépendantes de la distribution des CMI d’espèces spécifiques. Ils ne sont à utiliser que pour les espèces n’ayant pas de seuil propre à l’espèce et ne doivent pas être utilisés vis-à-vis d’espèces pour lesquelles des tests de sensibilité ne sont pas recommandés.

Sensibilité

La prévalence d'une résistance acquise de certaines espèces peut différer selon la zone géographique ainsi que dans le temps. Il est donc recommandé d'obtenir des informations sur la situation locale, particulièrement lors de traitement d'infections graves. Au besoin, un avis d'expert doit être recherché lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l'utilité de l'agent dans au moins certains types d'infections est discutable.

* L’efficacité clinique a été démontrée pour les souches sensibles dans les indications cliniques approuvées.

Bien que le linézolide montre une certaine activité in vitro contre Legionella, Chlamydia pneumoniae et Mycoplasma pneumoniae, les données sont insuffisantes pour démontrer son efficacité clinique.

Résistance

Résistance croisée

Le mécanisme d'action du linézolide est différent de celui des autres classes d’antibiotiques.

Les études in vitro réalisées avec des souches cliniques (y compris staphylocoques résistants à la méticilline, entérocoques résistants à la vancomycine et streptocoques résistants à la pénicilline et à l’érythromycine) indiquent que le linézolide est habituellement actif sur les micro-organismes résistants à une ou plusieurs autres classes d'antimicrobiens.

La résistance au linézolide est associée à des mutations au niveau du 23S ARNr.

Tel que documenté pour d’autres antibiotiques utilisés chez des patients atteints d’infections difficiles à traiter et/ou sur des périodes prolongées, des diminutions émergentes de la sensibilité ont été observées avec le linézolide. Une résistance au linézolide a été rapportée dans les entérocoques, Staphylococcus aureus et les staphylocoques à coagulase négative. Elle a généralement été associée à des durées de traitement prolongées et à la présence de matériel prothétique ou d’abcès non drainés. En présence de souches résistantes aux antibiotiques en milieu hospitalier, les mesures de contrôle des infections doivent être renforcées.

Données issues des études cliniques

Etudes portant sur la population pédiatrique

Au cours d’une étude en ouvert, l’efficacité du linézolide (10 mg/kg toutes les 8 h) a été comparée à celle de la vancomycine (10 à 15 mg/kg toutes les 6 à 24 h) dans le traitement des infections dues à des agents pathogènes à Gram positifs suspectés ou avérés résistants (y compris pneumonie nosocomiale, infections compliquées de la peau et des tissus mous, bactériémie liée au cathéter, bactériémie d’origine inconnue et autres infections), chez des enfants jusqu’à 11 ans. Les taux de guérison clinique dans la population cliniquement évaluable ont été de 89,3 % (134/150) et de 84,5 % (60/71) pour le linézolide et la vancomycine, respectivement (IC à 95 % : -4,9 à 14,6).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

LINEZOLIDE HIKMA contient essentiellement du (s)-linézolide biologiquement actif et métabolisé en métabolites inactifs.

Absorption

Après administration orale de linézolide, l’absorption est rapide et importante. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les deux heures qui suivent la prise.

La biodisponibilité orale absolue du linézolide (administration orale et intraveineuse lors d’un essai croisé) est complète (environ 100 %).

La prise d’aliments n’affecte pas de manière significative l’absorption du linézolide et l’absorption de la suspension buvable est identique à celle des comprimés pelliculés.

Les concentrations plasmatiques maximales et minimales Cmax et Cmin (moyenne et [écart-type]), obtenues à l’état d’équilibre suite à l’administration intraveineuse de 600 mg de linézolide 2 fois par jour étaient respectivement de 15,1 [2,5] mg/l et 3,68 [2,68] mg/l.

Dans une autre étude, suite à l’administration orale de 600 mg de linézolide 2 fois par jour, les Cmax et C_min à l’état d’équilibre étaient respectivement de 21,2 [5,8] mg/l et 6,15 [2,94] mg/l. L’état d’équilibre est atteint lors du second jour d’administration.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est compris entre 40-50 litres chez l’adulte sain et est approximativement égal au volume d’eau corporelle total. Le taux de liaison du linézolide aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 31 % et est indépendant de la concentration.

Les concentrations de linézolide ont été déterminées dans différents milieux biologiques après administration répétée chez un nombre limité de sujets volontaires. Le rapport de concentration de linézolide dans la salive et la sueur par rapport au plasma était respectivement de 1,2/1,0 et 0,55/1,0. Le rapport de concentration dans le liquide de revêtement épithélial et les cellules alvéolaires des poumons était respectivement de 4,5/1,0 et 0,15/1,0, lorsque les mesures sont effectuées à la C_max de l’état d'équilibre.

Dans le cadre d'une étude réalisée sur un petit nombre de sujets porteurs d'une dérivation ventriculo-péritonéale sans inflammation méningée, le rapport de concentration dans le liquide céphalo-rachidien par rapport au pic de concentration plasmatique après administration répétée de linézolide était 0,7/1,0.

Biotransformation

Le linézolide est essentiellement métabolisé par oxydation du noyau morpholine avec principalement formation de deux métabolites inactifs de l’acide carboxylique, en noyau ouvert : l’acide amino-étho-oxyacétique (PNU-142300) et l’hydroxyéthyle de glycine (PNU-142586). L’hydroxyéthyle de glycine (PNU-142586) est prédominant chez l'homme et l'on pense qu'il est formé par un processus non enzymatique. L’acide amino-éthoxyacétique (PNU-142300) apparaît en moindre quantité. D'autres métabolites mineurs et inactifs ont également été identifiés.

Élimination

Chez les patients dont la fonction rénale est normale ou présentant une insuffisance rénale légère à modérée, le linézolide est majoritairement excrété dans les urines à l’état d'équilibre sous forme de métabolite PNU-142586 (40 %), de métabolite PNU-142300 (10 %) et sous forme inchangée (30%). Pratiquement aucune trace de linézolide inchangé n’est retrouvée dans les fèces tandis qu’environ 6 % et 3 % de la dose sont retrouvés respectivement sous forme des métabolites PNU-142586 et PNU-142300. La demi-vie d'élimination du linézolide est d'environ 5 à 7 heures.

La clairance non rénale représente environ 65 % de la clairance totale du linézolide. La courbe des clairances n’est pas strictement linéaire lors de l'augmentation des doses. Cela semble être dû au fait que les clairances rénales et non rénale sont plus faibles lorsque les concentrations en linézolide augmentent. Cependant, cette différence de clairance est faible et n’a pas d’impact sur la demi-vie apparente d'élimination.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Après administration de doses uniques de 600 mg, l’exposition aux deux principaux métabolites du linézolide était 7 à 8 fois supérieure chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Cependant, il n’y avait pas d’augmentation de l’aire sous la courbe du linézolide. Bien qu'une partie des principaux métabolites du linézolide soit éliminée par hémodialyse, leur concentration plasmatique, après administration de doses uniques de 600 mg, restait néanmoins considérablement plus élevée après dialyse que chez les patients ayant une fonction rénale normale ou présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

Chez 24 patients présentant une insuffisance rénale sévère dont 21 hémodialysés chroniques, les pics de concentration plasmatique des deux principaux métabolites après plusieurs jours de traitement étaient environ 10 fois supérieurs à ceux observés chez les patients dont la fonction rénale était normale. Les pics de concentration plasmatique du linézolide n'étaient pas modifiés.

La signification clinique de ces observations n'a pas été établie car les données de tolérance actuellement disponibles sont limitées (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Des données limitées indiquent que la pharmacocinétique du linézolide et de ses métabolites, PNU-142300 et PNU-142586, n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Classes A ou B de Child-Pugh). La pharmacocinétique du linézolide chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh) n’a pas été étudiée. Cependant, le linézolide étant métabolisé par un processus non enzymatique, il est peu probable qu'une insuffisance hépatique affecte son métabolisme de façon significative (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique (< 18 ans)

Les données de tolérance et d'efficacité sont insuffisantes chez l'enfant et l'adolescent (< 18 ans), par conséquent, l’utilisation du linézolide dans cette population n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2). Des études supplémentaires sont nécessaires afin d’établir des recommandations posologiques sures et efficaces. Les études de pharmacocinétique indiquent qu’après administration de doses uniques ou répétées chez des enfants (âgés de 1 semaine à 12 ans), la clairance du linézolide (fonction du poids corporel mesuré en kg) est plus élevée chez les enfants que les adultes, mais elle diminue quand l’âge augmente.

Chez des enfants âgés de 1 semaine à 12 ans, l’administration quotidienne de 10 mg/kg toutes les 8 heures conduit à des expositions approchant celles obtenues après administration quotidienne de 600 mg deux fois par jour à des adultes.

Chez les nouveau-nés âgés d’une semaine au maximum, la clairance systémique du linézolide (fonction du poids corporel mesuré en kg) augmente rapidement au cours de la 1^ère semaine de vie. Par conséquent, chez des nouveau-nés recevant quotidiennement 10 mg/kg toutes les 8 heures, l’exposition systémique sera la plus importante le 1er jour après la naissance. Cependant, il n’est pas attendu d’accumulation excessive en suivant ce régime posologique au cours de la 1ère semaine de vie car la clairance augmente rapidement sur cette période.

Chez des adolescents (âgés de 12 à 17 ans), les paramètres pharmacocinétiques du linézolide sont similaires à ceux observés chez les adultes après administration d’une dose de 600 mg. Par conséquent, l’administration quotidienne de 600 mg toutes les 12 heures chez des adolescents conduit à une exposition similaire à celle observée chez les adultes recevant la même dose.

Chez les enfants présentant un shunt ventriculo-péritoné ayant reçu 10 mg/kg de linézolide toutes les 12 heures ou toutes les 8 heures, les concentrations de linézolide dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) observées après administration unique ou multiple de linézolide ont été variables. Les concentrations thérapeutiques n’ont pas été atteintes ni maintenues de manière constante dans le LCR. C’est pourquoi l’utilisation de linézolide pour le traitement empirique des enfants atteints d’infections du système nerveux central n'est pas recommandée.

Personnes âgées

La pharmacocinétique du linézolide n'est pas modifiée de manière significative chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Patientes de sexe féminin

Le volume de distribution de la femme est légèrement inférieur à celui de l'homme et la clairance moyenne est diminuée d'environ 20 % après ajustement sur le poids corporel. Les concentrations plasmatiques sont plus élevées chez la femme, et cela s'explique en partie par la différence de poids corporel. Cependant, étant donné que la demi-vie moyenne du linézolide n’est pas significativement différente entre les deux sexes, les concentrations plasmatiques observées chez la femme ne devraient pas être supérieures à celles connues pour être bien tolérées. Par conséquent, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le linézolide a diminué la fertilité et les performances de reproduction des rats mâles à des niveaux d'exposition approximativement égaux à ceux des humains. Chez les animaux sexuellement matures, ces effets étaient réversibles. Cependant, ces effets ne se sont pas inversés chez les animaux juvéniles traités au linézolide pendant presque toute la période de maturation sexuelle. Une morphologie anormale des spermatozoïdes dans les testicules de rats mâles adultes, ainsi qu'une hypertrophie des cellules épithéliales et une hyperplasie de l'épididyme ont été notées.

Le linézolide semble affecter la maturation des spermatozoïdes de rat. La supplémentation en testostérone n'a eu aucun effet sur les effets sur la fertilité induits par le linézolide. Aucune hypertrophie épididymaire n'a été observée chez les chiens traités pendant 1 mois, bien que des modifications du poids de la prostate, des testicules et de l'épididyme aient été apparentes.

Les études de toxicité pour la reproduction chez la souris et le rat n'ont montré aucune preuve d'effet tératogène à des niveaux d'exposition 4 fois ou équivalents, respectivement, à ceux chez l'homme. Les mêmes concentrations de linézolide ont causé une toxicité maternelle chez les souris et étaient liées à une augmentation de la mortalité embryonnaire, y compris une perte totale de portée, une diminution du poids corporel du fœtus et une exacerbation de la prédisposition génétique normale aux variations sternales dans la souche de souris. Chez les rats, une légère toxicité maternelle a été notée à des expositions inférieures aux expositions cliniques. Une légère toxicité fœtale, se manifestant par une diminution du poids corporel des fœtus, une ossification réduite des sternèbres, une survie réduite des petits et de légers retards de maturation, a été notée.

Lorsqu'ils se sont accouplés, ces mêmes petits ont montré des preuves d'une augmentation dose-dépendante réversible de la perte pré-implantatoire avec une diminution correspondante de la fertilité. Chez les lapins, une réduction du poids corporel du fœtus s'est produite uniquement en présence de toxicité maternelle (signes cliniques, réduction du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire) à de faibles niveaux d'exposition 0,06 fois par rapport à l'exposition humaine attendue sur la base des ASC. L'espèce est connue pour être sensible aux effets des antibiotiques.

Le linézolide et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes et les concentrations observées étaient supérieures à celles du plasma maternel.

Le linézolide a produit une myélosuppression réversible chez le rat et le chien.

Chez des rats ayant reçu du linézolide par voie orale pendant 6 mois, une dégénérescence axonale minime à légère irréversible des nerfs sciatiques a été observée à 80 mg/kg/jour ; une dégénérescence minime du nerf sciatique a également été observée chez 1 mâle à ce niveau de dose lors d'une autopsie intermédiaire de 3 mois. Une évaluation morphologique sensible des tissus fixés par perfusion a été menée pour étudier les preuves de dégénérescence du nerf optique. Une dégénérescence minimale à modérée du nerf optique était évidente chez 2 des 3 rats mâles après 6 mois d'administration, mais la relation directe avec le médicament était équivoque en raison de la nature aiguë de la découverte et de sa distribution asymétrique. La dégénérescence du nerf optique observée était comparable au microscope à la dégénérescence unilatérale spontanée du nerf optique signalée chez les rats vieillissants et peut être une exacerbation d'un changement de fond commun.

Les données précliniques, basées sur des études conventionnelles de toxicité à doses répétées et de génotoxicité, n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme au-delà de ceux abordés dans les autres rubriques de ce Résumé des Caractéristiques du Produit. Aucune étude de cancérogénicité/oncogénicité n'a été menée compte tenu de la courte durée d'administration et de l'absence de génotoxicité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Glucose monohydraté

Citrate de sodium dihydraté

Acide citrique anhydre

Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

Aucun additif ne doit être introduit dans cette solution. Si le linézolide doit être administré en même temps que d'autres médicaments, chaque médicament doit être administré séparément conformément à son propre mode d'emploi. De même, si la même ligne intraveineuse doit être utilisée pour la perfusion séquentielle de plusieurs médicaments, la ligne doit être rincée avant et après l'administration de linézolide avec une solution de perfusion compatible (voir rubrique 6.6).

La solution pour perfusion de LINEZOLIDE HIKMA est connue pour être physiquement incompatible avec les composés suivants : amphotéricine B, chlorhydrate de chlorpromazine, diazépam, iséthionate de pentamidine, lactobionate d'érythromycine, phénytoïne sodique et sulfaméthoxazole/triméthoprime. De plus, il est chimiquement incompatible avec la ceftriaxone sodique.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 2 ans.

Après ouverture : D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

À conserver dans l'emballage d'origine (suremballage et carton) à l’abri de la lumière jusqu'au moment de l’utilisation.

Pour les conditions de conservation après première ouverture du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Poches de perfusion en film de polypropylène multicouche à usage unique, prêtes à l'emploi, sans latex, à l'intérieur d'un suremballage en aluminium laminé. Chaque poche contient 300 ml de solution. Les poches suremballées sont conditionnées dans une boîte. Chaque boîte contient 10 poches de perfusion.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

A usage unique seulement. Retirer le suremballage d'aluminium seulement au moment de l’utilisation, puis vérifier la présence de petites fuites en pressant fermement la poche. Si la poche fuit, ne pas utiliser car la stérilité peut être altérée. La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation et seules des solutions claires, sans particules doivent être utilisées. Ne pas utiliser ces poches dans des connexions en série. Toute solution non utilisée doit être jetée. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Ne pas reconnecter les poches partiellement utilisées.

LINEZOLIDE HIKMA solution pour perfusion est compatible avec les solutions suivantes : perfusion intraveineuse de glucose à 5 %, perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %, solution injectable de Ringer-lactate (solution injectable de Hartmann).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

HIKMA FARMACEUTICA (PORTUGAL) S.A.

ESTRADA DO RIO DA MO 8, 8-A E 8-B FERVENÇA,

2705-906 TERRUGEM SNT,

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 894 3 8 : 300 ml en poche (polypropylène) avec suremballage, boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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