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DERMESTRIL SEPTEM 50 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 03/04/2024
DERMESTRIL SEPTEM 50 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Estradiol hémihydraté.......................................................................................................... 5,16 mg
Equivalent à estradiol.......................................................................................................... 5,00 mg
Pour un dispositif transdermique de 22,50 cm²
Un dispositif transdermique libère 50 microgrammes d'estradiol par 24 heures.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée
4.2. Posologie et mode d'administration
DERMESTRIL SEPTEM est un dispositif transdermique d'estrogène seul, appliqué sur la peau une fois par semaine afin d'assurer un apport continu d'estradiol à l'organisme ; ainsi, chaque dispositif usagé est retiré après 7 jours et remplacé par un nouveau.
Trois dosages de DERMESTRIL SEPTEM sont disponibles : DERMESTRIL SEPTEM 25, 50 et 75.
Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).
Le traitement commence en général avec DERMESTRIL SEPTEM 25 microgrammes/24 heures.
Si après 1 à 2 mois de traitement par DERMESTRIL SEPTEM 25 microgrammes/24 heures, appliqué une fois par semaine, les symptômes de déficit estrogénique n'ont pas diminué, un dosage plus élevé de DERMESTRIL SEPTEM peut être utilisé.
En cas d'apparition d'effets indésirables ou de symptômes de surdosage (par exemple une sensation de tension des seins et/ou des métrorragies), la posologie doit être réduite.
Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif autorisé en complément d'un traitement estrogénique doit être ajouté au moins 12 à 14 jours par mois/cycle de 28 jours pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène (voir rubrique 4.4).
Chez les femmes ayant subi une hystérectomie, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif au traitement estrogénique substitutif, sauf en cas d'antécédent d'endométriose.
Chez une femme ne prenant pas de THS, le traitement par DERMESTRIL SEPTEM peut être commencé à tout moment.
Chez une femme prenant déjà un traitement estrogène/progestatif cyclique ou séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer le traitement avec DERMESTRIL SEPTEM. Le moment adéquat pour commencer le traitement avec DERMESTRIL SEPTEM est le premier jour des hémorragies de privation.
Chez une femme prenant déjà un traitement combiné continu à base d'estrogène/progestatif, le traitement avec DERMESTRIL SEPTEM peut commencer directement.
Mode d’administration
Appliquer DERMESTRIL SEPTEM sur la peau au niveau des hanches, de la partie supérieure des fesses, de la région lombaire ou abdominale et appuyer fermement sur toute la surface et sur les bords pour assurer une adhésion maximale.
Le taux d'estradiol libéré par DERMESTRIL SEPTEM dépend de la capacité d'absorption de la peau. Ainsi, le site d'application influençant la libération de l'estradiol, l'application sur une autre région cutanée située plus haut que les régions préconisées n'est pas conseillée.
Au niveau du site d'application, la peau doit être propre, sèche, non grasse, sans rougeur, ni irritations. Les emplacements du corps présentant des plis cutanés importants ou étant sujets à des frottements lors de mouvements doivent être évités.
DERMESTRIL SEPTEM ne doit pas être appliqué sur les seins ni à proximité de ceux-ci.
Les dispositifs transdermiques ne doivent pas être appliqués 2 fois de suite au même endroit.
Si le dispositif transdermique est correctement appliqué, il adhérera à la peau pendant toute une semaine sans problème. En cas de décollement prématuré, utiliser un nouveau dispositif transdermique qui sera retiré à la date initialement prévue. Le schéma thérapeutique initial sera ensuite repris.
Si le dispositif n'est pas changé à la date initialement prévue, il doit être remplacé dès que possible, puis à nouveau changé conformément au schéma thérapeutique initial.
L'oubli d'un dispositif peut favoriser la survenue de saignements et de spottings.
Si le dispositif transdermique est correctement appliqué, il est possible de se doucher ou de prendre un bain. Cependant, celui-ci peut se détacher en cas de bain très chaud ou de sauna. Dans ce cas, il faut le remplacer avec un dispositif transdermique neuf (comme indiqué ci-dessus). Le sauna sera programmé de préférence le jour de changement du dispositif transdermique.
· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein ;
· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre) ;
· Hémorragie génitale non diagnostiquée ;
· Hyperplasie endométriale non traitée ;
· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;
· Troubles thrombophiliques connus (tels que déficit en protéine C, protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4) ;
· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde) ;
· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;
· Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l'un des excipients ;
· Porphyrie.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les preuves de l'existence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées.
Examen clinique et surveillance
Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.
Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu'une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.
Conditions nécessitant une surveillance
Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par DERMESTRIL SEPTEM, en particulier :
· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;
· présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;
· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;
· hypertension artérielle ;
· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;
· diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;
· lithiase biliaire ;
· migraines ou céphalées sévères ;
· lupus érythémateux disséminé ;
· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;
· épilepsie ;
· asthme ;
· otospongiose.
Arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :
· ictère ou altération de la fonction hépatique ;
· augmentation significative de la pression artérielle ;
· céphalée de type migraine inhabituelle ;
· grossesse.
Hyperplasie endométriale et carcinome
Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Il a été rapporté une augmentation du risque de cancer de l'endomètre chez les femmes utilisant des estrogènes seuls. Cette augmentation est de 2 à 12 fois supérieure comparée aux femmes ne prenant pas d'estrogènes, selon la durée du traitement et la dose d'estrogènes utilisée (voir rubrique 4.8). Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.
Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou la prise d'un traitement estro-progestatif combiné continu empêche l'augmentation du risque associée aux estrogènes seuls comme THS.
La sécurité endométriale de doses quotidiennes supérieures à 50 microgrammes d'estradiol par voie transcutanée associées à un progestatif n'a pas été étudiée.
Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.
La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.
Cancer du sein
L'ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estro-progestatif, ou chez celles prenant un THS à base d’estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.
Traitement estro-progestatif combiné
· L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women's Health Initiative study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estro-progestatif combiné, apparaissant au bout d’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).
Traitement par estrogènes seuls
· L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls comme THS. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).
Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.
Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.
Cancer des ovaires
Le cancer des ovaires est plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par œstrogènes seuls ou par une combinaison d’œstrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation et diminue progressivement après l'arrêt du traitement. D’autres études y compris l’essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu’un risque similaire, ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).
Accidents thrombo-emboliques veineux
· Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).
· Les patientes présentant un antécédent de thrombo-embolisme veineux ou une thrombophilie connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
· Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont : utilisation d'estrogènes, âge élevé, chirurgie importante, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse / postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED), cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thrombo-emboliques veineux.
· Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.
· Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficit en antithrombine, en protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles), un THS est contre-indiqué.
· Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.
· La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.
Maladie coronarienne
Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association d'estro-progestatifs ou par des estrogènes seuls.
Traitement par une association estro-progestative
Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors d'un traitement par une association estro-progestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaire de maladie coronarienne due à l'association estroprogestative est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmente avec l'âge.
Traitement par des estrogènes seuls
Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant les estrogènes seuls.
Accidents vasculaires cérébraux
Une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par une association d'estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou l’ancienneté de la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (voir rubrique 4.8).
Autres précautions d'emploi
· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.
· Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.
· Les estrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d’angioœdème héréditaire ou acquis.
· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurée par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).
· L'utilisation de THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Des données suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogène seul après 65 ans.
Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) par l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Des élévations du taux d’ALAT ont également été observées chez les patientes traitées par glécaprévir/pibrentasvir utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des estrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun estrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres estrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le traitement par glécaprévir/pibrentasvir. Voir rubrique 4.5.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.
Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes.
L'administration transcutanée évite l'effet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des estrogènes administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.
L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.
Effet des THS œstrogéniques sur d'autres médicaments
Il a été démontré que les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes diminuent significativement les concentrations plasmatiques de lamotrigine en cas d'administration concomitante, en raison de l'induction de la glucuronidation de la lamotrigine. Cela peut réduire le contrôle des crises. Bien que l'interaction potentielle entre le traitement hormonal substitutif et la lamotrigine n'ait pas été étudiée, on s'attend à ce qu'une interaction similaire existe, ce qui pourrait conduire à une réduction du contrôle des crises chez les femmes prenant les deux médicaments en même temps.
Interactions pharmacodynamiques
Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le VHC par l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des estrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun estrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres estrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le traitement par glécaprévir/pibrentasvir (voir rubrique 4.4).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
DERMESTRIL SEPTEM n'a pas d'indication au cours de la grossesse.
La découverte d'une grossesse au cours du traitement par DERMESTRIL SEPTEM impose l'arrêt immédiat du traitement.
A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.
DERMESTRIL SEPTEM n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Plus de 700 patientes ont été traitées par ce produit pendant les essais cliniques.
Au cours des essais cliniques, environ 10 à 17 % des patientes traitées par DERMESTRIL SEPTEM ont présenté des effets indésirables systémiques légers et transitoires. Une tension mammaire a été rapportée chez 20 à 35 % des patientes. Des réactions locales au site d'application, consistant pour la plupart en un érythème léger avec ou sans prurit, sont survenues chez 10 à 25 % des patientes.
Les effets indésirables graves associés à l’utilisation d'un traitement hormonal substitutif sont également mentionnés dans la rubrique 4.4.
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés chez les utilisatrices d’un traitement hormonal substitutif (THS), classés selon la classification système-organe MedDRA.
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Classe de système organe |
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) |
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) |
Rare (< 1/1000) |
Fréquence indéterminée* |
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Infections et infestations |
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Candidose vaginale |
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Affections du système immunitaire |
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Réaction d’hypersensibilité |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Augmentation du poids, diminution du poids |
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Affections psychiatriques |
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Humeur dépressive |
Anxiété, diminution de la libido ou augmentation de la libido |
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Affections du système nerveux |
Céphalée |
Sensation vertigineuse |
Migraine |
Probable démence après 65 ans (voir rubrique 4.4), chorée, aggravation d’une épilepsie |
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Affections oculaires |
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Troubles visuels |
Intolérance aux lentilles de contact |
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Affections cardiaques |
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Palpitations |
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Affections gastro-intestinales |
Douleur abdominale, nausées |
Dyspepsie |
Flatulence, vomissements |
Pancréatite (chez les femmes ayant une hypertriglycéridémie préexistante), reflux gastro-œsophagien |
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Affections hépatobiliaires |
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Trouble de la vésicule biliaire |
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Altération de la fonction hépatique, parfois avec ictère |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Rash, prurit |
Erythème noueux, urticaire |
Hirsutisme, acné |
Angioedème, érythème polymorphe, purpura vasculaire, chloasma, réactions au site d’application : érythème avec ou sans prurit |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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Crampes musculaire |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
Métrorragie, saignements utérins/vaginaux incluant des spottings |
Douleur mammaire, tension mammaire |
Dysménorrhée, perte vaginale, syndrome prémenstruel, hypertrophie mammaire |
Maladie fibrokystique du sein |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
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Œdème |
Fatigue |
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Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) |
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Cancer du seina, tumeurs estrogéno-dépendantes bénignes ou malignes : cancer de l’endomètreb, cancer des ovairesc, augmentation de la taille d’un léiomyome |
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Affections vasculaires |
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Accident vasculaire cérébralf, maladie thrombo-embolique artérielle, par exemple angor et infarctus du myocardee. Pour des informations complémentaires, voir rubriques 4.3 et 4.4). Maladie thrombo-embolique veineused, par exemple thrombose veineuse profonde pelvienne ou des membres inférieurs, embolie pulmonaire. Pour des informations complémentaires, voir rubriques 4.3 et 4.4. |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Incontinence urinaire |
Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction et ses synonymes et les troubles liés
*Effets indésirables issus de notifications spontanées après commercialisation et qui n’ont pas été observés lors des études cliniques.
Risque du cancer du sein
· Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez des femmes ayant pris une association estro-progestative pendant plus de 5 ans.
· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associations estro-progestatives.
· Le niveau de risque dépend de la durée du traitement (voir rubrique 4.4)
· Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus large essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus large méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentées ci-après.
Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives
Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)
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Age au début du THS (ans) |
Incidence pour 1 000 patientes n’ayant jamais pris de THS sur une période de 5 ans (50-54 ans)* |
Risque relatif |
Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 5 ans ( |
|
THS par estrogènes seuls |
|||
|
50 |
13,3 |
1,2 |
2,7 |
|
Association estro-progestative |
|||
|
50 |
13,3 |
1,6 |
8,0 |
|
* Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²) Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’Union européenne (UE), le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement. |
|||
Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)
|
Age au début du THS (ans) |
Incidence pour 1 000 patientes n’ayant jamais pris de THS sur une période de 10 ans (50-59 ans)* |
Risque relatif |
Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 10 ans |
|
THS par estrogènes seuls |
|||
|
50 |
26,6 |
1,3 |
7,1 |
|
Association estro-progestative |
|||
|
50 |
26,6 |
1,8 |
20,8 |
|
* Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²) Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement. |
|||
Etude WHI aux Etats-Unis : risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement
|
Age (ans) |
Incidence pour 1 000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans *3 |
Risque relatif # |
Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%) |
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Estrogènes seuls (Estrogènes conjugués équins) |
|||
|
50-79 |
21 |
0,8 (0,7-1,0) |
-4 (-6-0) *3 |
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Association estro-progestative CEE+ MPA # |
|||
|
50-79 |
17 |
1,2 (1,0-1,5) |
+4 (0-9) |
|
*3 L’étude WHI chez des femmes hystérectomisées, n’ayant pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein # Lorsque l’analyse était limitée aux femmes n’ayant pas utilisé de THS avant l’étude, il n’était pas observé d’augmentation de risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices |
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Risque de cancer de l'endomètre
Femmes ménopausées non hystérectomisées
Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n’utilisant pas de THS. Chez les femmes ayant un utérus intact, l’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls n’est pas recommandée car cela augmente le risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4)
Dans les études épidémiologiques, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre dépendait de la durée de traitement à base de d’estrogènes seuls et de la dose d’estrogènes et variait de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.
L’ajout d’un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir cette augmentation de risque. Dans l’étude « Million Women Study », l’utilisation pendant 5 ans d’un TSH combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8 – 1,2)).
Cancer ovarien
L’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls ou d’une association estro-progestative a été associée à une faible augmentation du risque d’avoir un cancer de l’ovaire diagnostiqué (voir rubrique 4.4). Une méta-analyse de 52 études épidémiologiques a montré un risque accru du cancer des ovaires chez les femmes prenant un THS comparé aux femmes qui n'ont jamais pris de traitement THS (RR de 1,43, IC 95 % 1,31-1,56). Chez les femmes de 50 à 54 ans prenant un THS pendant 5 ans, cela aboutit à environ 1 cas supplémentaire sur 2000 utilisatrices. Chez les femmes de 50 à 54 ans ne prenant pas de THS, environ 2 femmes sur 2000 auront un cancer de l’ovaire diagnostiqué au cours d'une période de 5 ans.
Risque d’accident thromboembolique veineux
Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d’un accident thromboembolique veineux, c’est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.
La probabilité de survenue d’un tel événement est plus élevée au cours de la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :
Etudes WHI : risque additionnel d’accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement
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Age (ans) |
Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans |
Risque relatif (IC 95%) |
Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS |
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Estrogènes seuls par voie orale *4 |
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50-59 |
7 |
1,2 (0,6-2,4) |
1 (-3 – 10) |
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Association estro-progestative orale |
|||
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50-59 |
4 |
2,3 (1,2 - 4,3) |
5 (1 - 13) |
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*4 Etude chez des femmes hystérectomisées |
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Risque de maladie coronarienne
Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estro-progestatif au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4).
Risque d’accident vasculaire cérébral ischémique
L’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls ou d’une association estro-progestative est associée à une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque relatif d’AVC ischémique. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté lors de l’utilisation d’un THS.
Ce risque ne dépend pas de l’âge ni de la durée de traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d’AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l’âge (voir rubrique 4.4)
Etudes WHI combinées – risque additionnel d’AVC *5 sur 5 ans de traitement
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Age (ans) |
Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans |
Risque relatif (IC 95%) |
Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans |
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|
50-59 |
8 |
1,3 (1,1-1,6) |
3 (1-5) |
|
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*5 Il n’a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques |
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Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.
Un surdosage est peu probable avec une application transdermique. Des nausées, des vomissements, une somnolence, des sensations vertigineuses et des hémorragies de privation peuvent survenir chez certaines femmes. Il n’y a pas d’antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique. Le dispositif transdermique doit être retiré.
Les informations mentionnées ci-dessus s’appliquent aussi aux enfants.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ESTROGENES, code ATC : G03CA03.
Le principe actif, 17β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.
Informations sur les études cliniques :
· Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique et profil des saignements
Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après application du dispositif transdermique DERMESTRIL SEPTEM, l'estradiol libéré par la matrice adhésive passe directement dans la circulation systémique après avoir traversé la peau, évitant ainsi l'effet de premier passage hépatique. Ainsi, avec le dispositif transdermique, le rapport estradiol/estrone plasmatique, qui est inférieur à 1 après la ménopause et au cours d'un traitement estrogénique substitutif par voie orale, revient à des valeurs de l'ordre de celles observées en préménopause (proches de 1).
DERMESTRIL SEPTEM 50 microgrammes/24 heures libère in vivo 50 microgrammes d'estradiol par jour pendant une semaine, ce qui produit des concentrations sériques physiologiques en estradiol, c'est-à-dire identiques à celles observées au début de la phase folliculaire en préménopause. Ces concentrations sont maintenues pendant toute la durée d'application du dispositif transdermique.
Des concentrations physiologiques en estradiol sont atteintes 6 heures après l'application de DERMESTRIL SEPTEM 50 microgrammes/24 heures, chez les femmes ménopausées. Après 12 heures, les concentrations moyennes d'estradiol sont supérieures à 257 pmol/l.
Après administration répétée de DERMESTRIL SEPTEM 50 microgrammes/24 heures, la concentration sérique maximale d'estradiol est en moyenne de 286 pmol/l à l'état d'équilibre. La concentration sérique d'estradiol se maintient à des valeurs proches de celles d'une femme en préménopause pendant les 7 jours d'application, revenant à une valeur basale 12 à 24 heures après le retrait du dispositif transdermique.
La concentration moyenne d'estradiol à l'état d'équilibre est de 180 pmol/l.
La Cmin de l'estradiol, mesurée à l'état d'équilibre, est de 106 pmol/l.
5.3. Données de sécurité préclinique
Après administration unique et répétée, les études de tolérance locale réalisées chez le lapin ont démontré la bonne tolérance cutanée du dispositif transdermique. Aucun potentiel de sensibilisation n'a été retrouvé chez le cobaye.
Feuillet de protection : polyéthylène téréphtalate.
2 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans les sachets fermés et à une température ne dépassant pas 25 °C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
DERMESTRIL SEPTEM est conditionné dans un étui cartonné contenant 4 ou 12 dispositifs transdermiques ; chaque dispositif est contenu dans un sachet de protection scellé, constitué de 4 couches : Surlyn, matériau thermoscellable (couche interne), feuillet d'aluminium, polyéthylène et papier (couche externe).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Déchirer le sachet au niveau du bord prédécoupé (ne pas utiliser de ciseaux, afin de ne pas endommager le dispositif) et extraire le dispositif.
Tenir le dispositif entre le pouce et l'index, au niveau de la petite surface constituée par la languette prédétachable.
Retirer la partie la plus grande du feuillet protecteur avec l'autre main et la jeter.
Ne pas poser les doigts sur la surface adhésive du dispositif transdermique.
Appliquer le dispositif en le tenant entre le pouce et l'index au niveau de la petite surface constituée par la languette prédétachable.
Retirer la partie restante du feuillet de protection et appuyer fermement sur toute la surface du dispositif pendant environ 10 secondes.
Passer un doigt sur les bords afin d'assurer une adhésivité optimale.
Après utilisation, le dispositif transdermique doit être replié sur son côté adhésif et jeté.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
1 BIS PLACE DE LA DEFENSE – TOUR TRINITY
92400 COURBEVOIE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 352 391 6 7 : dispositif transdermique en sachet (SURLYN/Aluminium/PE/Papier). Boîte de 4.
· 34009 352 392 2 8 : dispositif transdermique en sachet (SURLYN/Aluminium/PE/Papier). Boîte de 12.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste II.
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